PT2336124E - Hidrato estável de um antagonista de receptor muscarínico - Google Patents
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Description
ΡΕ2336124 1
DESCRIÇÃO "HIDRATO ESTÁVEL DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR MUSCARÍNICO"
Esta invenção refere-se a um hidrato sólido estável do antagonista de receptor muscarinico (S)—2—{1—[2 — (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida, também conhecido como darifenacina (VII) :
fvn>
Para além disso, a invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo o hidrato da invenção e a utilizações do referido hidrato em medicina. Estas composições farmacêuticas são particularmente relevantes para o tratamento de patologias para as quais é necessário um antagonista de receptores muscarinicos, como sindrome do intestino irritável, doença diverticular, acalásia do esófago, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, bexiga hiperactiva, incluindo sintomas de incontinência, urgência e frequência, incontinência urinária, urgência urinária neurogénica ou polaquiúria, tratamento de doença funcional da bexiga, perdas urinárias, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogénica, bexiga hipertónica ou espástica, sindrome da bexiga disfuncional, doenças ΡΕ2336124 gastrointestinais incluindo hiperactividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre as células do músculo liso intestinal. A Patente Europeia 0388054 descreve uma família de derivados de pirrolidina substituída na posição 3, incluindo darifenacina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis como antagonistas de receptores muscarínicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos, especificamente os sais cloridrato, bromidrato, fluoridrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogeno-fosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. O sal bromidrato da darifenacina tem sido o composto preferido para utilizações médicas. O sal é produzido a partir da base livre anidra correspondente. No entanto, um problema associado à base livre é que é muito instável, tendo uma vida útil de armazenagem de apenas um mês. Para além disso pode ser difícil produzir a base livre numa forma suficientemente pura para utilização farmacêutica .
Surpreendentemente verificou-se que este problema pode ser resolvido pela síntese do hidrato de darifenacina para conversão no sal bromidrato em vez de se utilizar a base livre para produzir o sal bromidrato. Verificou-se que o hidrato sólido permanece estável durante bem mais de um ano. Alem disso, pode ser obtido com um nível de pureza adequado para utilização farmacêutica. A conversão do 3 ΡΕ2336124 hidrato sólido no sal bromidrato útil em medicina pode ser conseguida através de uma transformação fácil.
Assim, a presente invenção proporciona um hidrato sólido estável da darifenacina. Demonstrou-se por cristalografia de raios X que o hidrato da invenção pode ser isolado como um composto com uma estequeometria de 1:0,6 a 1:1 de darifenacina:água.
Mais particularmente a invenção proporciona um composto de fórmula (IX):
Numa forma de realizaçao preferida um composto de fórmula (IX) é caracterizado por um espectro no infravermelho, traçado utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples, que apresenta bandas de absorção significativas a vmax (cirT1) : 3625, 3516, 3440, 29 00 2806, 1699 , 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 13 53, 1325, 1312 , 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 10 CM 981, 939, 925, 900 O composto de fórmula (IX) também pode ser caracterizado por um padrão de difracção de raios X de pós obtido utilizando radiação do cobre ( λ= 0,15405 nm) que apresenta picos principais a 8,39, 10,519, 13,272, 13,693, 4 ΡΕ2336124 15,908, 16,289, 18,855, 19,637, 21,135, 21,55, 21,722, 23,006 e 26,284 graus 2 Θ. É ainda adicionalmente caracterizado pelo seu traçado de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) que apresenta uma endotérmica acentuada a 101°C a uma velocidade de varrimento de 20°C/min. A espectroscopia no infravermelho foi realizada utilizando um espectrómetro de FT-IR Nicolet Avatar. As amostras foram analisadas utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples com o espectrómetro a fazer o varrimento numa gama de 650 cm-1 a 40 0 0 cm-1.
Os dados de PXRD foram obtidos utilizando um difractómetro de raios X de pós SIEMENS D5000 equipado com um amostrador automático, um goniómetro teta-teta, fendas de divergência para feixe automático, um monocromador secundário e um contador de cintilações. As amostras foram preparadas para análise por empacotamento do pó em placas de silício para recolha de amostras. Cada amostra foi rodada ao mesmo tempo que era irradiado com raios X de cobre K-alfai (comprimento de onda = 1,5406 Ángstroms) com o tubo de raios X a operar a 40 kV/40 mÂ. As análises foram realizadas com o goniómetro a trabalhar em modo step-scan ajustado para uma análise de 5 segundos por cada variação de 0,02° ao longo de um intervalo de dois teta de 2° a 45°. A DSC foi realizada utilizando um aparelho Perkin 5 ΡΕ2336124
Elmer DSC-7 equipado com um amostrador automático. Aproximadamente 3 mg de amostra foram pesados com exactidão numa cápsula de de alumínio 50 microlitros e o engaste selado com uma tampa perfurada. As amostras foram aquecidas a 20°C/min ao longo de um intervalo de temperaturas de 40°C a 250°C com uma purga de azoto gasoso. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima, conjuntamente com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção proporciona a utilização de um hidrato da invenção, como descrito acima, ou uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima, como um medicamento.
