PT1220678E

PT1220678E - Composições farmacêuticas contendo cobre, ácido salicílico e vitamina c

Info

Publication number: PT1220678E
Application number: PT00964469T
Authority: PT
Inventors: John Carter
Original assignee: John Carter
Priority date: 1999-10-04
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2007-06-11
Also published as: JP2003510363A; GB2356347A; DK1220678T3; CY1106633T1; GB0024057D0; WO2001024803A2; AU7540300A; WO2001024803A3; ES2283318T3; GB2356347B; DE60033830T2; US20050123623A1; EP1220678B1; US7939109B1; AU776732B2; CA2386423C; CA2386423A1; ATE355846T1; US7758899B2; DE60033830D1

Description

ΡΕ1220678 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO COBRE, ÁCIDO SALICÍLICO E VITAMINA C"

Esta invenção refere-se a composições farmacológicas e sua utilização no tratamento de doença neoplásica.

Tem havido desde há bastante tempo a procura de um tratamento seguro e efectivo para doença neoplásica. WO 84/04922 propõe a utilização de complexos de salicilato de cobre para este fim. No entanto, os complexos de salicilato de cobre de WO 84/04922 não são suficientemente efectivos para serem postos em utilização alargada.

Toxicological and Environmental Chemistry (52, 215-220, 1995; Diril et al.) publica uma investigação dos efeitos citotóxicos, mutagénicos e anti-mutagénicos da Vitamina C, catião cuproso e ácido acetilsalicílico pelo ensaio da mutagenicidade da salmonela. Está referido que se verificou que várias combinações são citotóxicos, mutagénicos ou anti-mutagénicos mas que o efeito do ácido acetilsalicílico era dependente da concentração do cobre. Não existe referência à presença de ácido acetilsalicilico ou manganês assimilável ou ao tratamento de doença neoplásica. EP-A-0842664 (publicado 20 de Maio de 1988; Godfrey) apresenta suplementos de zinco oral contendo um 2 ΡΕ1220678 aminoácido e um composto de cobre. O aminoácido está presente num excesso molar comparado com o zinco, mas a quantidade de composto de cobre está abaixo de 10 % moles do conteúdo de zinco. Não existe referência à presença de ácido salicílico (ou derivado) ou manganês, mas um número de formulações exemplificadas contêm Vitamina C na forma de aroma de limão natural concentrado. Não existe referência a tratamento de doença neoplásica. US 5.770.215 (publicada a 23 de Junho de 1998; Moshyedi) publica um suplemento de vitamina contendo ácido acetilsalicilico como um composto inibidor de oclusão vascular. Vitaminas especificas incluem Vitamina C e o suplemento pode conter traços de elementos minerais incluindo cobre, ferro, managanês e zinco. Parece que a intenção é que devem ser utilizadas misturas de vitaminas e, se presentes, misturas de traços de elementos minerais. Apesar das composições terem a intenção primária da inibição da oclusão vascular, está afirmado que podem ser utilizadas para tratar inter alia cancro colorectal. EP-A-0987021 (publicada a 22 de Março de 2000; Godfrey) publica a libertação lenta de composições de zinco que contêm um aminoácido, uma fonte de Vitamina C e um "material de base" (í.e., veiculo). Um aspecto essencial da composição é que a fonte de Vitamina C é um éster ascorbílico, um sal de magnésio de um éster ascorbílico ou ascorbato de magnésio. O material de base é preferivelmente uma base doce contendo opcionalmente um agente aromati- 3 ΡΕ1220678 zante. A composição pode conter um composto de cobre, mas é preferido que o conteúdo máximo de composto de cobre seja só 10 % de moles do conteúdo de zinco. Não existe referência à presença de um ácido salicilico (ou derivado) ou de uma fonte assimilável de manganês e nenhuma referência ao tratamento de qualquer doença neoplásica. US 4.853.377 (publicada a 1 de Agosto de 1989; Pollack) publica composições contendo L-triptofan e um salicilato para aumentar para aumentar a produção de serotonina. Salicilatos específicos incluem salicilato de sódio e ácido acetilsalicílico. A composição pode ainda conter Vitamina C e uma fonte de cobre. No entanto, não existe referência à presença de ferro, manganês ou zinco ou ao tratamento de uma doença neoplásica. US 5.948.443 (publicada a 7 de Setembro de 1999; Riley et al.) publica um suplemento multi vitamínico e mineral contendo ácido acetilsalicílico. As vitaminas incluem Vitamina C e os minerais incluem cobre, ferro, manganês e zinco. Existem várias referências ao decréscimo do risco de cancro, mas estas estão preocupadas primeiramente com considerações dietéticas mas não existe referência ao actual tratamento de cancro. DE 19855426 (publicada a 8 de Junho de 2000; Langhoff) publica composições contendo ácidos gordos 3-ω insaturados ou seus derivados, Vitaminas C e E e ácido acetilsalicílico. As composições pretendem-se para o 4 ΡΕ1220678 tratamento ou profilaxia da artrite reumatóide ou a profilaxia de doença cardiovascular, mas não existe referência ao tratamento de uma doença neoplásica. As composições podem conter cobre, ferro, manganês e/ou zinco, mas não existe referência à presença de enxofre.

