ES2264540T3 - Proceso para el reciclado de resina-ctc enlazada en fase solida. - Google Patents

Proceso para el reciclado de resina-ctc enlazada en fase solida.

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ES2264540T3 ES03789239T ES03789239T ES2264540T3 ES 2264540 T3 ES2264540 T3 ES 2264540T3 ES 03789239 T ES03789239 T ES 03789239T ES 03789239 T ES03789239 T ES 03789239T ES 2264540 T3 ES2264540 T3 ES 2264540T3
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Abstract

Proceso para la preparación de cloruro de 2-clorotritilo (resina 2-CTC) enlazado en fase sólida de fórmula (Ver fórmula) caracterizado porque Ps es un soporte polimérico y n tiene el siguiente significado: 1 >_ n > 0 que comprende la reacción de 2-clorotritilo enlazado en fase sólida de fórmula II (Ver fórmula) en donde R es OH y/o Oalquilo-C1-4 y/o NR¿R¿ en donde R¿ y R¿ independientemente uno del otro representa alquilo-C1-4, o R¿ y R¿ junto con el nitrógeno al cual están unidos representan un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros en presencia HCl y un solvente orgánico.

Description

Proceso para el reciclado de resina-CTC enlazada en fase sólida.
Las resinas de tritilo son grupos protectores enlazados en fase sólida útiles, originalmente se desarrollaron para la síntesis de péptidos en fase sólida y también se usaron para la síntesis orgánica en fase sólida. El cloruro de 2-clorotritilo enlazado en fase sólida (resina 2-CTC) está comercialmente disponible [CBL Patras] y se basa en poliestireno reticulado (Ps) o poliestirenos modificados (por ejemplo, tentagel, poliestireno injertado con polietilenglicol) [1: catálogo ACT, Noviabiochem]. El formador de enlaces 2-CTC es una resina lábil ácida y debido a sus excelentes propiedades juega un papel significativo en la tecnología de formadores de enlaces novedosos [2: THL 1997, 6347, 2629; Int. J. Pep. Prot. Res. 37 (1991) 513]. La división de los péptidos de la resina 2-CTC puede realizarse por medio del tratamiento bajo condiciones muy ligeras de acidez (p. ej., TFA/DCM, AcOH/DCM, HFIP diluido) [1,3: Liebigs A. 1988, 1079, THL 1997, 7299]. A pesar de que es una herramienta sintética cara [1] y valiosa, hasta ahora no se conoce en la literatura una descripción experimental simple, eficiente, suave, reproducible para el reciclado de -la síntesis en fase sólida- "resina 2-CTC usada" sin ninguna pérdida de actividad.
Para sintetizar la resina 2-CTC de la resina 2-clorotrifenilcarbinol (resina 2-CT-OH), se hace referencia al procedimiento experimental de la resina de cloruro de tritilo de origen de la resina trifenilmetanol de manera análoga [4: THL 1989, 3943; Can. J. Chem. 54 (1976) 926] o más detallado [1,5: THL 1998, 3241; 6: React. Funct. Polym. 41 (1999) 111].
\vskip1.000000\baselineskip
1
El documento WO 01/85758 A2 [7] revela el reciclado de ácido carboxílico (p. ej., preferentemente resinas de tritil éster del ácido trifluoroacédico) con HCl en CH_{2}Cl_{2}. Excepto por el hecho de que los tritil ésteres de ácido trifluoroacédico se sujetan a hidrólisis [8: Z. Phy. Chem. 113 (1978) 199] y por lo tanto dificultan el manejo, la reexaminación del ejemplo dado en [7] logró solo el 77% del contenido de cloruro activo [6] antes de su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
2
Después de cargar la resina 2-CTC con ácidos Fmoc-amino, los sitios activos sin reaccionar están terminados con alcoholes, especialmente metanol y grupos protectores Fmoc liberan su protección con aminas, especialmente con piperidina [1,9: W.C. Chan, P.D. White in Fmoc Solid Phase Peptide Síntesis] originando una cierta cantidad de subestructuras de metiléter y amina en la resina. Estas subestructuras disminuyen el rendimiento de la etapa de reciclado y por consiguiente la actividad (contenido de cloruro activo) de la resina reciclada.
Sorprendentemente se ha encontrado, que al realizar una reacción de la resina 2-CTC usada (que comprende un compuesto de fórmula II) en presencia de un agente de cloración y un solvente orgánico la resina 2-CTC recuperada alcanzó inesperadamente el contenido de cloruro activo [6] antes de su uso. Además se ha encontrado que el anterior reciclado de la "resina usada" sorprendentemente tiene lugar cuantitativamente debido a la conversión del compuesto de fórmula II en donde R es como se define anteriormente para la resina 2-CTC. La resina 2-CTC reciclada cargó exitosamente el Fmoc-Trp(Boc) o Fmoc-Leu [9: p. 217]. Se encontró que la cloración con HCl en presencia de un solvente orgánico también es aplicable para la conversión de la resina 2-CT-OH en resina 2-CTC.
\newpage