Além disso a invenção proporciona a utilização de um hidrato da invenção, como descrito acima, ou de uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima, para o fabrico de um medicamento para o tratamento curativo ou profiláctico de uma patologia médica para a qual está indicado um antagonista de receptores muscarínicos. Essas patologias são síndrome do intestino irritável, doença diverticular, acalásia do esófago, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, bexiga hiperactiva (incluindo sintomas de incontinência, urgência e frequência), incontinência urinária, urgência urinária neurogénica ou polaquiúria, tratamento de doença funcional da bexiga, perdas urinárias, micção 6 ΡΕ2336124 difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogénica, bexiga hipertónica ou espástica, síndrome da bexiga disfuncional, doenças gastrointestinais incluindo hiperactividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre as células do músculo liso intestinal. A invenção também proporciona é um método de tratamento de um mamífero para curar ou prevenir uma patologia médica para a qual está indicado um antagonista de receptores muscarínicos, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um hidrato da invenção, como descrito acima, ou de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima. A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um hidrato da invenção, como descrito acima. Uma variação isotópica de um hidrato, como descrito acima, é definida como uma em que pelo menos um átomo está substituído por um átomo tendo o mesmo número atómico mas um número de massa atómica diferente da massa atómica habitualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados num hidrato da invenção, como descrito acima, incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto e oxigénio como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170 e 180 respectivamente. Algumas variações isotópicas de um hidrato da invenção, como descrito acima, por exemplo, aqueles em que está incorporado um isótopo radioactivo como H ou C, sao uteis em farmacos e/ou estudos de distribuição de substrato em tecidos. Isótopos tritiados, 7 ΡΕ2336124 i.e. 3H, e carbono-14, i.e. 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e de detecção. Para além disso, a substituição com isótopos como deutério, i.e. 2H, pode trazer algumas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia vida aumentado in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e assim podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Variações isotópicas de um hidrato da invenção, como descrito acima, podem geralmente ser preparadas por procedimentos convencionais como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos e preparações a seguir utilizando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Os hidratos da invenção, como descrito acima, podem ser administrados sós mas serão geralmente administrados em mistura intima com um excipiente, diluente ou veiculo farmacêutico adequado seleccionado tendo em conta a via de administração pretendida e a prática farmacêutica corrente. Por exemplo, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser administrado oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, géis, películas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes para aplicações de libertação imediata, retardada, modificada, prolongada, pulsada ou controlada. Os hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser administrados como formas farmacêuticas de dispersão rápida ou de dissolução rápida ou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revestidas. Formulações 8 ΡΕ2336124 adequadas de um hidrato da invenção, como descrito acima, podem ser revestidas ou não revestidas consoante desejado.
Estas composições farmacêuticas sólidas, por exemplo comprimidos, podem conter excipientes como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, agentes desintegrantes como amido (preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio e alguns silicatos complexos, e aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, podem ser incluídos agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico, beenato de glicerilo e talco.
Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina ou de HPMC. Excipientes preferidos para esta finalidade incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar de leite ou polietileno glicóis de elevado peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, materiais corantes ou pigmentos, com agentes emulsionantes e/ou de suspensão e com diluentes como água, etanol, propileno glicol e glicerina, e as suas combinações.
Os hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser administrados parentericamente, por exem- 9 ΡΕ2336124 pio, de modo intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneano, intramuscular ou subcutâneo, ou podem ser administrados por perfusão ou técnicas de injecção sem agulha. Para esta administração parentérica utiliza-se preferencialmente na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, suficientes sais de glucose para tornar a solução isotónica com o sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferencialmente a pH desde 3 até 9), se necessário. A preparação de formulações parentéricas adequadas em condições estéreis é facilmente conseguida por técnicas farmacêuticas correntes bem conhecidas pelos peritos na técnica.