Descobriu-se agora inesperadamente, que uma composição contendo uma quantidade assimilável de cobre, uma fonte de ácido salicilico ou um seu derivado e Vitamina C, é particularmente eficaz no tratamento de doença neoplásica.

Num primeiro aspecto da presente invenção, está providenciada uma composição contendo como os únicos componentes farmacologicamente activos: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; (c) Vitamina C e, opcionalmente, um ou mais de: (d) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável; (e) uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável; 5 ΡΕ1220678 (f) uma fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável; e (g) uma fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável; A adição de Vitamina C aos componentes (a) e (b) conduz a um aumento sinérgico em eficácia.

Em formas de realização preferidas, a composição inclui (a), (b) e (c) como os únicos componentes farma- cologicamente activos. Preferivelmente, a composição da invenção inclui ainda (d), uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, está providenciada uma composição incluindo: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; (c) Vitamina C e (d) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável; 6 ΡΕ1220678

Em alternativa, a composição da invenção pode ainda incluir (e), uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável ou (f) uma fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável. São particularmente preferidas composições da invenção incluindo tanto (e) como (f).

Composições da invenção particularmente preferidas são aquelas incluindo: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicílico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; (c) Vitamina C; (d) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável; (e) uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável e (f) uma fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável.

Também se verificou inesperadamente que composições da invenção que incluem ainda uma fonte fisiolo- 7 ΡΕ1220678 gicamente aceitável de zinco assimilável são particularmente efectivas no tratamento de sarcomas. A presente invenção providencia portanto também uma composição da invenção, incluindo ainda uma fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável.

As fontes de cobre, manganês, ferro e zinco utilizadas na composição da presente invenção contêm preferivelmente os metais na forma iónica, p. ex., como sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. No entanto, também podem ser utilizados outros compostos metálicos os quais providenciam fontes assimiláveis dos metais, p. ex., óxidos metálicos.

Assim, uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável é tipicamente um óxido de cobre ou um sal de cobre com um ácido orgânico ou inorgânico. Uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável é tipicamente um óxido de manganês ou um sal de manganês com um ácido orgânico ou inorgânico. Uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável é tipicamente um óxido de ferro ou um sal de ferro com um ácido orgânico ou inorgânico. Uma fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável é tipicamente um óxido de zinco ou um sal de zinco com um ácido orgânico ou inorgânico.

Sais fisiologicamente aceitáveis adequados dos metais anteriores com ácidos orgânicos incluem sais com ΡΕ1220678 ácido orótico, ácido aspártico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido metano-sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico. Sais fisiologicamente aceitáveis adequados dos metais anteriores com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosfórico, ácido difosfórico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico, preferivelmente ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico ou sulfúrico. Tais ácidos estão disponíveis comercialmente ou se desejado podem ser preparados por métodos conhecidos.

