PT1423357E - Derivados de ureia com actividade antiproteolítica - Google Patents

Derivados de ureia com actividade antiproteolítica Download PDF

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PT1423357E
PT1423357E PT02758230T PT02758230T PT1423357E PT 1423357 E PT1423357 E PT 1423357E PT 02758230 T PT02758230 T PT 02758230T PT 02758230 T PT02758230 T PT 02758230T PT 1423357 E PT1423357 E PT 1423357E
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aryl
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Manfred Schudok
Hans Matter
Otmar Klingler
Hans-Peter Nestler
Herman Schreuder
Hauke Szillat
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Sanofi Aventis Deutschland
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Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I, D2—N
    R1 (» R4 R5 R2 são em que Di e D2, independentemente um do outro, 1. átomo de hidrogénio, 2. -C (0) - (Ci-Ce) -alquilo, 3 . -C(0)-arilo, 4. -C (0) - (C1-C6) -alquil-arilo, 5. -C (0) -0- (C1-C6) -alquilo, 6. -C (0)-0-(Ci-Cô)-alquil-arilo, 7. -C (0)-0-(C1-C6)-arilo ou
  2. 8. -NH2, ou Di é um átomo de hidrogénio quando D2 é 1. -OH, 2. -0-C (0) - (Ci-C6) —alquilo, 3. -0-C(0)-arilo, 4 . -0-C (0) - (C1-C6) — alquil-arilo ou 5. -NH2, ou D2 é um átomo de hidrogénio quando Di é 1 1. -OH, 2. -O-C (O) - (Οχ-Οε) —alquilo, 3. -O-C(O)-arilo, 4. -O-C (O) - (Οχ-Οε) —alquil-arilo ou 5 . -NH2, ou Di e D2 em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um ciclo da fórmula VIII O
    N
    (VIII) ou Di e R4 ou D2 e R4 em conjunto formam um ciclo das fórmulas VIIIa a VlIId,
    Vllla
    em que Xi e X2 independentemente um do outro são seleccionados do grupo consistindo num átomo de carbono substituído com R4, em que R4 é como definido abaixo, e um átomo de azoto, em que R4 e R5 independentemente um do outro, são 1. átomo de hidrogénio, 2. - (Οι-Οε)-alquilo,
  3. 3. -OH, 2 4. -0- (Ci —Cô) -alquilo, 5. halogéneo,
  4. 6. -NH2 ou
  5. 7. -NO2, em que X3 é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou NH, em que A é 1. -X4-, em que -X4- é 1.1 uma ligação covalente, 1.2 -CH2-, 1.3 -CH(OH)-, 1.4 -CH(NH2)-, 1.5 -CH(COOH)-, 1.6 -CH(CONH2)-, 1.7 -CH(CH2-OH) 1.8 -CH (-CH2-NH2) 1.9 -CH(-CH2-COOH)- ou 1.10 -CH (-CH2-CONH2) 2. —N (R3) —X4 —, em que -X4- é como definido acima e em que R3 é a) átomo de hidrogénio, b) -OH ou c) -NH2, ou 3. -O-X4-, em que -X4- é como definido acima, R1 e R2 em conjunto com cada átomo de carbono a que estão ligados formam 3 1. -arilo, em que arilo é não substituído ou mono- ou di-substituído independentemente um do outro com R1 2 3 4 5 6, 2. heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono- ou di-substituído independentemente um do outro com R7, 3. um grupo cíclico com 3 a 8 membros, em que o referido grupo cíclico é saturado ou parcialmente saturado e é não substituído ou mono- ou di-substituído independentemente um do outro com R8 ou =0, ou, 5. um grupo cíclico com 3 a 8 membros, contendo até 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados de azoto, enxofre ou oxigénio, em que o referido grupo cíclico é saturado ou parcialmente saturado e é não substituído ou mono- ou di-substituído independentemente um do outro com R6 ou =0, em que R6 é 4 1 halogéneo, 2 - (CH2) n-0H, em que n é o inteiro zero, 1 ou 2, 3 - (CH2) n-O-R10, em que R10 é - (Ci-C6) -alquilo ou - (Ci-C6)-alquil-arilo, e n é o inteiro zero, 1 ou 2, 4 - (CH2) n-COOR11, em que R11 é um átomo de hidrogénio, - (Ci-C6)-alquilo ou - (Ci-C6) -alquil-arilo, e n é o inteiro zero, 1 ou 2, 5 - (CH2) n-C (0) N (H) R12, em que R12 é um átomo de hidrogénio ou - (Ci-C6) -alquilo, e n é o inteiro zero, 1 ou 2, 6 -N02, 