Para administração oral e parentérica a doentes seres humanos, o nível de dosagem diária dos hidratos da invenção, como descrito acima, irá geralmente variar desde 1,5 até 30 mg (em dose única ou dividida) . O médico assistente em qualquer caso vai determinar a dosagem real que será mais adequada para qualquer doente individual e irá variar com a idade, peso, e resposta do doente específico. As dosagens acima referidas são exemplifi- cativas do caso médio. Pode, é claro, haver casos individuais em que são necessários níveis de dosagem mais elevados ou mais baixos e estes estão dentro do âmbito desta invenção.
Os hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser administrados de modo intranasal ou por inalação e são convenientemente administrados na forma de 10 ΡΕ2336124 um inalador de pó seco ou de uma apresentação em pulverizador de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propulsor adequado, e.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, um hidrofluoroalcano como 1,1,1,2-tetra-fluoroetano (HFA 134A™) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula que liberta uma quantidade calibrada. O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo, e.g. utilizando uma mistura de etanol e o propulsor como solvente, que pode adicionalmente conter um lubrificante, e.g., trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para serem utilizados num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó de hidrato da invenção, como descrito acima, e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
Formulações de aerossol ou pó seco são preferencialmente concebidas de modo que cada dose ou "baforada" calibrada contenha de 0,2 mg a 3,0 mg de um hidrato da invenção, como descrito acima, para ser administrados ao doente. A dose diária total com um aerossol vai variar no intervalo de 0,5 mg a 10,0 mg de um hidrato da invenção, como descrito acima, que pode ser administrada numa dose única ou, mais habitualmente, em doses divididas ao longo do dia. 11 ΡΕ2336124
Alternativamente, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser administrado na forma de um supositório ou pessário, ou pode ser aplicado topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, pomada ou pó para polvilhar. Os hidratos da invenção, como descritos acima, também podem ser administrados de modo dérmico ou transdérmico, por exemplo, pela utilização de um adesivo dérmico. Também podem ser administrados por vias pulmonar ou rectal.
Alternativamente, os hidratos da invenção, como descrito acima, podem ser administrado topicamente na pele, mucosa, dermicamente ou transdermicamente, por exemplo, na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, pomada, pó para polvilhar, compressa, espuma, película, adesivo dérmico (por exemplo, mas não limitado aos seguintes tipos, reservatório, matriz, fármaco no adesivo, sistema de polímero multilaminado), hóstias, implantes, esponjas, fibras, ligaduras, microemulsões e as suas combinações. Para essas aplicações, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode estar suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, compostos de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante, glicerina, fluidos de silicone, óleos fixos, incluindo mono- ou diglicéridos, e ácidos gordos e ésteres de ácidos gordos, incluindo ácido oleico, água, mono-estearato de sorbitano, um polietileno glicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool 12 ΡΕ2336124 cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, álcoois tal como etanol. Alternativamente, podem ser utilizados intensificadores de penetração, por exemplo mas não limitados aos seguintes no Journal of Pharm. Sciences, Outubro de 1999 por Finnin e Morgan "Transdermal Penetration Engancers: Applications, Limitations and Potential". Os seguintes também podem ser utilizados, polímeros, hidratos de carbono, proteínas, fosfolípidos, na forma de nano-partículas (como niossomas ou lipossomas) ou em suspensão ou dissolvidas. Para além disso, podem ser administrados utilizando iontoforese, electroporação, sonoforese e injec-ções sem agulha.
Os hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser utilizados em combinação com uma ciclodextrina. Sabe-se que as ciclodextrinas formam complexos de inclusão e de não inclusão com moléculas de fármacos. A formação de um complexo fármaco-ciclodextrina pode modificar as propriedades de solubilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade de uma molécula de fármaco. Os complexos fármaco-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas farmacêuticas e vias de administração. Como alternativa à complexação directa com o fármaco a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, e.g. como um veículo, diluente ou solubilizante. As ciclodextrinas alfa, beta e gama são as mais habitualmente utilizadas e exemplos adequados estão descritos em WO-A-911/1172; WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148. ΡΕ2336124 13
Os compostos da invenção podem ser preparados como se mostra a seguir:
ÍO
1(i) refina. amberlittf solvente (ii)tolveno
ácido bromidrico
m E s (ju ema 1 ΡΕ2336124
Surpreendentemente verificou-se que o hidrato de darifenacina pode ser obtido numa forma farmaceuticamente pura a partir de uma solução de darifenacina que é submetida a um tratamento com resina e em seguida é convertida no hidrato através de um solvato de tolueno (ver passos A e B no Esquema 1.) · 0 solvato de tolueno da darifenacina pode ser directamente convertido no bromi-drato, no entanto esta conversão não permite flexibilidade na programação da unidade de produção porque o solvato de tolueno não é estável durante períodos de armazenagem médios a longos. Esta sobrecarga adicional no processo de fabrico pode ser ultrapassada pela conversão do solvato de tolueno de darifenacina em hidrato de darifenacina, que é estável durante períodos de tempo prolongados, e assim a conversão em bromidrato de darifenacina pode então ser realizado quando necessário sem temer que entretanto o composto (IX) se tenha degradado em qualidade.