Os sais fisiologicamente aceitáveis preferidos são sais com ácidos orgânicos, mais preferivelmente sais com ácido orótico, ácido aspártico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico ou ácido acético e mais preferivelmente são sais com ácido orótico ou ácido glucónico. E também preferido que os sais fisiologicamente aceitáveis sejam solúveis em água, por exemplo, sais com ácido glucónico. E também particularmente preferido que o sal fisiologicamente aceitável de cobre assimilável seja orotato de cobre ou gluconato de cobre, mais preferivelmente gluconato de cobre. É particularmente preferido 9 ΡΕ1220678 que o sal fisiologicamente aceitável de manganês assimilável seja orotato de manganês ou gluconato de manganês, mais preferivelmente gluconato de manganês. É particularmente preferido que o sal fisiologicamente aceitável de ferro assimilável seja orotato de ferro ou gluconato de ferro, mais preferivelmente gluconato de ferro. É particularmente preferido que o sal fisiologicamente aceitável de zinco assimilável seja orotato de zinco ou gluconato de zinco, mais preferivelmente gluconato de zinco.

Quando , como é preferido, as composições da invenção contêm mais do que um metal, todos os sais de metais incluem preferivelmente o mesmo anião. 0 anião é tipicamente orotato ou gluconato, preferivelmente gluconato. Preferivelmente o sal de cobre é gluconato de cobre ou orotato de cobre e o sal de manganês, se presente, é gluconato de manganês ou orotato de manganês. A composição inclui ácido salicilico ou seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso. Exemplos de sais de metais adequados incluem sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio e potássio e sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio e magnésio. O mais preferido é salicilato de sódio.

Um derivado do ácido salicilico particularmente preferido é salicilato de sódio. O próprio ácido salicilico e seus sais adequados estão disponíveis comercialmente. 10 ΡΕ1220678

Os componentes (a) e (b) podem estar presentes na composição da invenção como um complexo de salicilato de cobre. Como aqui neste documento é utilizado, um complexo de salicilato de cobre é um complexo de cobre e ácido salicilico ou um complexo de cobre e um referido derivado fisiologicamente aceitável do ácido salicilico.

Tipicamente, a fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável é enxofre elementar e pode ser utilizada qualquer forma alotrópica de enxofre. Preferivelmente, o enxofre está presente na composição na forma de enxofre sublimado ou enxofre precipitado, mais preferivelmente enxofre precipitado. A composição da invenção inclui tipicamente 15 até 60, preferivelmente 25 até 40, partes por peso de gluconato de cobre ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável que não seja o gluconato de cobre. A composição da invenção inclui tipicamente desde 300 até 600, preferivelmente 300 até 400, o mais preferivelmente 350 partes por peso de salicilato de sódio ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizado ácido salicilico ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso diferente de salicilato de sódio. 11 ΡΕ1220678 A composição da invenção inclui tipicamente desde 200 até 1000, preferivelmente 300 até 500, o mais preferivelmente 400 partes por peso de vitamina C. Preferivelmente, a vitamina C está presente nas composições da invenção numa quantidade suficientemente grande para ser considerada como o requerimento mínimo diário normal para um adulto.

Composições preferidas incluem: 15 até 40 partes por peso de gluconato de cobre ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável que não seja o gluconato de cobre; 300 até 400 partes por peso de salicilato de sódio ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizado ácido salicílico ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso diferente de salicilato de sódio e 300 até 500 partes por peso de vitamina C.

Tipicamente as composições da invenção contendo uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável incluem desde 15 até 60, preferivelmente 25 até 40 partes por peso de gluconato de manganês ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável que não seja o gluconato de manganês. 12 ΡΕ1220678

Tipicamente as composições da invenção contendo uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável incluem desde 15 até 60, preferivelmente 25 até 40 partes por peso de gluconato de ferro ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável que não seja o gluconato de ferro.

Tipicamente as composições da invenção contendo uma fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável incluem desde 15 até 60, preferivelmente 25 até 40 partes por peso de enxofre.

Tipicamente as composições da invenção contendo uma fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável incluem desde 15 até 60, preferivelmente 25 até 40 partes por peso de gluconato de zinco ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável que não seja o gluconato de zinco.

