PT1490357E - Hidrato estável de um antagonista de receptor muscarínico - Google Patents
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Description
ΡΕ1490357 1
DESCRIÇÃO "HIDRATO ESTÁVEL DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR MUSCARÍNICO"
Esta invenção permite o fornecimento do hidrato sólido estável do antagonista de receptor muscarinico (S)-2-{ 1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida, conhecido também com darifenacina (VII):
O^NH,
Para além disso, a invenção permite o fornecimento de composições farmacêuticas contendo o hidrato e utilizações do referido hidrato em medicina. Estas composições farmacêuticas são particularmente relevantes para o tratamento de condições para as quais é necessário um antagonista de receptores muscarinicos, tal como de sindrome do intestino irritável, doença diverticular, acalásia do esófago, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, bexiga superactiva, incluindo sintomas de incontinência, urgência e frequência, incontinência urinária, urgência urinária neurogénica ou polaquiúria, tratamento de distúrbio funcional da bexiga, perdas urinárias, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogénica, bexiga hipertónica ou espástica, sindrome de 2 ΡΕ1490357 bexiga disfuncional, distúrbios gastrointestinais incluindo hiperactividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre células do músculo liso intestinal. WO 95/19164 relaciona-se com agonistas do receptor M3 tal como darifenacina, para o tratamento do enjoo de movimento. WO 97/09980 relaciona-se com uma forma de dosagem farmacêutica de darifenacina, adaptada para libertar darifenacina no tracto intestinal inferior de um paciente. A Patente Europeia 0388054 descreve uma família de derivados de pirrolidina substituída na posição 3, incluindo darifenacina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis como antagonistas de receptores muscarínicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácidos, especificamente sais cloridrato, bromidrato, fluoridrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenos-sulfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. O sal bromidrato da darifenacina tem sido o composto preferido para utilizações médicas. O sal é produzido a partir da base livre anidra correspondente. No entanto, um problema associado com a base livre é que esta é muito instável, tendo uma vida útil de armazenagem de apenas um mês. Para alem disso pode ser difícil produzir a base livre numa forma suficientemente pura para uma utilização farmacêutica. 3 ΡΕ1490357
Surpreendentemente verificou-se que este problema pode ser resolvido pela síntese do hidrato de darifenacina para conversão no sal bromidrato em vez de utilizar a base livre para produzir o sal bromidrato. Verificou-se que o hidrato sólido permanece estável mais de um ano. Alem disso, pode ser obtido com um nível de pureza adequado a uma utilização farmacêutica. A conversão do hidrato sólido no sal bromidrato útil em medicina pode ser conseguida através de uma transformação fácil.
Assim, a presente invenção permite o fornecimento de um hidrato sólido estável da darifenacina. Foi mostrado por cromatografia de raio-X que o hidrato da invenção pode ser isolado como um composto com uma estequiometria desde 1:0,6 até 1:1 de darifenacina:água.
Mais particularmente a invenção permite a preparação de um composto de fórmula (IX):
o composto de fórmula (IX) pode ser caracterizado por um espectro de infravermelho, traçado utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples, que apresenta bandas de absorção significativas a vmax (cm-1) : 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 4 ΡΕ1490357 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900 0 composto de fórmula (IX) também pode caracterizado por um padrão de difracção de raios-X de pós obtido utilizando radiação de cobre (λ= 0,15405 nm) que apresenta picos principais a 8,39, 10,519, 13,272, 13,693,15,908, 16,289, 18,855, 19,637, 21,135, 21,55, 21,722, 23,006, e 26,284 graus 2Θ. É ainda caracterizado pelo seu traçado de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) que mostra uma endotérmica acentuada a 101°C a uma velocidade de varrimento de 20°C/min. A espectroscopia de infravermelho foi levada a cabo utilizando um espectrómetro de FT-IR Nicolet Avatar. As amostras foram analisadas utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples com o espectrómetro a fazer o varrimento numa gama de 650 cm"1 a 4000 cm"1.