7 -N (H) R12, em que R12 é um átomo de hidrogénio, formilo, acetilo, sulfonilmetilo, amidossulfonilo ou - (Ci — Cê) -alquilo, 8 -CF3, 9. - -S02-R13, em que R13 é metilo, etilo ou -NH2, 10 . -CN, 11. - (Ci-C6) -alquilo, 12 . - (Ci-C6) -alquil-arilo, 13. -heteroarilo, 14. - (Ci-Ce) -alquil-heteroarilo ou 15. -heterocicloalquilo, B é 1. - N (R7) - (CH- (R8) ) p-arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, tri- substituído independentemente um do outro com 1.1. - (Ci-Cô)-alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com =0, =S, -O-R10, halogéneo, arilo ou heteroarilo, 1.2. - (C3-C6) -cicloalquilo, em que cicloalquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com =0, =S, -O-R10, halogéneo, arilo ou heteroarilo, 1.3. -cf3, \—1 -CN, LO \—1 -no2, 1.6. halogéneo, 1.7. -C(0)-0-R14, em que R14 é um átomo de hidrogénio ou como definido acima T-s 6 para R , 1.8. -C(0)-(Ci-C6) -alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.9. -0-(Ci-C6)-alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do β outro como definido acima para R , 5 1.10. -O- (Ci-C6) -alquil-arilo, em que alquilo e arilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.11. -O-(Ci-C6)-alquil-heteroarilo, em que alquilo e heteroarilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.12. -O-C (O)-S-(Ci-C6)-alquilo, 1.13. -O-C(O)-(Ci-C6)-alquil-arilo, em que alquilo e arilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.14. -O-C (O) - (Ci-C6)-alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.15. -O-C (O) - (Ci-C6)-alquil-heteroarilo, em que alquilo e heteroarilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.16. -O-C (O)-arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.17. -O-C (O)-heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.18. -O-C (O)-NH-(Ci-C6)-alquil-arilo, em que alquilo e arilo independentemente um do outro são não substituídos 6 ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.19. -0-C (0)-NH-(Ci-Cô)-alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.20. -O-C(O)-NH-(Ci-C6)-alquil-heteroarilo, em que alquilo e heteroarilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.21. -O-C(O)-NH-arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.22. -O-C(O)-NH-heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.23. arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, di-ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.24. -0-arilo, em que -0-arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.25. heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.26. -O-heteroarilo, em que -O-heteroarilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, 1.27. - (CH2) r-S (0) S-R15, em que -R15 é 7 a) -OH, desde que s seja apenas 2, b) - (Ci-C6) -alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, c) arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, d) - (Ci-C6) -alquil-arilo, em que alquilo e arilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para R6, e) -N (R16) 2r em que R16 independentemmente um do outro são um átomo de hidrogénio ou como definido para R15a) a R15d) , desde que n seja apenas 2, e r é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, s é o inteiro zero, 1 ou 2, ou 1.28. -N(R17)2, em que R17 independentemente um do outro são 1.28.1. um átomo de hidrogénio, 1.28.2. - (Ci-C6)-alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para os substituintes 1.1. a 1.27. do arilo, 1.28.3. arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para os substituintes 1.1. a 1.27. do arilo ou dois átomos de carbono adjacentes do resíduo arilo formam um resíduo dioxolano, 1.28.4. - (Ci-C6) -alquil-arilo, em que alquilo e arilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituidos independentemente um do outro como definido acima para os substituintes 1.1. a 1.27. do arilo ou dois átomos de carbono adjacentes do resíduo arilo formam um resíduo dioxolano, 1.28.5. heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para os substituintes 1.1. a 1.27. do arilo ou =0, 1.28.6. - (Ci-C6) -alquil-heteroarilo, em que alquilo e heteroarilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituidos independentemente um do outro como definido acima para os substituintes 1.1. a 1.27. do arilo ou =0, 1.28.7. -C (0) -R18, em que R18 é a) um átomo de hidrogénio b) - (Ci-C6) -alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, c) arilo, em que arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, d) - (Ci-C6) -alquil-arilo, em que alquilo e arilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituidos independentemente um do outro como definido acima para R6, ou e) heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído 9 independentemente um do outro como definido acima para R6, f) - (Ci-C6)-alquil-heteroarilo, em que alquilo e heteroarilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituidos independentemente um do outro como definido acima para R6. 1.28.8. -C(S)-R18, em que R18 é como definido acima, 1.28.9. -C(0)-0-R18, em que R18 é como definido acima, 1.28.10. -C (O)-N (R18) 2, em que R18 independentemente um do outro são como definido acima, 1.28.11. -S (O) -R18, em que R18 é como definido acima, 1.28.12. -S(0)2-R18, em que R18 é como definido acima, 1.28.13. -S (O)-N (R18) 2, em que R18 independentemente um do outro são como definido acima, 1.28.14. -S (O) 2-N (R18) 2/ em que R18 independentemente um do outro são como definido acima, 1.28.15. -(C3-C6)-cicloalquilo, ou 1.28.16. ambos os resíduos R17 formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão liqados, um qrupo cíclico com 3 a 8 membros, contendo até 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados de azoto, enxofre ou oxiqénio, em que o referido qrupo cíclico é saturado ou parcialmente saturado, e em que o referido qrupo cíclico é não substituído ou mono-, di- ou tri- substituído independentemente um do outro como definido acima para R6, ou 1.29. -C (O) -N (R17) 2, em que R17 independentemente um do outro são como definido acima para R17, 10 2. -N (R17) 2/ em que R17 independentemente um do outro são como definido acima para R17, 3. -0- (CH- (R8) ) p-arilo, em que R8, p e arilo independentemente o uns aos outros são como definido acima para R , p e arilo, desde que se existir uma ligação simples entre A e B, então A e B estão em conformação cis relativamente um ao outro, p é o inteiro zero, 1 ou 2, R7 é 1.1 um átomo de hidrogénio 1.2 - (Ci-C6)-alquilo, ou 1.3 -OH, R8 é 1.1 átomo de hidrogénio, 1.2 - (Οι-Οε) -alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono- até totalmente substituído com flúor, 1.3 - (C2-C6) -alcenilo, em que alcenilo é não substituído ou mono- di ou tri substituído com flúor, 1.4 - (C2-C6)-alquinilo, em que alcinilo é não substituído ou mono- di ou tri substituído com flúor, 1.5 - (C0-C3)-alquil-(Ci-C6)-cicloalquilo, em que alquilo é não substituído ou mono- até totalmente substituído com flúor, 1.6 -CN, 1.7 arilo, em que arilo é não substituído ou mono- ou di-substituído como definido acima em 1.1. a 1.28. para arilo, 1.8 heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído, mono- ou di-substituído como definido acima em 1.1. a 1.28. para arilo, ou 1.9- (C0-C2) -alquil-0- (Ci-C6) -alquilo, 11 2. -0- (CH- (R8) ) p-arilo, em que arilo, R8 e p são como acima definido acima, ou 3. -N (R7) - (CH-(R8) ) p-heteroarilo, em que heteroarilo é não substituído ou mono- ou di-substituido como definido acima em 1.1. a 1.28. para arilo e R7, R8 e p são como definido acima, ou 4. -S-(CH-(R8) ) p-arilo, em que arilo, R8 e p são como definido acima, em que alquilo é metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2.2- dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isso-hexilo, sec- butilo, terc-butilo, terc-pentilo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1,3-pentadienilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 1- ciclopentiletilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2- ciclopentiletilo, 3-ciclopropilpropilo ou 3-ciclobutilpropilo, em que arilo é fenilo, naftilo, indanilo, tetralinilo, bifenililo, fluorenilo ou antracenilo, em que heteroarilo é aziridina, azepina, azetidina, benzimidazole, benzofurano, benzo[1,4]dioxina, 1.3- benzodioxole, 4H-benzo[1,4]oxazina, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cromano, cinolina, 1,2-diazepina, 1.3- diazepina, 1,4-diazepina, 1,4-dioxina, furano, dioxole, imidazole, indazole, indole, isocromano, isoindole, isoquinolina, isotiazole, isoxazole, 1,2-oxazina, 1.3- oxazina, 1,4-oxazina, oxazole, 1,3-oxazolilo, oxirano, piperazinilo, piperidinilo, ftalazina, pirano, pirazina, pirazole, piridazina, piridina, pirimidina, piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, pirrole, pirrolidinilo, 12 quinazolina, quinolina, quinoxalina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, tiadiazole, tiazole, 1,3-tiazolilo, tiofeno, tiopirano, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina ou 1,3,5- triazina, em todas as suas formas estereoisómeras e suas misturas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis. 2. Composto da fórmula I, como reivindicado na reivindicação 1, em que Di e D2 são cada um e um átomo de hidrogénio ou Di é um átomo de hidrogénio e D2 é -OH ou Di é -OH e D2 é um átomo de hidrogénio, Xi e X2 são independentemente um do outro um resíduo -CH-ou um átomo de azoto, R4 e R5 independentemente um do outro são um átomo de hidrogénio ou halogéneo, X3 é um átomo de oxigénio, A é -NH- ou -NH-CH2-, R1 e R2 3 em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam 13 1 fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, -CF3, -(CH2)-OH, - (CH2)-C (0)-0-CH3, ou - (CH2) -C00H, 2 tiofenilo, não substituído ou substituído com -(CH2)-OH ou -(CH2)-C00H, ou 3 naftilo, não substituído ou substituído com - (CH2) -OH ou -(CH2)-C00H, B é 1. -Ν (R7) - (CH (R8) ) p-arilo, em que arilo é indanilo, fenilo, tetranililo, naftalinilo, que são não substituídos ou mono- até di-substituídos independentemente um do outro com 1.1. -C (0) -N (R17) 2r em que R17 independentemente um do outro são 1.1.1. um átomo de hidrogénio, 1.1.2. fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com 1.1.2.1. -(C1-C6)-alquilo, em que alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com halogéneo, 1.1.2.2. halógeneo do grupo Cl, F e J, 1.1.2.3. -C(0)-0-R14, em R14 é um átomo de hidrogénio ou metilo ou etilo, 1.1.2.4. -0-(C1-C3)-alquilo, em que cada resíduo alquilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com Cl, F e J, 1.1.2.5. -0-(C1-C3)-alquil-fenilo, em que cada fenilo e alquilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro com Cl, F e J, 1.1.2.6. fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com Cl, F e J, 14 1.1.2.7. -O-fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com Cl, F e J, 1.1.2.8. - (CH2) r-S (0) S-R15, em que -R15 é metilo, etilo ou -N (R16) 2r em que R16 é metilo ou etilo, e r é o inteiro zero ou 1, s é o inteiro 1 ou 2, ou dois átomos de