As partes por peso referidas são baseadas no peso total destas substâncias na composição.

Num terceiro aspecto da presente invenção, está providenciado uma composição de acordo com o primeiro ou segundo aspectos da presente invenção para utilização no tratamento do corpo humano ou animal por terapia. 13 ΡΕ1220678

Num quarto aspecto da presente invenção, está providenciado a utilização de: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso e

(c) vitamina C na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neoplásica.

Num quinto aspecto da presente invenção, está providenciado a utilização de: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; (c) vitamina C e (d) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável 14 ΡΕ1220678 na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neoplásica.

As quantidades de substâncias activas nas composições da invenção devem ser calculadas tendo em conta a dosagem pretendida para ser administrada. Quando a composição é para ser administrada oralmente, como é usual, uma dosagem adequada é cerca de 2 mL de volume por 60 lbs de peso de corpo do sujeito a ser tratado. Esta dosagem pode ser tratada até três vezes ao dia. O doseamento de 2 mL de volume contém tipicamente desde 8 até 35 mg, preferivelmente desde 14 até 25 mg de gluconato de cobre ou uma quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de cobre que não seja o gluconato de cobre. O doseamento de 2 mL de volume contém tipicamente desde 170 até 350 mg, preferivelmente desde 170 até 230 mg e o mais preferivelmente cerca de 200 mg de salicilato de sódio ou uma quantidade equivalente de substância activa quando é utilizado ácido salicilico ou um seu derivado fisiolo-gicamente aceitável que não seja o salicilato de sódio. O doseamento de 2 mL de volume contém tipicamente desde 110 até 570 mg, preferivelmente desde 170 até 285 mg e o mais preferivelmente cerca de 230 mg de vitamina C.

Um doseamento adequado de cerca de 2 mL de volume das composições da invenção incluindo uma fonte fisiolo-gicamente aceitável de manganês assimilável, contém tipicamente desde 8 até 35 mg, preferivelmente desde 14 até 25 mg 15 ΡΕ1220678 de gluconato de manganês ou uma quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiolo-gicamente aceitável de manganês que não seja o gluconato de manganês.

Um doseamento adequado de cerca de 2 mL de volume das composições da invenção incluindo uma fonte fisiolo-gicamente aceitável de ferro assimilável, contém tipicamente desde 8 até 35 mg, preferivelmente desde 14 até 25 mg de gluconato de ferro ou uma quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiolo-gicamente aceitável de ferro que não seja o gluconato de ferro.

Um doseamento adequado de cerca de 2 mL de volume das composições da invenção incluindo uma fonte fisiolo-gicamente aceitável de enxofre assimilável, contém tipicamente desde 8 até 35 mg, preferivelmente desde 14 até 25 mg de gluconato de enxofre.

Um doseamento adequado de cerca de 2 mL de volume das composições da invenção incluindo uma fonte fisiolo-gicamente aceitável de zinco assimilável, contém tipicamente desde 8 até 35 mg, preferivelmente desde 14 até 25 mg de gluconato de zinco ou uma quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiolo-gicamente aceitável de zinco que não seja o gluconato de zinco. 16 ΡΕ1220678

Estes números são aproximados e são possíveis variações consideráveis nas proporções das substâncias activas sem perca das valiosas propriedades das composições .

As composições da invenção podem ser preparadas por primeiro formar uma mistura íntima dos metais que serão utilizados na forma de sais adequados ou outros derivados, juntamente com enxofre, se estiver presente. Esta mistura numa forma finamente moída pode ser em seguida adicionada a uma solução aquosa ou suspensão de ácido salicílico ou seu derivado. Tipicamente, é utilizada desde 2 até 5 mL, preferivelmente cerca de 3½ mL de solução aquosa ou suspensão. Esta solução contém preferivelmente 5-20 %, preferivelmente cerca de 10 %, por peso de ácido salicílico ou derivado. A vitamina C pode ser adicionada antes ou depois da solução de ácido salicílico e é adicionada preferivelmente antes da solução de ácido salicílico de forma a que todas as substâncias sólidas estejam combinadas primeiro. O xarope ou solução resultante podem ser administrados oralmente.