Os dados de PXRD foram obtidos utilizando um difractómetro de raios-X de pós SIEMENS D5000 com um amostrador automático, um goniómetro teta-teta, fenda de divergência para feixe automático, um monocromador secundário e um contador de cintilação acoplados. As amostras forma preparadas para análise por empacotamento do pó em placas de silicio para recolha de amostras. Cada amostra foi rodada ao mesmo tempo que era irradiado com 5 ΡΕ1490357 raios-X de cobre K-alfa 1 (comprimento de onda = 1,5406 Ângstroms) com o tubo de raios-X a operar a 40kV/40mÂ. As análises foram levadas a cabo com o goniómetro a trabalhar em modo step-scan ajustado para uma análise de 5 segundos por cada variação de 0,02° ao longo de um intervalo de dois teta de 2o a 45°. DSC foi levada a cabo utilizando um aparelho Perkin Elmer DSC-7 adaptado com um amostrador automático. Aproximadamente 3 mg de amostra foram pesados com exactidão numa cápsula de 50 microlitros de alumínio e o engaste selado com uma tampa perfurada. As amostras foram aquecidas a s 20°C/min ao longo de um intervalo de temperaturas de 40°C a 250°C com uma purga de azoto gasoso. A invenção também permite o fornecimento de composições farmacêuticas compreendendo um hidrato como descrito acima, em conjunto com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. O hidrato como descrito acima, ou uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato, como descrito acima, pode ser utilizado com um medicamento. A invenção permite ainda a utilização de um hidrato, como descrito acima, ou uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato, como descrito acima, para o fabrico de um medicamento para o tratamento curativo ou profiláctico de uma condição médica para a qual é indicado um antagonista de receptores muscarínicos. Tais condições 6 ΡΕ1490357 são síndrome do intestino irritável, doença diverticular, acalásia do esófago, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, bexiga superactiva (incluindo sintomas de incontinência, urgência e frequência), incontinência urinária, urgência urinária neurogénica ou polaquiúria, tratamento de distúrbio funcional da bexiga, perdas urinárias, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogénica, bexiga hipertónica ou espástica, síndrome de bexiga disfuncional, distúrbios gastrointestinais incluindo hiperactividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre células do músculo liso intestinal.
Também permitido pela invenção é um método de tratamento de um mamífero para curar ou prevenir uma condição médica para a qual um antagonista de receptores muscarínicos é indicado, que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um hidrato como descrito acima, ou uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato, como descrito acima. A presente invenção também permite todas as variações isotópicas adequadas de um hidrato como descrito acima. Uma variação isotópica de um hidrato, como descrito acima, é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atómico mas um número de massa diferente da massa atómica que habitualmente se encontra na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados num hidrato como descrito acima, incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto e oxigénio tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170 e 180 respectivamente. 7 ΡΕ1490357
Algumas variações isotópicas de um hidrato como descrito acima, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioactivo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em fármacos e/ou estudos de distribuição de substrato em tecido.
Isótopos tritiados, í.e. de 3H, e de carbono-14, í.e. 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e de detecção. Para além disso, a substituições com isótopos tal como deutério, í.e. 2H, pode trazer algumas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumentando o tempo de meia vida in vivo ou reduzindo as dosagens necessárias e assim podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Variações isotópicas de um hidrato, como descrito acima, podem geralmente ser preparadas por processos convencionais tal como os métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos e preparações a seguir utilizando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Hidratos como descrito acima, podem ser administrados isolados mas serão geralmente administrados misturados com um excipiente, diluente ou veiculo farmacêutico adequado seleccionado tendo em conta a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, um hidrato, como descrito acima, pode ser administrado oralmente, bocalmente ou de modo sublingual na forma de comprimidos, cápsulas, multiparticulados, géis, filmes, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes para aplicações de libertação retardada, modificada, prolongada, pulsada, ou ΡΕ1490357 controlada. Hidratos, como descrito acima, podem também ser administrados como formas de dosagem de dispersão rápida ou de dissolução rápida ou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revestidas. Formulações adequadas de um hidrato, como descrito acima, podem ser revestidas ou não revestidas como se pretender.
Estas composições farmacêuticas, por exemplo comprimidos, podem conter excipientes tal como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicínia, agentes desintegrantes tal como amido (preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio e alguns silicatos complexos, e ligantes de granulação tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilato de celulose (HPMC), hidroxipropilato de celulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerilo e talco podem ser incluídos.
Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina ou de HPMC. Excipientes preferidos para esta finalidade incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar de leite ou polietileno glicóis de elevado peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, um hidrato, como descrito acima, pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, materiais corantes ou pigmentos, com agentes emulsionantes e/ou de suspensão e 9 ΡΕ1490357 com diluentes tal como água, etanol, propileno glicol e glicerina, e combinações destes.
Hidratos como descrito acima podem também ser administrados de forma parentérica, por exemplo, de modo intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intra-craneano, intramuscular ou subcutâneo, ou podem ser administrados por infusão ou técnicas de injecção sem agulha. Para esta administração parentérica utilizam-se preferencialmente na forma de solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, suficientes sais de glicose para tornar a solução isotónica com o sangue. As soluções aquosas podem ser adequadamente tam-ponadas (preferencialmente a pH desde 3 até 9), se necessário. A preparação de formulações parentéricas adequadas em condições estéreis é facilmente conseguida por técnicas farmacêuticas usuais bem conhecidas dos peritos na técnica.
Para administração oral e parentérica a pacientes seres humanos, o nivel de dosagem diária dos hidratos, como descrito acima, irá geralmente variar desde 1,5 até 30 mg (em dose única ou dividida). O médico assistente em qualquer caso irá determinar a dosagem real que será mais adequada para qualquer paciente individual e irá variar com a idade, peso, e resposta particular do paciente. As dosagens anteriores são exemplos dos casos médios. Pode, claro, haver casos em que níveis de dosagem mais elevados ou mais baixos são necessários e estes estão dentro dos objectivos desta invenção. 10 ΡΕ1490357
Hidratos, como descrito acima, podem ser administrados de modo intranasal ou por inalação e são convenientemente distribuídos na forma de um inalador de pó seco ou de um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propelente adequado, e.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, um hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetra-fluoroetano (HFA 134A™) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada por uma válvula que liberta uma quantidade doseada. O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo, e.g. utilizando uma mistura de etanol e propelente como solvente, que pode adicionalmente conter um lubrificante, e.g., triolato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para serem utilizados num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó de hidrato, como descrito acima, e de uma base de pós adequada tal como lactose ou amido.
Formulações de aerossol ou pó seco são preferencialmente definidas de modo que cada dose ou "puff" doseado contenha desde 0,2 até 0,3 mg de um hidrato, como descrito acima, para ser distribuído ao paciente. A dose total diária com um aerossol irá variar no intervalo desde 0,5 mg até 10,0 mg de um hidrato, como descrito acima, que 11 ΡΕ1490357 pode ser administrado numa dose única ou, mais habitualmente, em doses divididas ao longo do dia.
Alternativamente, um hidrato, como descrito acima, pode ser administrado na forma de um supositório ou pesário, ou pode ser aplicado topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, unguento, ou pó fino. Hidratos como descritos acima, podem também ser administrados de modo dérmico ou transdérmico, por exemplo, pela utilização de um adesivo dérmico. Podem também ser administrados por vias pulmonar ou rectal.
Alternativamente, hidratos, como descritos acima, pode ser administrado topicamente na pele, mucosa dermicamente ou transdermicamente, por exemplo, na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, unguento, pó fino, compressa, espuma, filme, adesivo dérmico, (por exemplo, mas não estando limitado, aos seguintes tipos, reservatório, matriz, fármaco no adesivo, sistema de polímero multilaminado) pastilhas grandes, implantes, esponjas, fibras, ligaduras, microemulsões e suas combinações. Para estas aplicações, um hidrato, como descrito acima, pode estar em suspensão ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, parafina líquida, vaselina, propileno glicol, compostos de polioxietileno polioxipropileno, cera emul-sionante, glicerina, silicone fluido, óleos fixos, incluindo mono- ou diglicerídeos, e ácidos gordos e ésteres de ácidos gordos, incluindo ácido oleico, água, monoestearato de sorbitano, um polietileno glicol, parafina líquida, 12 ΡΕ1490357 polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cete-arílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, álcoois tal como etanol. Alternativamente, podem ser utilizados melhoradores de penetração, por exemplo mas não estando limitados ao que se segue no Journal of Pharm. Sciences, Outubro de 1999 por Finnin e Morgan "Transdermal Penetration Engancers: Applications, Limitations and Potential". O que se segue pode também utilizar polímeros, hidratos de carbono, proteínas, fosfolípidos, na forma de nanopartículas (tal como niossomas ou liposomas) ou em suspensão ou dissolvidas. Para além disso, podem ser libertados utilizando iontoforese, electroporação, sonoforese e injecções sem agulha.