Consequentemente, a presente invenção proporciona ainda um processo para proporcionar um hidrato da invenção, como descrito acima, em forma farmaceuticamente pura submetendo a darifenacina a um tratamento com resina seguido pela conversão num solvato de tolueno que por sua vez é convertido no referido hidrato. Uma solução de darifenacina num solvente orgânico adequado ou numa mistura de solventes aquoso e orgânico é combinada com a resina e a mistura resultante é agitada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Subsequentemente a solução de darifenacina é separada da resina por filtração. 15 ΡΕ2336124
Preferencialmente a resina é uma resina de hidróxido de amónio quaternário. 0 tratamento com a resina pode ser feito em descontinuo ou num processo em modo continuo. 0 hidrato pode ser adicionalmente processado para dar um sal de adição de ácido de darifenacina. Preferencialmente, o sal de adição de ácido é um sal bromidrato.
Para além disso, a presente invenção proporciona um novo intermediário para proporcionar um hidrato da invenção, como descrito acima, na forma de um solvato de tolueno de darifenacina. Prevê-se que outros solvatos de darifenacina, por exemplo o solvato com acetato de etilo, possam ser utilizados em vez do solvato de tolueno.
Demonstrou-se por cristalografia de raios X que o composto (VIII) tem uma estequeometria de 1:1, i.e. uma molécula de darifenacina e uma molécula de tolueno numa unidade assimétrica. 0 composto de fórmula (VIII) é caracterizado por um espectro no infravermelho, traçado utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples, que apresenta bandas de absorção significativas a Vmax · (cm-1) : 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907 φ
Este composto também pode ser caracterizado por um padrão de difracção de raios X de pós obtido utilizando radiação do cobre ( λ= 0,15405 nm) que apresenta picos 16 ΡΕ2336124 principais a 12,572, 12,754, 15,978, 17,419, 18,537, 18,889, 20,78, 21,562, 22,437, 22,736, 23,767, 24,075, 24,266, 25,35, 25, 762, 27,214, e 29,716 graus 2Θ. É ainda caracterizado pelo seu traçado de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) que mostra uma endotérmica acentuada a 92°C a uma velocidade de varrimento de 20°C/min.
Os exemplos seguintes ilustram a preparaçao de compostos descritos no Esquema 1:
Exemplo 1:
Bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil)-acetonitrilo (II)
Uma mistura de (S)-2,2-difenil-2-(l-tosil-3-pirrolidinil)acetonitrilo (I) [ver Publicação da Patente Europeia No. 0388054] (83,8 kg, 201,2 moles), ácido bromidrico aquoso a 48% (419 L, 5 L/kg de composto I) e fenol (16,8 kg, 0,2 kg/kg de composto I) é aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura é arrefecida e extraída com diclorometano (1 x 560 kg, 1 x 523 kg) . Os extractos são combinados e lavados com solução aquosa de cloreto de 17 ΡΕ2336124 sódio (15 kg em 150 kg de água). A fase orgânica é concentrada e essencialmente substituída por acetato de etilo até um volume total de cerca de 440 L. É adicionado hexano (276 kg) a 40°C e o produto é recolhido a 0-5°C por filtração. O bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidi-nil)acetonitrilo é lavado com acetato de etilo gelado e é seco em vácuo a 60°C. Rendimento de 52,8 kg (76%).
Rotação óptica
-55,9o V = 3441, 2 9L 10, 2 745, 2455, 2246, 19 72, 1886, 1806, 1596, 15 85, 1561, 14 94, 145( 0, 1392 , 1289, i; 255, 1217, 1159, 1104, 10 70, 1034, 10 02, 967, r 917, 899, 833, 766, 750, 702, 66 4, 6 45, 546, 496, 4 72 cm-1. ΤΗ NMR (30 0 MHz, CDC13) : δ = 2,12 (2H, m) , 3,15 (1H, m) , 2, 96 (3H, m) , 3, 76 (1H, guin, J=8 Hz), 7,25 -7, 41 (6H, m) , 7, 47 (4H, t, J-- = 8 Hz' >, 9, 23 (1H , br, s) , 9,43 (1H, br) . LRMS (el ectropulveri zaçao, ião pc isitivo) : m/ z [MH+ ] 263 .