Pensa-se que as composições da invenção funcionam por promoção da formação da enzima superóxido dismutase (SOD). SOD funciona como um armadilhador de radicais livres e reduz o prejuízo no DNA provocado pelo ataque de radicais livres.

As composições da invenção podem ser utilizadas 17 ΡΕ1220678 em medicina humana ou veterinária, por exemplo, no tratamento de gatos e cães. Elas são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença neoplásica. Elas são capazes de melhorar a condição de um doente sofrendo de cancro.

Tipicamente, um humano ou animal é tratado por inicialmente administrar a referida dosagem de 2 mL da composição da invenção, incluindo substâncias activas nas quantidades definidas anteriormente, na forma de uma solução aquosa ou suspensão, por 60 lbs de peso de corpo do sujeito seguido por uma meia dose de uma solução ou suspensão semelhante 1 a 2 horas mais tarde. Quatro horas mais tarde, pode ser dada uma outra meia dose. Tratamento subsequente (quando o tumor tiver regredido de forma notória e/ou os sintomas estiverem consideravelmente melhorados) pode consistir na administração oral de 2 mL da referida solução ou suspensão por 60 lbs de peso de corpo do sujeito uma vez por dia. Isto pode ser dado durante três semanas, em seguida, se tiverem sido feitos mais progressos, a dose pode ser reduzida para 2 mL por 60 lbs de peso de corpo em dias alternados durante 3 semanas. A frequência de doseamento pode ser ainda reduzida se forem feitos mais progressos.

Verificou-se que as composições da invenção são eficazes no tratamento de carcinomas do peito, recto, rim, fígado, peritoneu, estômago e uretra e em alguns linfomas. Composições da invenção incluindo uma fonte fisiologica-mente aceitável de zinco são eficazes contra sarcomas. O 18 ΡΕ1220678 tratamento pode ser continuado até existir uma regressão acentuada do tamanho do tumor ou até o tumor desaparecer.

As composições da invenção são normalmente administradas oralmente. Preferivelmente, elas são portanto adequadas para administração oral. Formas adequadas para administração oral incluem, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas e oleosas, pós dispersáveis ou grânulos. Formas preferidas para administração oral são comprimidos e cápsulas. No entanto, podem ser possiveis outras vias de administração desde que sejam tomadas precauções adequadas para tornar as composições adequadas para administração na via contemplada. Por exemplo, as composições da invenção podem ser administradas de forma parentérica seja de forma parentérica, seja de forma subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraester-nal, transdérmica ou por técnicas de infusão ou como um supositório.

Verificou-se que a eficácia das composições da invenção pode ser melhorada se forem administradas em conjunção com um regime dietético o qual é baixo em sal e alto em potássio e aminoácidos essenciais como seja a prolina, serina, glutamina, lisina, histidina, alanina, metionina e leucina. Para exemplos de alimentos tendo elevado conteúdo em potássio podem ser mencionados os vegetais e as frutas. Por exemplo, papas de aveia têm um elevado conteúdo de potássio e baixo de sal. Para exemplo de uma fonte de alimento rico em aminoácidos essenciais 19 ΡΕ1220678 pode ser mencionado o fígado. Tipicamente, para um doente humano, verificou-se ser suficiente 2 oz de fígado por dia.

Verificou-se também que se obtinham melhores resultados ao se suplementar a dieta de um sujeito com vitamina C adicional, í.e., vitamina C em adição àquela preferivelmente contida nas composições da invenção. Por exemplo, verificou-se que a administração de 1 g de vitamina C por 20 lbs de peso de corpo de sujeito por dia, melhora a actividade das novas composições. Da mesma forma, verificou-se que a administração de ácido nicotínico, por exemplo 25 mg por 14 lbs de peso de corpo do sujeito por dia, dá origem a melhoria de actividade das composições da invenção.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. EXEMPLO 1

Misturaram-se a seco orolato de cobre (II) (35 mg) e orolato de manganês (II) (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) seguido por vitamina C (400 mg). A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 2