La presente invención describe un proceso para la preparación de cloruro de 2-clorotritilo (resina 2-CTC) enlazado en fase sólida de fórmula I
3
en donde Ps es un soporte polimérico y n tiene el siguiente significado: 1 \geq N > 0 que comprende la reacción de 2-clorotritilo enlazado en fase sólida de fórmula II
4
en donde R es OH y/o Oalquilo-C_{1-4} y/o NR'R''
en donde R' y R'' independientemente uno del otro representa alquilo C_{1-4}, o R' y R'' junto con el nitrógeno al cual están unidos representan un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros en presencia de un agente de cloración y un solvente orgánico.
En otra modalidad la reacción se realiza en donde
R es OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, y
R' y R'' independientemente uno del otro representa metilo, etilo, o
R' y R'' juntos con el nitrógeno al cual están unidos representan piperidina más preferida en donde R es OH y/o OCH_{3} y/o piperidina en presencia de HCl y un solvente orgánico.
El término "soporte polimérico" en la presente invención significa resinas poliméricas adecuadas para su uso en síntesis en fase sólida, o superficies en tales polímeros, que tienen propiedades de síntesis similares a las resinas poliméricas unidas a un soporte sólido, o geles de sílice modificado adecuados para su uso en síntesis en fase sólida, preferentemente poliestireno (0-25% de divinilbenceno reticulado), se prefiere más 0-10% de divinilbenceno reticulado y se prefiere aun más 1% de divinilbenceno reticulado.
El término "2-clorotritilo enlazado en fase sólida" en la presente invención significa 2-clorotritilo enlazado al soporte polimérico como se define anteriormente.
El valor "n" en la presente invención tiene el siguiente significado 1 \geq n > 0, por lo tanto el valor "n" puede estar entre 0 y 1, puesto que 1 se incluye. En una modalidad preferida, el valor "n" tiene el siguiente significado: 0,9 \geq n > 0,5.
El término "alquilo" como se usa en la presente denota un residuo de hidrocarburo con cadena recta o ramificada opcionalmente substituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-sec-butilo, isobutilo y ter-butilo. Preferentemente, el término "alquilo" denota un residuo de hidrocarburo con cadena recta o ramificada opcionalmente substituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferentemente el término "alquilo" denota un grupo metilo o etilo. Más preferentemente el término "alquilo" denota un grupo metilo.
Dentro de la presente invención se usa un compuesto de fórmula II en donde R es OH y/o Oalquilo-C_{1-4} y/o NR'R'' en donde R' y R'' independientemente uno del otro representan alquilo C_{1-4}, o R' y R'' junto con el nitrógeno al cual están unidos representan un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros (preferentemente en donde R es OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, dimetilamina, dietilamina, metiletilamina y/o piperidina; más preferentemente en donde R es OH y/o OCH_{3} y/o piperidina).
La relación de OH y Oalquilo-C_{1-4} y NR'R'' puede estar entre 100:0:0 y 0:100:0 y 0:0:100. En una modalidad preferida el compuesto de fórmula II en donde R es OH está enriquecido.
Dentro de la presente invención los radicales heterocíclicos de 5 a 8 miembros para el término NR'R'' son los siguientes radicales: pirrolidinilo, piperidinilo.
De acuerdo con la presente invención, la "resina usada" (fórmula II), obtenida después de la división del péptido [1,3], p. ej., en el caso de T-20 o T-1249 [10: US 5.464.933, US 6258782] y apagando con piridina (trazas de agua) [11: JACS 80 (1958) 812], se recicló después de lavar (p. ej., dioxano) en presencia de un agente de cloración y un solvente orgánico. La estructura de carbinol en la "resina usada" podría verificarse por medio de espectroscopia-IR (\nu_{OH} = 3.566 cm^{-1}). Las cantidades trazas de Metanol (son evidencias de mínimo contenido de -OCH_{3} en la "resina usada") podrían detectarse por medio de CG en el filtrado de los experimentos de reciclado y el contenido de nitrógeno por análisis elemental de la "resina usada". La reacción de reciclado puede realizarse en solventes orgánicos: p. ej., tolueno, clorobenceno, CH_{2}Cl_{2}, DMSO, NMP (1-metil-2-pirrolidinona), DMF, éteres o éteres cíclicos con alta capacidad de absorción de HCl gas (tal como alquiléters, DME, Diglima, THF o dioxano). La reacción de reciclado se realiza preferentemente en presencia de THF o dioxano, más preferentemente en presencia de dioxano.
Además, la reacción de reciclado puede realizarse con agentes de cloración conocidos de los libros de texto de química orgánica (p.ej., de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons) tal como PCl_{5}, PCl_{3}, POCl_{3}, SOCl_{2}, CH_{3}COCl, CO_{2}Cl_{2}, (CH_{3})_{3}SiCl o HCl. Los agentes de cloración más preferido son PCl_{5}, PCl_{3}, POCl_{3}, o HCl, y el agente de cloración más preferido es HCl.