Hidratos, como descrito acima, podem também ser utilizados em combinação com ciclodextrina. Sabe-se que as ciclodextrinas formam complexos de inclusão e de não-inclusão com moléculas de fármacos. A formação de um complexo fármaco-ciclodextrina pode modificar as propriedades de solubilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade de uma molécula de fármaco. Complexos fármaco-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Como alternativa à complexação directa com o fármaco a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, e.g. como um veículo, diluente ou solubilizante. Ciclodextrinas alfa, beta e gama são as habitualmente utilizadas e exemplos adequados são descritos em WO-A-91/11172; WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148. 13 ΡΕ1490357 O solvato da invenção pode ser preparado como se mostra a seguir:
0)
^ | [i] rtsina. anittrlite f solvente I(ii) tolutno T
Esquenta 1 14 ΡΕ1490357
Surpreendentemente verificou-se que o hidrato de darifenacina pode ser obtido numa forma farmaceuticamente pura a partir de uma solução de darifenacina que é submetida a um tratamento com resina e em seguida é convertido no hidrato através de um solvato de tolueno (ver passos A e B no Esquema 1.). 0 solvato de darifenacina tolueno pode ser directamente convertido no bromidrato, no entanto esta conversão não permite a flexibilidade na programação da produção da fábrica porque o solvato de tolueno não é estável ao durante de períodos de armazenamento de médios e curtos. Este encargo adicional no processo de fabrico pode ser ultrapassado pela conversão do solvato de darifenacina tolueno a hidrato de darifenacina, que é estável durante longos períodos de tempo, e assim a conversão a bromidrato de darifenacina pode então ser levada a cabo quando necessário sem temer que no entretanto o composto (IX) se degrade em qualidade.
Assim, a presente invenção permite um processo para fornecer um hidrato da invenção, como descrito acima, numa forma farmaceuticamente pura submetendo a darifenacina a um tratamento com resina seguido pela conversão num solvato de tolueno que por sua vez é convertido no referido hidrato. Uma solução de darifenacina num solvente orgânico adequado ou numa mistura de solventes aquoso e orgânico é combinada com a resina e a mistura resultante é agitada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Subsequentemente a solução de darifenacina é separada da resina por filtração. 15 ΡΕ1490357
Preferencialmente a resina é uma resina de hidróxido de amónio quaternário. 0 tratamento com a resina pode ser levado a cabo num modo de carga ou num processo em modo continuo. 0 hidrato pode ser mais processado para dar um sal de adição ácida de darifenacina. Preferencialmente, o sal de adição ácida é um sal bromidrato.
Para além disso, a presente invenção fornece um novo intermediário para o fornecimento de um hidrato, como descrito acima, na forma de um solvato de tolueno de darifenacina. Prevê-se que outros solvatos de darifenacina, por exemplo o solvato de acetato de etilo, possam ser utilizados no lugar do solvato de tolueno.
Verificou-se por cristalografia de raios-X que o composto (VIII) possui um estequiometria 1:1, i.e. uma molécula de darifenacina e uma molécula de tolueno numa unidade assimétrica. O composto de fórmula (VIII) é caracterizado por um espectro de infra-vermelho, traçado utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples, que apresenta bandas de absorção significativas a vmax. (cm'1) : 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907.