Misturaram-se a seco orolato de cobre (II) (35 20 ΡΕ1220678 mg), orolato de manganês (II) (35 mg) e orolato de zinco (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se 3,5 mL de uma solução aquosa de salicilato de sódio a 10 % (i. e., 3,5 mL de uma solução aquosa contendo 350 mg de salicilato de sódio) seguido por vitamina C (400 mg) . A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 3

Adicionou-se solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) para orolato de cobre (II) (35 mg) numa forma finamente dividida seguido por vitamina C (400 mg). A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 4

Misturaram-se a seco orolato de cobre (II) (35 mg), orolato de manganês (II) (35 mg), orolato de ferro (II) (35 mg) e enxofre sublimado (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) seguido por vitamina C (400 mg) . A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 5

Misturaram-se a seco orolato de cobre (II) (35 21 ΡΕ1220678 mg), orolato de manganês (II) (35 mg), orolato de ferro (II) (35 mg), enxofre sublimado (35 mg) e orolato de zinco (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se 3,5 mL de uma solução aquosa de salicilato de sódio a 10 % (i. e., 3,5 mL de uma solução aquosa contendo 350 mg de salicilato de sódio) seguido por vitamina C (400 mg) . A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 6

Misturaram-se a seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg) e gluconato de manganês (II) (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) . A solução resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 7

Misturaram-se a seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg), gluconato de manganês (II) (35 mg) e gluconato de zinco (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se 3,5 mL de uma solução aquosa de salicilato de sódio a 10 % (i. e., 3,5 mL de uma solução aquosa contendo 350 mg de salicilato de sódio). A solução resultante é adequada para administração oral imediata. 22 ΡΕ1220678 EXEMPLO 8

Adicionou-se solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) para gluconato de cobre (II) (35 mg) e vitamina C (400 mg) numa forma finamente dividida. A solução resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 9

Misturaram-se a seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg), gluconato de manganês (II) (35 mg), gluconato de ferro (II) (35 mg) e enxofre sublimado (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) . A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. EXEMPLO 10

Misturaram-se a seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg), gluconato de manganês (II) (35 mg), gluconato de ferro (II) (35 mg), enxofre sublimado (35 mg) e gluconato de zinco (35 mg) numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se 3,5 mL de uma solução aquosa de salicilato de sódio a 10 % (i. e., 3,5 mL de uma solução aquosa contendo 350 mg de salicilato de sódio). A suspensão resultante é adequada para administração oral imediata. 23 ΡΕ1220678 EXEMPLO 11

Esta experiência foi realizada na University College London sob Home Office License. Nesta experiência injectaram-se por via subcutânea 100 ratinhos macho C57B 1 com tumor timoma RMA transplantável. Utilizaram-se 50 dos ratinhos como controlos e 50 ratinhos foram ratinhos experimentais.

Os ratinhos têm uma velocidade de metabolismo muito superior à de mamíferos maiores. Decidiu-se portanto dar aos ratinhos uma dose da fórmula superior à da dose que seria adequada para animais maiores como sejam gatos e cães. Esta dose superior foi em concordância aumentada por um factor de 10.

Para um ratinho de 30 g, administrou-se 0,022 mL da solução preparada no Exemplo 1. Esta administrou-se aos ratinhos três vezes ao dia às 10 am, 3 pm e 6 pm. Administrou-se a composição por sonda gástrica. Adicionalmente, alimentou-se os ratinhos experimentais com uma dieta de trigo orgânico, cevada, aveia e centeio. A condição geral dos ratinhos experimentais e de controlo a seguir à injecção de tumor apresenta-se na