carbono adjacentes do resíduo fenilo formam um resíduo dioxolano, 1.1.3. -(Ci-C6)-alquil-fenilo, em alquilo e fenilo independentemente um do outro são não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro como definido acima para os substituintes 1.1.2.1. a 1.1.2.8. do fenilo ou dois átomos de carbono adjacentes do resíduo fenilo formam um resíduo dioxolano, 1.1.4. heteroarilo, em que heteroarilo é do grupo imidazolilo, benzimidazolilo, morfolinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isobenzofurano, tiazolilo, tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, ou piridinilo e é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído independentemente um do outro com fenilo ou como definido acimm para os substituintes 1.1.2.1. a 1.1.2.8. do fenilo ou =0, 1.1.5. -(Ci-Cô)-alquil-heteroarilo, em que heteroarilo é do grupo constituído por imidazolilo, isobenzofuranilo, benzimidazolilo, morfolinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, ou piridinilo e em que alquilo e heteroarilo independentemente um do outro são não substituídos ou 15 mono-, di- ou tri-substituídos independentemente um do outro com fenilo ou como definido acima para os substituintes 1.1.2.1. a 1.1.2.8. do fenilo ou =0, ou 1.1.6. ambos os residuos R17 formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo ciclico de 3 a 8 membros do grupo morfolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, aziridinilo, pirazolilo, pirazinolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, piridazinolidinilo, piridazinolinilo, isoindolilo e em que o referido grupo ciclico é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituido independentemente um do outro com fenilo ou como definido acima para os substituintes 1.1.2.1. a 1.1.2.8. do fenilo ou =0, ou 1.1.7. - (C3-C6)-cicloalquilo, 1.2. Cl, 1.3. F, 1.4. Br, 1.5. -cf3, 1.6. -NO2, 1.7. fenilo, 1.8. feniloxilo, 1.9. benziloxilo, 1.10. metilo, 1.11. metoxilo, 1.12. carboxilo, 1.13. carboxialquilo ou 1.14. carboxilalquilfenilo p é o inteiro zero ou 1, 16 R7 é um átomo de hidrogénio, R8 é 1.1. um átomo de hidrogénio, 1.2. - (C1-C2)-alquilo, não substituído ou todos os átomos de hidrogénio são substituídos com flúor, 1.3. -CN, 1.4. fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono- ou di -substituído com metoxilo ou halogéneo, 1.5. - (C0-C2) -alqui 1-0- (C1-C4) -alquilo, 1.6. ciclopropilmetilo, ou 1.7. etinilo, 2. -0-(CH-(R8) )p-fenilo, em que R8 e p são como definido acima, ou 3. -N (R17) 2, em que R17 independentemente um do outro são um átomo de hidrogénio ou um resíduo heteroarilo do grupo aziridina, oxirano, azetidina, pirrole, furano, tiofeno, dioxole, imidazole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, tiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1.2- tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1.3- diazepina, 1,4-diazepina, índole, isoindole, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxole, benzo[1,4]dioxina, 4H-benzo[1,4] oxazina, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, piridoimidazoles, piridopiridinas e piridopirimidinas, que é não substituído ou mono-substituído com Br, Cl, F, -CF3, =0 -NO2, fenilo, feniloxilo, metilo, benzilo, benziloxilo, metilo, metoxilo, carboxilo, carboxialquilo ou carboxialquilarilo. 