PT1280831E - Processo para a preparação de cloreto de 2-clorotritilo ligado a um polimero - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 2-CLOROTRITILO LIGADO A UM POLÍMERO" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de cloreto de 2-clorotritilo ligado a um polímero, de fórmula

na qual o símbolo ® representa um suporte polimérico e, de preferência, uma resina de poliestireno reticulado. 0 cloreto de 2-clorotritilo ligado a um polímero é um reagente que pode ser adquirido comercialmente (Calbiochem-Novabiochem AG, Lãufelfingen, Suiça, Produto n.° 01-64-0021) para a síntese de peptídeos em fase sólida. Neste caso faz-se reagir primeiro ao correspondente éster de tritilo, com um aminoácido bloqueado no azoto, que forma o terminus C do peptídeo a sintetizar. Depois da construção da cadeia peptídica, o peptídeo é dissociado por tratamento com um ácido carboxílico, por exemplo, com ácido trifluoracético ou ácido acético diluídos, formando-se o correspondente éster de tritilo ligado a um polímero, de fórmula

2 na qual R representa um grupo Ci-4-alquilo ou C1-4-halogenoalquilo e, de preferência, metilo ou trifluormetilo. A resina é, por conseguinte, consumida e nesta forma já não pode ser utilizada para outras sínteses.

Entendem-se por Ci-4-alquilo, aqui e de ora em diante, todos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e, por conseguinte, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo e t-butilo. Em conformidade, entendem-se por Ci-4-halogenoalquilo todos os grupos Ci-4-alquilo tendo como substituintes um ou vários átomos de halogéneo iguais ou diferentes, de preferência grupos Ci-4-alquilo perfluorados, como trifluormetilo. 0 problema da presente invenção era, por conseguinte, revelar um processo, no qual, a partir da resina aciloxilada (II) remanescente depois da dissociação do peptídeo, se pudesse regenerar novamente o cloreto de 2-clorotritilo ligado ao polímero, o qual pode então ser novamente utilizado para a síntese de peptídeos.

Este problema é solucionado de acordo com a invenção pelo processo de acordo com a reivindicação 1.

Descobriu-se que o cloreto de 2-clorotritilo ligado a um polímero pode ser regenerado por simples tratamento da resina aciloxilada (II) com cloreto de hidrogénio num solvente orgânico. Como no caso da substituição de carboxilato por cloreto se trata nitidamente de uma reacção no equilíbrio, o tratamento é vantajosamente repetido várias vezes com solvente novo, para se eliminar do sistema o ácido carboxílico libertado e se atingir assim uma permuta completa. Também é possível fazer passar uma solução de cloreto de hidrogénio através de um enchimento 3 de resina aciloxilada (II), até que o carboxilato esteja totalmente substituído pelo cloreto.

Prestam-se como solvente basicamente todos os solventes orgânicos anidros que não reajam com o cloreto de hidrogénio e que possuam um poder de dissolução suficiente para este. É de preferência utilizado como solvente o diclorometano. 0 processo de acordo com a invenção pode ser realizado tanto com uma solução de cloreto de hidrogénio previamente preparada, como também com uma solução produzida in situ, fazendo-se passar o cloreto de hidrogénio gasoso através de um reactor já carregado com o solvente e a resina aciloxilada (II). 0 exemplo que se segue elucida a realização do processo de acordo com a invenção, sem que deva ser considerado como uma limitação do mesmo.

Exemplo

Num reactor com uma camisa de aquecimento, para a síntese de peptídeos em fase sólida (reactor cilíndrico de vidro com invólucro de aquecimento e uma frita de vidro na parte inferior), foram introduzidos 5 g de resina ligada a trifluoracetiloxi (II) e misturaram-se com 20 ml de diclorometano. Fez-se passar primeiro azoto através da frita de vidro durante 10 minutos e a montagem foi arrefecida a 5 °C. A seguir fez-se passar através da frita de vidro uma corrente fraca de cloreto de hidrogénio, tendo o excesso de cloreto de hidrogénio libertado do reactor sido absorvido em frascos de lavagem com soda cáustica. Passados cerca de 10 minutos a solução foi filtrada por sucção e foi substituída por diclorometano novo. Em seguida 4 fez-se passar de novo cloreto de hidrogénio durante cerca de 10 minutos. Este processo foi repetido ao todo cinco vezes. Em seguida a resina foi filtrada por sucção sob atmosfera de azoto e foi seca a 30 °C durante a noite. 0 cloreto de 2-clorotritilo ligado ao polímero, assim preparado, não possuía qualquer diferença significativa, quanto à sua capacidade de ligação de aminoácidos, em relação ao produto obtido comercialmente.

Lisboa, 23 de Outubro de 2006

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de cloreto clorotritilo ligado a um polímero, de fórmula de 2-

na qual © representa um suporte polimérico, de preferência poliestireno reticulado, caracterizado por o correspondente carboxilato de fórmula

na qual R representa um grupo Ci-4-alquilo ou C1-4-halogenoalquilo, ser tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio num solvente orgânico.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar metilo ou trifluormetilo.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado diclorometano como solvente orgânico.

4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o tratamento ser repetido várias vezes com solvente novo. 2

5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a solução de cloreto de hidrogénio no solvente orgânico ser preparada in situ, fazendo-se passar o cloreto de hidrogénio gasoso.

6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer passar uma solução de cloreto de hidrogénio gasoso no solvente orgânico através de um enchimento do carboxilato de tritilo ligado a um polimero (II) · Lisboa, 23 de Outubro de 2006