Tabela 1. ΡΕ1220678 24 ΡΕ1220678 25

Tabela 1

Timoma RMA em ratinhos macho C57B1 Dias depois da injecção de Tumor Controlo Experimental 16 Todos os ratinhos têm tumor. 20/22 com tumores palpáveis. 2 mortos devido ao grande Provavelmente 2 têm tumores tamanho do tumor profundos. Morreu 1 ratinho doente 18 3 ratinhos mortos em resultado do tratamento. 2 com tumores pequenos. 1 só tinha um nódulo linfático grande 20 4 ratinhos mortos com 2 ratinhos doentes mortos, tumores grandes ambos tinham tumores 21 Restantes ratinhos mortos 4 mortos com tumores devido a grandes tumores. Todos os tumores rígidos e infiltrantes no músculo da cocha ou parede peritoneal. infiltrantes grandes 23 3/12 ratinhos tinham placas superficiais livremente móveis como tumores. 25 6 ratinhos mortos devido a grandes tumores. Todos os tumores rígidos e infiltrantes. 1 ratinho tinha um abcesso auxiliar 29 4/6 dos restantes tumores fixados. Nódulos linfáticos grandes palpáveis. 31 Restantes ratinhos mortos. 5/6 dos tumores profundamente infiltrantes. 1/6 mais superficiais mas nódulo dragante altamente alargado 26 ΡΕ1220678

Apresenta-se na Figura 1 o crescimento do tumor nos ratinhos experimentais e de controlo. Apresenta-se na Figura 2 os pesos dos ratinhos experimentais e de controlo.

Mediu-se o crescimento do tumor timoma por compassos, í.e., determinou-se o diâmetro da superfície do tumor. Não se pesaram os tumores no final da experiência.

Como se pode observar da Figura 1, 21 dias depois da injecção de tumor os tumores nos ratinhos de controlo eram aproximadamente 1,9 vezes maiores do que aqueles dos ratinhos experimentais.

Para além das mortes causadas pelo stress da sonda gástrica, ao qual os ratinhos de controlo não foram sujeitos, o único efeito secundário observado foi uma ligeira perda de peso, devida provavelmente à mudança da dieta. EXEMPLO 12

Esta experiência foi realizada na University College London sob Home Office License. Injectaram-se carcinomas da mama transplantáveis para 100 ratinhos macho Balb/c. Utilizaram-se 50 dos ratinhos como controlos e 50 ratinhos foram ratinhos experimentais.

Estes tumores cresceram muito mais devagar do que os timomas injectados no Exemplo 11. Em conformidade, deu-se menos tratamento aos ratinhos experimentais; foi-lhes 27 ΡΕ1220678 colocada a sonda gástrica só uma vez ao dia com 0,22 mL da solução preparada no Exemplo 1 e alimentaram-se com uma dieta de grãos orgânicos como descrito no Exemplo 11. No entanto obteve-se um resultado como se pode ver pela Figura 3 que mostra o crescimento do carcinoma da mama nos ratinhos experimentais e de controlo. Mas porque lhes deram menos tratamento, a diferença na velocidade de crescimento entre os grupos experimental e de controlo é muito menor do que o observado no Exemplo 11.

Os tumores no grupo de controlo eram só 1,14 vezes maiores do que no grupo experimental no dia 23 depois da injecção de tumor. No entanto, 29 dias depois da injecção de tumor os tumores no grupo de controlo eram 1,19 vezes maiores do que os tumores no grupo experimental.

Para além das mortes causadas pelo stress da sonda gástrica, ao qual os ratinhos de controlo não foram sujeitos, o único efeito secundário observado foi uma ligeira perda de peso, devida provavelmente à mudança da dieta. EXEMPLO 13 0 Professor Peter Beverley do Department of Oncology at University College London Medicai School declarou que apesar de existir um efeito estatístico significativamente superior no crescimento do tumor entre os ratinhos experimentais e de controlo nos Exemplos 11 e 12, estava claro que o tratamento por colocação de sonda 28 ΡΕ1220678 gástrica repetidamente era stressante pelo que os ratinhos não tratados não eram um controlo perfeito.

Decidiu-se portanto que deveria ser realizada outra experiência, mas desta vez a fórmula deveria ser administrada na água de beber e dada aos ratinhos por sonda gástrica somente uma vez ao dia. Como era necessário um sal de cobre solúvel em água para adição à água de beber, decidiu-se utilizar gluconato de cobre em vez de orotato de cobre. Os ratinhos de controlo teriam também os mesmos grãos de dieta como os ratinhos experimentais e era-lhes colocada a sonda gástrica com água uma vez ao dia. Decidiu-se também que era dado aos ratinhos experimentais uma dose extra de vitamina C adicionada à água de beber.