Exemplo 2: (S)-3-(cianodifenilmetil)-l-[2-(2,3)-di-hidrobenzofuran-5-il)acetiljpirrolidina (IV)
18 ΡΕ2336124 A uma suspensão espessa arrefecida (0-5°C) de ácido 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acético (III) (9,85 kg, 55,3 moles) em acetato de etilo (115 L) adiciona-se carbonildiimidazole (8,97 kg, 55,3 moles). A reacção é agitada a 5-10°C durante 1 hora antes da adição de bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil)acetoni- trilo (II) (17,25 kg, 50,2 moles) . Deixa-se a reacção aquecer até 20-25°C e agita-se durante mais 3 horas. A mistura reaccional é lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N (42 L) em seguida com bicarbonato de sódio aquoso (2,1 kg em 42 L de água). A solução de acetato de etilo é concentrada e essencialmente substituída por tolueno para dar uma solução do produto em tolueno com um volume total de cerca de 43 L. O rendimento estimado de (S)—3 — (cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)ace-til] pirrolidina é de 100% (21,2 kg) e esta é directamente
utilizada na preparação do composto V v = 3448, 3059, 3026, 2973, 2948, 2878, 2236, 1959, 1890, 1811, 1719, 1643, 1600, 1491, 1449, 1421, 1362, 1336, 1297, 1241, 1219, 1198, 1159, 1125, 1102, 1034, 1002, 983, 944, 917, 892, 836, 804, 764, 752, 701, 667 , 646, 618, 576, 550, 469, 424, 405 cirT1.
Para este composto existem duas conformações estruturais dando origem a "duplicação" dos sinais para algumas das ressonâncias. ΤΗ NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,85-2,20 (2H, m) , 3,16 & 3,18 (2H, t, J= 9 Hz), 3,20-3,85 (7H, m) , 4,54 & 4,55 (2H, t, J= 9 Hz), 6,68 & 6,70 (1H, d, 19 ΡΕ2336124 J=9 Hz), 6,83 & 6,94 (1H, d, J=9 Hz), 7,05 & 7,12 (1H, s), 7, 22-7, 48 (1 OH, m) , LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+] 423.
Rotação óptica
+85,9o
Exemplo 3: (S)—2—{1—[2—(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (V)
A uma mistura de (S)-3-(cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acetiljpirrolidina (IV) arrefecida (0°C) como uma solução de tolueno (7,43 kg activo, 17,59 moles) e boro-hidreto de sódio (0,87 kg, 23 moles) em tetra-hidrofurano (29,7 L) é adicionado complexo trifluo-reto de boro-tetra-hidrofurano (4,31 kg, 30,81 moles) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção se mantenha abaixo dos 10°C. A reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 4 horas. É adicionada uma solução aquosa de piperazina e a mistura é aquecida a refluxo durante 8 horas. A fase aquosa é separada e é 20 ΡΕ2336124 lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 1% (22,3 L) a 40°C. A fase orgânica é concentrada e essencialmente substituída por álcool isopropílico à pressão atmosférica até um volume total de cerca de 30 L. 0 produto cristaliza por arrefecimento e é recolhido a 0-5°C por filtração. O (S)—2—{1—[2—(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (V) é lavado com álcool isopropílico gelado e seco em vácuo a 50°C. Rendimento de 6,34 kg (88%). V = 3441, 3088, 3056, 3032, 2947, 2924, 2884, 2856, 2790, 2744, 2237, 1955, 1883, 1809, 1614, 1596, 1489, 1448, 1385, 1353, 1338, 1322, 1290, 1245, 1216, 1195, 1148, 1130, 1101, 1076, 1033, 1016 , 1003, 980, 944, 921, 891, 847, 819, 799, 764 , 750, 701, 674, 658, 646, 573, 563, 540, 504, 491, 427, 403 cirT1. XH NMR (300 MHz f CDC13 ); 1, , 86 (1H, m) , 2 ,10 (1H, m) , 2, 38 (1H, t, J= 9 Hz) t 2, 52 (1H, q, J= 8 Hz) , 2 ,59 -2, 75 (4H , m INJ co (1H , m) , , 3, 02 ( 1H, dt, J=4 & 9 Hz) , 3 kO 1-1 (2H, t, J= 9 Hz), 3, 47 (1H, m) t 4, 53 (2H, t, J= 9 Hz) , 6 ,67 (1H, d, J=8 Hz), 6, 90 (1H, d, J-- = 8 Hz) , 7, 00 (1H, s) , 7, 23- 7,40, (6H , m ), 7,46 (4H , t, J= 8 H z) . LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+] 409.