En otra modalidad, la presente invención puede realizarse en una sola precolación o en precolaciones repetitivas.
En una modalidad preferida, el proceso se realiza con HCl en exceso.
La reacción puede realizarse a una temperatura entre 0°C y 110°C preferentemente a una temperatura entre 0-50°C y más preferentemente a una temperatura entre 10°C y 25°C.
La reacción puede realizarse en el solvente orgánico (se prefiere dioxano o THF, se prefiere más el dioxano) en donde el contenido de HCl es de aproximadamente 10-20 g/100 ml, más preferido es > 20 g/100 ml.
En otra modalidad de la invención, la reacción puede realizarse en el solvente orgánico (se prefiere dioxano o THF, se prefiere más el dioxano) en donde el contenido de HCl es > 0 a aproximadamente 40 g/100 ml, preferentemente 10-35 g/100 ml, y más preferentemente 20-30 g/100 ml.
La reacción puede realizarse durante 6-96 h, preferentemente durante 17-96 h y más preferentemente durante 21-24 h.
Parte Experimental
En un reactor con camisa de doble pared con fondo de fibra de vidrio, se pusieron 5 g de la "resina usada" pura (fórmula II) -opcionalmente después el tratamiento previo en el solvente orgánico (tabla 1) y la succión del solvente- se agitó lentamente en el solvente orgánico (tabla 1) con el agente de cloración disuelto (tabla 1) a la temperatura de reacción especificada (T: tabla 1) durante el tiempo de reacción especificado (t: tabla 1). Después de completar la precolación y la succión de la solución de reacción la resina restante se lavó con el solvente de reacción, se trató con hexano y se secó al vacío a 35°C. Se determinó [6] el contenido de cloruro activo (tabla 1) de la resina 2-CTC reciclada (fórmula I) y su contenido de nitrógeno por medio de análisis elemental estuvo por debajo del límite de detección. La resina 2-CTC virgen (fórmula I) tuvo un contenido de cloruro activo antes de su uso: \sim1,27 mol/Kg. La "resina usada" (fórmula II) no tuvo cloruro activo antes de su uso [6] y el contenido del compuesto de fórmula II en donde R es Oalquilo-C_{1-4} es menor de 5% pero mayor de 0%, y el contenido de nitrógeno es menor a 0,2% pero mayor de 0%.
TABLA 1
Fórmula II RS es Solvente Agente de cloración T [°C] T [h] Contenido de
cloruro activo
[mol/kg]
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 ml PCl_{3} 25 17 0,76
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 ml PCl_{3} 50 17 0,75
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 ml POCl_{3} 25 17 0,62
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 ml SOCl_{2} 25 17 0,97
TABLA 1 (continuación)
Fórmula II RS es Solvente Agente de cloración T [°C] T [h] Contenido de
cloruro activo
[mol/kg]
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 ml SOCl_{2} 110 15 1,02
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 CH_{3}COCl 25 17 0,39
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml tolueno 10 ml CH_{3}COCl 50 17 1,03
OH, OCH_{3}, piperidina 200 ml tolueno 10 g PCl_{5} 110 17 0,77
OH, OCH_{3}, piperidina 120 ml CH_{2}Cl_{2} 10 g PCl_{5} 25 17 1,22
OH, OCH_{3}, piperidina 80 ml CH_{2}Cl_{2} 10 g SOCl_{2} 40 65 0,97
OH, OCH_{3}, piperidina 40 ml dioxano 9,8 g HCl (24,5 g/100 ml) 25 24 1,22
OH, OCH_{3}, piperidina 50 ml dioxano 8,7 g HCl (17,4 g/100 ml) 25 24 1,29
OH, OCH_{3}, piperidina 71 ml dioxano 11,1 g HCl (15,6 g/100 ml) 25 17 1,14
OH, OCH_{3}, piperidina 90 ml dioxano 9,2 g HCl (10,2 g/100 ml) 25 24 1,21
OH, OCH_{3}, piperidina 90 ml dioxano 14 g HCl (15,6 g/100 ml) 25 24 1,23
OH, OCH_{3}, piperidina 90 ml dioxano 14 g HCl (15,6 g/100 ml) 10 24 1,23
OH, OCH_{3}, piperidina 90 ml dioxano 14 g HCl (15,6 g/100 ml) 25 65 1,18
OH, OCH_{3}, piperidina 2 x 90 ml 2 x 14 g HCl (15,6 g/100 ml) 25 2 x 24 1,16
dioxano
OH, OCH_{3}, piperidina 90 ml dioxano 14 g HCl (15,6 g/100 ml) 25 20 1,21
(sin tratamiento
previo)
OH, OCH_{3}, piperidina 90 ml dioxano 24,3 g HCl (27 g/100 ml) 25 21 1,29
OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, 90 ml dioxano 24,3 g HCl (27 g/100 ml) 25 20 1,27
piperidina
OH, OCH_{3}, i-OC_{3}H_{7} 90 ml dioxano 23 g HCl (25,5 g/100 ml) 25 22 1,31
OH 90 ml dioxano 18,9 g HCl (21 g/100 ml) 25 24 1,6
OH 90 ml THF 19,7 g HCl (21,9 g/100 ml) 25 18 0,99
OH 90 ml THF 31,1 g HCl (34,5 g/HCl) 25 24 1,15
De los datos presentados en la Tabla 1 es claro, que al realizar la reacción de acuerdo con la presente invención, la resina 2-CTC recuperada alcanzó inesperadamente el contenido de cloruro activo antes de su uso.