Este composto pode também ser caracterizado por um padrão de difracção de raios-X de pós obtido utilizando radiação de cobre (λ= 0,15405 nm) que apresenta picos 16 ΡΕ1490357 principais a 12,572, 12,754, 15,978, 17,419, 18,537, 18,889, 20,78, 21,562, 22,437, 22,736, 23,767, 24,075, 24,266, 25, 35, 25, 762, 27,214, e 29,716 graus 2 Θ. É ainda caracterizado pelo seu traçado de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) que mostra uma endotérmica acentuada a 92°C a uma velocidade de varrimento de 20°C/min.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos revelados no Esquema 1:
Exemplo 1:
Bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil)-acetonitrilo (II)
Uma mistura de (S)-2,2-difenil-2-(l-tosil-3-pirrolidinil)acetonitrilo (I) [ver Publicação da Patente Europeia No. 0388054] (83,8 kg, 201,2 moles), ácido bromídrico aquoso a 48% (419 L, 5 L/kg do composto I) e fenol (16,8 kg, 0,2 kg/kg do composto I) é aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura é arrefecida e extraída com diclorometano (1 x 560 kg, 1 x 523 kg) . Os extractos são combinados e lavados com solução aquosa de cloreto de 17 ΡΕ1490357 sódio (15 kg em 150 kg de água) . A fase orgânica é concentrada e essencialmente substituída com acetato de etilo até um volume total de cerca de 440 L. É adicionado hexano (276 kg) a 40°C e o produto é recolhido a 0-5°C por filtração. O bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidi-nil)acetonitrilo é lavado com acetato de etilo gelado e é seco sob vácuo a 60°C. Rendimento de 52,8 kg (76%). v = 3441, 2940, 2745, 2455, 2246, 1972, 1886, 1806, 1596, 1585, 1561, 1494, 1450, 1392, 1289, 1255, 1217, 1159, 1104, 1070, 1034, 1002, 967, 917, 899, 833, 766, 750, 702, 664, 645, 546, 496, 472 cm-1. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,12 (2H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,96 (3H, m) , 3,76 (1H, quin, J= 8 Hz), 7,25-7,41 (6H, m) , 7,47 (4H, t, J= 8 Hz), 9,23 (1H, br, s) , 9,43 (1H, br) , LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+] 263.
Rotação óptica:
Exemplo 2: (S)-3- (cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3)-di-hidrobenzofuran-5-il)acetil]pirrolidina (IV)
Ph
18 ΡΕ1490357 A uma suspensão espessa arrefecida (0-5°C) de ácido 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acético (III) (9,85 kg, 55,3 moles) em acetato de etilo (115 L) adiciona- se carbonildiimidazol (8,97 kg, 55,3 moles) . A reacção é agitada a 5-10°C durante 1 hora antes da adição de bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil)acetoni-trilo (II) (17,25 kg, 50,2 moles). Deixa-se a reacção aquecer até 20-25°C e agita-se durante mais 3 horas. A mistura reaccional é lavado com ácido clorídrico aquoso 2N (42 L) em seguida com bicarbonato de sódio aquoso (2,1 kg em 42 L de água). A solução de acetato de etilo é concentrada e essencialmente substituída com tolueno para dar uma solução do produto em tolueno com um volume total de cerca de 43 L. O rendimento estimado de (S)—3— (cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)ace-til]pirrolidina é de 100% (21,2 kg) e esta é directamente
utilizada na preparação do composto V v = 3448, 3059, 3026, 2973, 2948, 2878, 2236 1959, 1890, 1811, 1719, 1643, 1600 , 1491, 1449, 1421, 1362 1336, 1297, 1241, 1219, 1198, 1159 , 1125, 1102, 1034, 1002 983, 944, 917, 892, 836, 804, 764, 752, 701, 667, 646, 618 576, 550, 469, 424, 405 cm"1.
Para este composto existem duas conformações estruturais dando origem a "duplicação" dos sinais para algumas das ressonâncias. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,85-2,20 (2H, m) , 3,16 & 3,18 (2H, t, J= 9 Hz), 3,20-3,85 19 ΡΕ1490357 (7H, m) , 4,54 & 4, , 55 (2H, t, J= 9 Hz), O r- VD c3 CO KD KD (1H, d, J= 9 Hz) , 6,83 & 6, 94 (1H, d, J=9 Hz), 7,05 & 7,12 (1H, s), 7,22 CO Γ- 1 (10 H, m) r LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+] 423.