Rotação óptica: - +31, 8 21 ΡΕ2336124
Exemplo 4:
Bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofu-ran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (VI)
A uma suspensão espessa de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil-acetonitrilo (V) (30,0 g, 0,073 moles) em metanol (150 mL) é adicionado ácido bromídrico aquoso a 48% (13,6 g, 0,081 moles) mantendo a temperatura abaixo dos 40°C. A mistura é aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura é arrefecida a 0°C e o produto é recolhido por filtração, lavado com metanol (60 mL) e é seco a 50°C em vácuo para dar bromi- drato de ( S)-2-{1 -[2-(2 , 3-di- -hidrobenzofuran-5- il)eti 00 1 1-1 pirro lidini 1}-2,2- difeni laceti onitr ilo (VI) (33,5 g, 93 %). V = 344 0, 30í >9, 3 ( D02, 2931, 2893, ; 2856, 2653 2624, 2548, 2496, 2471, 2239, 1960 , 1888, 1812, 1615, 1599 1493, 1450, 1394, 1363, 1332, 1294 , 1242, 1159, 1129, 1106 1088, 1073, 1035, 1003, 981, 941, 889, 830, 766 , 751, 725 703, 666, 6 45, 582 , 548, 534, 500, 476, 423 cm-1.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13); 2,08 (1H, m), 2,46 (1H m) , 2,75 (1H, q, J=10 Hz), 2,69-3,33 (7H, s—1 O Γ ΟΟ ϋ m) 3,83 (1H, m) , 4, 09 (1H, m), 4,54 (2H, t, J= 9 Hz) , 6,6 9 (1H 22 ΡΕ2336124 d, J= 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,27-7,50 (1 OH, m) , 12, 08 (1H, br) . LRMS (electropulverização, ião positivo): m/z [MH+ ] 409.
Rotação óptica
+90,0o
Exemplo 5:
Solvato de tolueno de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hi-drobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilace-tamida (VIII)
Método 1: Uma suspensão espessa de hidróxido de potássio (48,7 g, 0,87 moles) em 2-metilbutan-2-ol (175 mL) é aquecida a 50-60°C. Após 1 hora é adicionado bromidrato de (S)—2—{1—[2—(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrilo (VI) (25,0 g, 0,051 moles) e a mistura resultante é aquecida a refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada água (125 mL) mantendo a temperatura abaixo dos 30°C. A mistura é agitada durante 15 minutos, em seguida deixa-se em repouso e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio 23 ΡΕ2336124 aquoso (125 mL de solução a 5% p/p) para se obter (S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2, 2-difenilacetamida como uma solução em 2-metilbutan-2-ol (VII). A solução é aquecida a refluxo na presença de resina Amberlite® (37,5 g) durante 22 horas, em seguida é arrefecida até à temperatura ambiente. A resina Amberlite® é removida por filtração e é lavada com 2-metilbutan-2-ol (25 mL) . As fases de 2-metilbutan-2-ol combinadas são concentradas e são essencialmente substituídas por tolueno até um volume final de aproximadamente 140 mL. A solução de tolueno é arrefecida até 0°C, período em que ocorre a cristalização. 0 solvato de tolueno de (S) —2—{1—[2—(2,3—di — hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) é recolhido por filtraçao, é lavado com tolueno (25 mL) gelado e é seco a 35°C em vácuo. Rendimento (22,2 g, 84%). Método 2: Uma suspensão espessa de hidróxido de potássio (40 g, 0,71 moles) em 2-metilbutan-2-ol (140 mL) é aquecida até 50-60°C. Após 1 hora, é adicionado (S)—2—{1— [2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}— 2, 2 — difenilacetonitrilo (V) (20 g, 0, 049 moles) e a mistura resultante é aquecida a refluxo durante aproximadamente 20 horas. A mistura reaccional é arrefecida e é adicionada água (100 mL) mantendo a temperatura abaixo dos 34°C. A mistura é agitada durante 30 minutos e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio (100 mL de solução 5%p/p) para dar uma solução do produto como uma solução em 2-metilbutan-2-ol. A solução é aquecida 24 ΡΕ2336124 a refluxo e na presença de resina Amberlite® (30 g) durante 9 horas, em seguida é arrefecida até à temperatura ambiente. A resina Amberlite® é removida por filtração e é lavada com 2-metilbutan-2-ol (20 mL). As fases de 2-metilbutan-2-ol combinadas