Claims (9)

1. Proceso para la preparación de cloruro de 2-clorotritilo (resina 2-CTC) enlazado en fase sólida de fórmula
5
caracterizado porque Ps es un soporte polimérico y n tiene el siguiente significado: 1 \geq n > 0 que comprende la reacción de 2-clorotritilo enlazado en fase sólida de fórmula II
6
en donde R es OH y/o Oalquilo-C_{1-4} y/o NR'R''
en donde R' y R'' independientemente uno del otro representa alquilo-C_{1-4}, o R' y R'' junto con el nitrógeno al cual están unidos representan un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros en presencia HCl y un solvente orgánico.
2. Proceso para la preparación de cloruro de 2-clorotritilo (resina 2-CTC) enlazado en fase sólida de fórmula
7
caracterizado porque Ps es un soporte polimérico y n tiene el siguiente significado: 1 \geq n > 0 que comprende la reacción de 2-clorotritilo enlazado en fase sólida de fórmula II
8
en donde R es OH y/o Oalquilo-C_{1-4} y/o NR'R''
en donde R' y R'' independientemente uno del otro representa alquilo-C_{1-4}, o R' y R'' junto con el nitrógeno al cual están unidos representan un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros en presencia de un agente de cloración y un solvente orgánico.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el solvente orgánico es tolueno, clorobenceno, CH_{2}Cl_{2} DMSO, NMP, DMF, alquiléteres, DME, Diglima, THF o dioxano.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente de cloración es PCl_{5}, PCl_{3}, POCl_{3}, SOCl_{2}, CH_{3}COCl, CO_{2}Cl_{2}, (CH_{3})_{3}SiCl o HCl.
5. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque n tienen el siguiente significado: 0,9 \geq n > 0,5.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1-5, caracterizado porque la temperatura de reacción está entre 0 y 110°C.
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 1-6, caracterizado porque el contenido de HCl en dioxano es > 0 a aproximadamente 40 g/100 ml.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1-7, caracterizado porque el tiempo de reacción es de 6-96 h.
9. Proceso de conformidad con la reivindicación 1-8, caracterizado porque se lleva a cabo en una percolación simple o percolaciones repetitivas.
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