Rotação óptica:
Exemplo 3: (S)—2—{1— [2 — (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (V)
A uma mistura de (S)-3-(cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acetil]pirrolidina (IV) arrefecida a (0°C) como uma solução de tolueno (7,43 kg activo, 17,59 moles) e boro-hidreto de sódio (0,87 kg, 23 moles) em tetra-hidrofurano (29,7 L) é adicionado complexo trifluo-reto de boro-tetra-hidrofurano (4,31 kg, 30,81 moles) a uma taxa tal que a temperatura da reacção se mantenha abaixo dos 10°C. A reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 4 horas. É adicionada uma solução aquosa de piperazina e a mistura é aquecida ao refluxo durante 8 horas. A fase aquosa é separada e é lavada com 20 ΡΕ1490357 solução aquosa de cloreto de sódio a 1% (22,3 L) a 40°C. A fase orgânica é concentrada e essencialmente substituída por álcool isopropílico à pressão atmosférica até um volume total de cerca de 30 L. O produto cristaliza ao arrefecer e é recolhido a 0-5°C por filtração. 0 (S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil-acetonitrilo (V) é lavado com álcool isopropílico gelado e seco sob vácuo a 50°C. Rendimento de 6,34 kg (88%). v = 3441, 3088, 3056, 3032, 2947, 2924, 2884, 2856, 2790, 2744, 2237, 1955, 1883, 1809, 1614, 1596, 1489, 1448, 1385, 1353, 1338, 1322, 1290, 1245, 1216, 1195, 1148, 1130, 1101, 1076, 1033, , 1016, 1003, 980, 944, 921, 891, 847, 819, 799, 764 , 750, 701, 674, 658, 646, 573 , 563, 540, 504, 491, 427, 403 cm-1. 1E NMR (300 MHz , CDCls ); i ,86 (1H, m), 2 ,10 (1H, m), 2,38 (1H, t, J= 9 Hz) , 2,52 (1H, q, J= 8 Hz) , 2 ,59- 2,75 (4H , m) , 2,84 (1H , m), 3, 02 (1H, dt, J= 4 & 9 Hz), 3 ,16 (2H, t, J= 9 Hz), 3, 47 (1H, m) , 4,53 (2H, t, J= 9 Hz) , 6 ,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6, 90 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 00 (1H, S) , 7, 23-7 ,40, (6H , m) , 7,46 (4H , t, J= 8 Hz) . LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+] 409.
Rotação óptica: 21 ΡΕ1490357
Exemplo 4:
Bromidrato de (S)—2 — {1—[2-(2,3-di-hidrobenzofu-ran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (VI)
A uma suspensão espessa de (S)—2—{1—[2—(2,3—di— hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil- acetonitrilo (V) (30,0 g, 0,073 moles) em metanol (150 mL) é adicionado ácido bromidrico aquoso 48% (13,6 g, 0,081 moles) mantendo a temperatura abaixo dos 40°C. A mistura é aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura é arrefecida a 0°C, e o produto é recolhido por filtração, lavada com metanol (60 mL) e é seca a 50°C sob vácuo para dar bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (VI) (33,5 g, 93%) . v = 3440, 3059, 3002, 2931, 2893, 2856, 2653, 2624, 2548, 2496, 2471, 2239, 1960, 1888, 1812, 1615, 1599, 1493, 1450, 1394, 1363, 1332, 1294, 1242, 1159, 1129, 1106, 1088, 1073, 1035, 1003, 981, 941, 889, 830, 766 , 751, 725, 703, 666, 645, 582, 548, 534, 500, 476, 423 cm-1. NMR (300 MHz, CDC13); 2,08 (1H, m), 2,46 (1H, 22 ΡΕ1490357 m), 2,75 (1H, q, J=10 Hz), 2,69-3,33 (7H, m), 3,70 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,54 (2H, t, J=9 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,06 (1H, s) , 7,27-7,50 (10H, m), 12,08 (1H, br). LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+] 409.