são concentradas e são essencialmente substituídas por tolueno até um volume final de aproximadamente 80 mL. A solução de tolueno é arrefecida a 0°C, período em que ocorre a cristalização. O solvato de tolueno de(S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) é recolhido por filtração, é lavado com tolueno (70 mL) e é seco a 35°C em vácuo. Rendimento (17,2 g, 68%). V = 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, , 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907 cm-1. NMR (300 MHz, d6- -DMSO) : δ = 1,57 (1H, m) , 1, 93 (2H, m) , 2 ,3-2,5 (6H, m) , 2,82 (1H, t, J= 9), 3,11 (2H, t, J= 9) , 3,62 (1H, m), 4,47 (2H, t, J= 9) , 6,62 (1H, d, J= 8), 6,82 (1H, d, J= 8), 6,9 9 (1H, s), 7,08 (2H, m) , 7,2-7,4 (10H, m) . Foram observados sinais para o tolueno correspondendo a uma proporção molar de 1 a 2,3 e estão presentes sob a região aromática da (S)—2—{1—[2—(2,3—di— hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida.
Rotação óptica: [^6j5 = -H9, 0o 25 ΡΕ2336124
Exemplo 6 :
Hidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil} - 2,2-difenilacetamida (IX)
Uma solução de solvato de tolueno de (S)—2—{1—[2 — (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) ( 16 g, 0,031 moles) em acetonitrilo (320 mL) é concentrada a pressão reduzida à temperatura ambiente. A espuma resultante é dissolvida em acetonitrilo (48 mL) ao qual é adicionado água (1:1 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A solução é agitada à temperatura ambiente até ocorrer a cristalização e deixa-se a agitar de um dia para o outro. O hidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzof uran-5-il ) etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX) é recolhido por filtração e seco em vácuo à temperatura ambiente. Rendimento (10,4 g, 76%). 1622, 1280, 925, v = 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 9 0 0 cm-1. ΤΗ NMR (300 MHz, de-DMSO): δ = 1, , 57 (1H, m), 1,93 (2H, m) , 2,3-2,5 (6H, m) , 2,82 (1H, t, J= = 9) , 3,11 (2H, t, J= 9) , 3,62 (1H, m) , 4,46 (2H, t, J=9) , 6, 62 (1H, d, J= 8), 26 ΡΕ2336124 6,81 (1Η, d, J=8) , 6,99 (1H, s), 7,07 (2H, m) , 7,2-7,4 (1 OH, m) .
Teor de água por Karl Fischer: 2,7% p/p. !5
Rotação óptica: = -120,7°
Exemplo 7:
Bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofu-ran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X)
Método 1: Uma solução de solvato de tolueno de(S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirroli-dinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) (30,4 g, 0,059 moles) em butan-2-ona (213 mL) é aquecida a 33°C para se obter uma solução e em seguida é arrefecida a 15°C. É então adicionado ácido bromidrico aquoso a 48% (9,9 g, 0,059 moles) e a mistura é agitada a 15°C durante 1 hora e a 0°C durante 2 horas. O bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X) é recolhido por filtração, lavado com butan-2-ona (65 mL) e seco em vácuo a 50°C durante 18 horas. Rendimento (24,6 g, 83%). Método 2: A uma solução de hidrato de (S)—2—{1— 27 ΡΕ2336124 [2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX) (3,60 g, 0,0081 moles) em butan-2-ona (30 mL) é adicionado ácido bromídrico aquoso a 48% (1,36 g, 0,0081 moles). A mistura é agitada a 20°C durante 1 hora e a 0°C durante 1 horas e o bromidrato de (S)—2—{1—[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X) é recolhido por filtração, lavado com butan-2-ona (10 mL) e seco em vácuo a 50°C durante 18 horas. Rendimento (3,90 g, 95%). p.f. = 232°C. v = 3468 , 32] Ll, 3 052, 2995, . 2870, 26 93, 2586, 1668, . 1585, 1492, 1 442, 1243, 983, 850 cm-1. ΧΗ NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ = = 2,10-2 , 23 (1H , m) ; 2, 81- -2,99 (2H, m ); 3,00- -3,15 (4H, m) ; 3,15 (2H, t) ; 3,18- 3, 29 (1H, m) ; 3, 48 (1H, t) ; 3,69 (1H, s) ; 3, 80- -3, 95 (1H, m) 4, 52 (2H, t) t 5, 58 (1H, s br) ; 5, 62 (1H, s br) ; 6,63 (1H, d) ; 6,84 (1H, d) ; 7, 01 (1H, s); 7, 19-7, 40 (10H , m) ; 11,48 (1H, s br).