17 Composto da fórmula I como reivindicado nas reivindicações 1 2, em . que Di e d2 são cada um, um átomo de hidrogénio, Xl e X2 são cada um, um resíduo - 1 H! O 1 R4 e R5 são cada um, um átomo de hidrogénio, x3 é um átomo de oxigénio, A é - -NH' - ou -NH- ch2-, R1 e R2 em conjunto com 0 átomo de carbono ligados formam 1. fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, -CF3, ou - (CH2)-C (0)-0-CH3, 2. tiofeno, substituído com - (CH2)-C(0)-O-CH3 ou - (CH2) -C00H, ou 3. naftilo, B é 1. -N (R7) - (CH (R8) )p-fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono- ou di-substituído independentemente um do outro com 1.1. -C (0) -N (R17) 2f em que R17 independentemente um do outro são 1.1.1. um átomo de hidrogénio, 1.1.2. fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono-substituído com 18 1.1.2.1. - (CH2) r-S (0) S-R15, em que -R15 é metilo ou -N(R16)2, em que R16 é metilo, e r é o inteiro zero ou 1, s é o inteiro 1 ou 2, ou 1.1.3. - (C1-C2) -alquil-fenilo, em que fenilo é não substituído ou mono-substituído como definido acima para os substituintes 1.1.2.1. do fenilo, 1.1.4. heteroarilo, em que heteroarilo é benzoxazolilo, morfolinilo, isobenzofurano, tiofenilo, ou piridinilo e é não substituído ou mono-substituído com fenilo ou =0, ou 1.1.5. - (C3-C6) -cicloalquilo, p é o inteiro zero ou 1, R7 é um átomo de hidrogénio, R8 é um átomo de hidrogénio ou metilo, ou 2. -N (R17) 2r em que R17, independentemente um do outro são um átomo de hidrogénio ou piridinilo, que é não substituído ou mono-substituido com benzilo. 4. Processo para a preparação de um composto da fórmula I como reivindicação numa ou mais das reivindicações 1 a 3, compreendendo a ligação dos blocos de construção das fórmulas VI, VII e IX 19 (VI) ζ1 é R4 R5 \ Ζ2 d2- Di
    5! /R1
    R20 (VII) Υ-Β R2 (IX) ou CN, em que R21 é -OH, -NR7, F ou -SH, um cloreto ácido, um éster, tal como um éster de - (C1-C4) -alquilo, ou um éster activado, ou um anidrido misto, ou um isocianato ou qualquer outra espécie activada resultante da reacção do ácido carboxilico com reagentes de acoplamento, ou de aminas com reagentes de carbonilação, Y é um átomo de hidrogénio, R20 é -OH, -NR7, F ou -SH, e Z2 é um átomo de hidrogénio, parte de um isocianato ou parte de um clorocarbonilo ou imidazolido ou espécies activadas relacionadas, e R1, R2, R4, R5, R7, Di, D2, Xi, X2, X3, A e B são como definido para a fórmula I, de maneira a formar de um modo conhecido per se uma ligação entre o derivado Z2 apresentado na fórmula VI e o grupo R21 apresentado na fórmula VII e uma ligação entre o derivado Y apresentado na fórmula IX e o grupo R20 apresentado na fórmula VII. 20
  6. 5. Preparação farmacêutica, compreendendo pelo menos um composto da fórmula I como reivindicado numa ou mais das reivindicações 1 a 3 e/ou um seu sal fisiologicamente tolerável e um veiculo faramaceuticamente aceitável.
  7. 6. Composto da fórmula como reivindicação numa ou mais das reivindicações 1 a 3 e/ou um seu sal fisiologicamente tolerável para utilização como inibidor do factor Vila.
  8. 7. Composto da fórmula I como reivindicado numa ou mais das reivindicações 1 a 3 e/ou um seu sal fisiologicamente tolerável para inibir ou reduzir a formação de coágulos no sangue ou a resposta inflamatória ou para utilização no tratamento de ditúrbios cardiovasculares, doenças tromboembólicas ou restenoses.
  9. 8. Utilização de um composto da fórmula I como reivindicado numa ou mais das reivindicações 1 a 3 e/ou um seu sal fisiologicamente tolerável para a produção de produtos farmacêuticos para inibir o factor Vila.
  10. 9. Utilização de um composto da fórmula I como reivindicado numa ou mais das reivindicações 1 a 3 e/ou um seu sal fisiologicamente tolerável para a produção de produtos farmacêuticos para inibir ou reduzir a formação de coágulos no sangue ou a resposta inflamatória ou no tratamento de distúrbios cardiovasculares, doenças tromboembólicas ou restenoses. 21 Lisboa, 25 de Outubro de 2006 22
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