Rotação óptica:
Exemplo 5:
Solvato de tolueno de (S)—2—{1—[2—(2,3—di—hi— drobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilace-tamida (VIII)
Método 1: Uma suspensão espessa de hidróxido de potássio (48,7 g, 0,87 moles) em 2-metilbutan-2-ol (175 mL) é aquecida a 50-60°C. Após 1 hora é adicionado bromidrato de (S)—2—{1—[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil }-2,2-difenilacetonitrilo (VI) (25,0 g, 0,051 moles) e a mistura resultante é aquecida ao refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada água (125 mL) mantendo a temperatura abaixo dos 30°C. A mistura é agitada durante 15 23 ΡΕ1490357 minutos, em seguida deixou-se em repouso e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio aquoso (125 mL de solução 5% p/p) para se obter (S) — 2 — {1 — [2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida como uma solução em 2-metilbutan-2-ol (VII). A solução é aquecida ao refluxo na presença de resina Amberlite® (37,5 g) durante 22 horas em seguida é arrefecida até à temperatura ambiente. A resina Amberlite® é removida por filtração e é lavada com 2-metilbutan-2-ol (25 mL) . As fases de 2-metilbutan-2-ol combinadas são concentradas e são essencialmente substituídas por tolueno até um volume final de aproximadamente 140 mL. A solução de tolueno é arrefecida até 0°C período em que ocorre a cristalização. O solvato de (S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida tolueno (VIII) é recolhido por filtração, é lavado com tolueno (25 mL) gelado e é seco a 35°C sob vácuo. Rendimento (22,2 g, 84%). Método 2: Uma suspensão espessa de hidróxido de potássio (40 g, 0,71 moles) em 2-metilbutan-2-ol (140 mL) é aquecida até 50-60°C. Após 1 hora, é adicionado (S)—2—{1— [2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (V) (20 g, 0,049 moles) e a mistura resultante é aquecida ao refluxo durante aproximadamente 20 horas. A mistura reaccional é arrefecida e é adicionada água (100 mL) mantendo a temperatura abaixo dos 34°C. A mistura é agitada durante 30 minutos e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio (100 mL de solução 5%p/p) para dar uma solução do produto 24 ΡΕ1490357 como uma solução em 2-metilbutan-2-ol. A solução é aquecida ao refluxo e na presença de resina Amberlite® resin (30 g) durante 9 horas em seguida é arrefecida até à temperatura ambiente. A resina Amberlite® é removida por filtração e é lavada com 2-metilbutan-2-ol (20 mL). As fases de 2-metilbutan-2-ol combinadas são concentradas e são essencialmente substituídas por tolueno até um volume final de aproximadamente 80 mL. A solução de tolueno é arrefecida a 0°C periodo em que ocorre a cristalização. O solvato de (S)—2—{1—[2—(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirroli-dinil}-2,2-difenilacetamida tolueno (VIII) é recolhido por filtração, é lavado com tolueno (70 mL) e é seco a 35°C sob vácuo. Rendimento de (17,2 g, 68%). v = 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907 cm-1. NMR (300 MHz, de-DMSO): δ = 1,57 (1H, m), 1,93 (2H, m) , 2,3-2,5 (6H, m) , 2,82 (1H, t, J= 9), 3,11 (2H, t, J= 9), 3,62 (1H, m), 4,47 (2H, t, J= 9), 6,62 (1H, d, J= 8), 6,82 (1H, d, J=8) , 6,99 (1H, s) , 7,08 (2H, m) , 7,2-7,4 (10H, m) . Foram observados sinais para o tolueno correspondendo a uma razão molar de 1 a 2,3 e estão presentes sobrepostos na região aromática da (S)—2—{1—[2— (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida. Γ -|25
Rotação óptica: [aj365 = -119,0' ΡΕ1490357 25
Exemplo 6:
Hidrato de (S)— 2 —{1—[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX)
Uma solução de solvato de tolueno de (S)—2—{1—[2 — (2, 3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) (16 g, 0,031 moles) em acetonitrilo (320 mL) é concentrada sob pressão reduzida à temperatura ambiente. A espuma resultante é dissolvida em acetonitrilo (48 mL) ao qual é adicionado água (1:1 mL) gota à gota à temperatura ambiente. A solução é agitada à temperatura ambiente até que ocorre a cristalização e deixa-se a agitar de um dia para outro. 0 hidrato de (S)—2—{1—[2—(2,3—di— hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}—2,2 — difenilacetamida (IX) é recolhido por filtração e seco sob vácuo à temperatura ambiente. Rendimento de (10,4 g, 76%). v = 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900 cm"1. NMR (300 MHz, d6-DMSO): β = 1,57 (1H, m), 1,93 (2H, m), 2,3-2,5 (6H, m), 2,82 (1H, t, J= 9), 3,11 (2H, t, 26 ΡΕ1490357 J=9), 3,62 (1H, m), 4,46 (2H, t, J= 9), 6,62 (1H, d, J= 8), 6,81 (1H, d, J= 8), 6,99 (1H, s), 7,07 (2H, m), 7,2-7,4 (10H, m) .