Rotação óptica: [^65 = +4¢5, 0o
Lisboa, 27 de Novembro de 2012
Claims (12)
- ΡΕ2336124 1 REIVINDICAÇÕES 1. Hidrato sólido estável de darifenacina, tendo uma estequiometria de 1:0,6 a 1:1 de darife-nacina:água e tendo a fórmula (IX):* * '2 Η,Ο e caracterizado por um padrão de difracção de raios X de pós obtido utilizando radiação do cobre ( λ= 0, 15405 nm) que apresenta picos principais a 8,39, 10,519, 13,272, 13,693, 15,908, 16,289, 18,855, 19,637, 21,135, 21,55, 21,722, 23,006 e 26,284 graus 2Θ.
- 2. Hidrato de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um espectro no infravermelho, traçado utilizando um sistema ATR (reflectância total atenuada) de reflexão simples, que apresenta bandas de absorção signi- f icat: iva a Vmax (cm x) : 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312 1280, 1242, 1196, 1152 , 1119 , 1102 , 1086 , 1024 , 981, 939 925, 900.
- 3. Hidrato de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2 caracterizado por um traçado de ΡΕ2336124 calorimetria de varrimento diferencial (DSC) que apresenta uma endotérmica acentuada a 101°C para uma velocidade de varrimento de 20°C/min.
- 4. Composição farmacêutica compreendendo um hidrato de acordo com qualquer das reivindicações anteriores conjuntamente com um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 5. Hidrato de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 e 3 para utilização como um medicamento.
- 6. Utilização de um hidrato de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 e 3 para o fabrico de um medicamento para o tratamento curativo ou profiláctico de uma patologia médica para a qual está indicado um antagonista de receptores muscarínicos, em que a referida patologia médica é seleccionada de intestino irritável, doença diverticular, acalásia do esófago, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, bexiga hiperactiva (incluindo sintomas de incontinência, urgência e frequência), incontinência urinária, urgência urinária neurogénica ou polaquiúria, tratamento de doença fun->cional da bexiga, perdas urinárias, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogénica, bexiga espástica ou hipertónica, síndrome da bexiga disfuncional, doenças gastrointestinais incluindo hiperact ividade gastrointes-.t inal e efeito relaxante sobre células do músculo liso intestinal. 3 ΡΕ2336124
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6 em que o referido medicamento é adequado para administração transdérmica tópica.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6 em que o referido medicamento é adequado para administração bucal.
- 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, para utilização num método de tratamento de um mamifero para curar ou prevenir uma patologia médica para a qual está indicado um antagonista de receptores muscarínicos, em que a referida patologia médica é seleccionada de intestino irritável, doença diverticular, acalásia do esófago, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, bexiga hiperactiva (incluindo sintomas de incontinência, urgência e frequência), incontinência urinária, urgência urinária neurogénica ou polaquiúria, tratamento de doença fun-.cional da bexiga, perdas urinárias, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogénica, bexiga espástica ou hipertónica, síndrome da bexiga disfuncional, doenças gastrointestinais incluindo hiperactividade gastrointestinal e efeito relaxante sobre células do músculo liso intestinal.
- 10. Processo para proporcionar o hidrato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em forma farmacêutica pura compreendendo submeter (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil- 4 ΡΕ2336124 acetamida a um tratamento com resina de permuta iónica seguido por conversão num solvato de tolueno que por sua vez é convertido no referido hidrato.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10 incluindo ainda o passo de converter o hidrato num sal de adição de ácido de (S)-2-{1-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil-acetamida.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o referido sal de adição de ácido é o sal bromi-drato. Lisboa, 27 de Novembro de 2012 1 ΡΕ2336124 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « EP 05B8064 A * WO 34025'S A • WO 8111172 A * WO 385514δ A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ FiNNtN; MORSAN. TranscteRnai Psaetratei En-gsscsrs; AppfiftatSons. UrpfíaSsns and PctenSaS. Joumã ofPtiem. S&mses, Octofesr
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