Conteúdo de água por Karl Fischer: 2,7% p/p. Γ I25
Rotação óptica: =-120,7°
Exemplo 7:
Bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofu- ran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X)
Método 1: Uma solução de solvato de (S)—2—{1— [2 — (2, 3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida tolueno (VIII) (30,4 g, 0,059 moles) em butan-2-ona (213 mL) é aguecida a 33°C para obter uma solução e em seguida é arrefecida a 15°C. É então adicionado ácido bromidrico aquoso a 48% (9,9 g, 0,059 moles) e a mistura é agitada a 15°C durante 1 hora e a 0°C durante 2 horas. O bromidrato de (S)—2—{1—[2 — (2,3—di— hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X) é recolhido por filtração, lavado com butan-2-ona (65 mL) e seco sob vácuo a 50°C durante 18 horas. Rendimento de (24,6 g, 83%). 27 ΡΕ1490357 Método 2: A uma solução de hidrato de (S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX) (3, 60 g, 0,0081 moles) em butan-2-ona (30 mL) é adicionado ácido bromidrico aquoso a 48% (1,36 g, 0,0081 moles). A mistura é agitada a 20°C durante 1 hora e a 0°C durante 1 horas e o bromidrato de (S)—2—{1— [2— (2,3 — di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X) é recolhido por filtração, lavado com butan-2-ona (10 mL) e seco sob vácuo a 50°C durante 18 horas. Rendimento de (3,90 g, 95%). p.f. = 232°C. v = 3468, 3211, 3052, 2995, 2870, 2693, 2586, 1668, 1585, 1492, 1442, 1243, 983, 850 cm-1. NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,10-2,23 (1H, m) ; 2,81-2,99 (2H, m) ; 3,00-3,15 (4H, m); 3,15 (2H, t); 3,18- 3,29 (1H, m) ; 3,48 (1H, t) ; 3,69 (1H, s) ; 3, 80-3, 95 (1H, m) ; 4,52 (2H, t) ; 5,58 (1H, s br) ; 5,62 (1H, s br) ; 6,63 (1H, d); 6,84 (1H, d); 7,01 (1H, s) ; 7,19-7,40 (10H, m) ; 11,48 (1H, s br). Γ -.25
Rotação óptica: p-L® =+46,0°
Lisboa, 21 de Fevereiro de 2011
Claims (5)
- ΡΕ1490357 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um solvato de darifenacina de fórmula (VIII)
- 2. Solvato de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um espectro de infravermelhos, traçado utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples, que apresenta bandas de absorvância significativa a vmax (cm-1) : 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907.
- 3. Solvato de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 que é caracterizado por um padrão de difracção de raio-X de pó obtido utilizando radiação de (λ= 0,15405 nm) que apresenta picos maioritários principais a 12,572, 12,754, 15,978, 17,419, 18,537, 18,889, 20,78, 21,562, 22,437, 22,736, 23,767, 24,075, 24,266, 25,35, 25,762, 27,214, e 29,716 graus 2Θ.
- 4. Solvato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 que é caracterizado pelo traçado de calorimetria de varrimento (DSC) que apresenta uma endo- 2 ΡΕ1490357 térmica acentuada a 92°C para uma velocidade de varrimento de 20°C/min.
- 5. Processo para obtenção de um solvato de fórmula (VIII) de acordo com a reivindicação 1, compre- endendo submeter a (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5- il) etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida a um tratamento com resina de troca iónica seguido por mistura com tolueno. Lisboa, 21 de Fevereiro de 2011 1 ΡΕ1490357 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição . WQ S51S1S4 A · WO 9111172 Â * WO S7G8SeS A * WO 8402518 A * Ef* 0388854 A * WQ885S148A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * fismír; 3 Mswb&b Trsnsttenraii Pensfeisfer» Ei^anc- KS Açpftesstisíw. Lsmís&Miã P-sísaml. JcsiíTfa/ afPfstm -Scfefess Odsáseí 1889
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