Conduziu-se esta experiência na University College London sob Home Office License.

Misturaram-se a seco orolato de cobre (II), 35 mg, orolato de manganês (II), 35 mg numa forma finamente dividida. Em seguida adicionou-se uma solução de salicilato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa a 10 %) seguido por vitamina C (400 mg).

Adicionou-se a vitamina C à água de beber dos ratinhos experimentais colocando 300 mg de vitamina C em 50 mL de água três vezes ao dia. Assim, cada cc continha 6 mg de vitamina C. cada ratinho bebeu em média 4 ml de água contendo 24 mg de vitamina C três vezes ao dia. Assim, cada ratinho recebeu em média 72 mg de vitamina C por dia. 29 ΡΕ1220678

Injectaram-se por via sub-cutânea 50 ratinhos macho C57B 1 com um timoma transplantável. Trataram-se 24 ratinhos, os ratinhos experimentais e utilizaram-se 26 ratinhos como controlo.

Decidiu-se dar aos ratinhos uma dose da fórmula maior pois iriam colocar-lhes a sonda gástrica só uma vez ao dia e não existia a certeza da quantidade de água que cada ratinho iria beber. A dose por ratinho comparada com mamíferos maiores foi agora aumentada por um factor de 17. A cada ratinho foi-lhe colocada a sonda gástrica com 0,04 mL da composição preparada anteriormente uma vez ao dia.

Adicionou-se 0,5 mL da composição preparada anteriormente à água de beber três vezes ao dia.

Providenciou-se 50 mL de água de beber três vezes ao dia. 0,5 mL em 50 mL é 0,01 mL por cc. Cada ratinho bebeu aproximadamente 4 mL de água três vezes ao dia por isso cada ratinho recebeu aproximadamente 0,04 mL da composição na sua água de beber três vezes ao dia. Cada ratinho recebeu portanto aproximadamente um total de 0,04 x 3 = 0,12 mL da composição através da água de beber cada dia mais 0,04 mL através da sonda gástrica, um total de 0,16 mL por dia. 30 ΡΕ1220678

Durante o ensaio 4 ratinhos do grupo experimental e 5 do grupo de controlo morreram devido à sonda gástrica. Os ratinhos estavam todos mortos no dia 17 e dissecaram-se os tumores para fora e pesaram-se. No entanto, não se conseguiu remover dois tumores do grupo de controlo para as medições porque eram muito extensos. Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 GRUPO EXPERIMENTAL GRUPO DE CONTROLO Ratinho N° Peso de Tumor (g) Ratinho N° Peso de Tumor (g) 1 0, 10 20 0, 40 2 0, 10 21 0, 50 3 0, 20 22 0, 50 4 0, 20 23 0, 60 5 0, 20 24 0, 60 6 0, 30 25 0, 90 7 0, 30 26 0, 90 8 0, 40 27 0, 90 9 0, 40 28 1, 00 10 0, 40 29 1, 00 11 0, 50 30 1, 00 12 0, 50 31 1, 10 13 0, 50 32 1, 10 14 0, 50 33 1, 30 15 0, 50 34 1, 30 16 0, 60 35 1, 30 17 0, 70 36 1, 50 18 1, 00 37 1, 70 19 1, 70 38 1, 80 Peso médio do tumor 0, 48 39 1, 80 Peso médio do tumor 1,1 31 ΡΕ1220678

Pode ser visto da Tabela 2 que o peso combinado dos tumores do grupo experimental era 9,1 gramas. O peso combinado dos tumores do grupo de controlo era 21,2 gramas. A massa de tumor do grupo de controlo era portanto 21,2/9,1 = 2,32 vezes superior à massa de tumor do grupo experimental.

Além disso, a média do peso de tumor nos ratinhos de controlo era 1,1 g. A média do peso de tumor nos ratinhos experimentais era 0,48 g. A massa média de tumor do grupo de controlo é portanto 1,1/0,48 = 2,29 vezes maior do que a massa de tumor dos ratinhos experimentais. A diferença em tamanho dos tumores como medidos por compassos durante o ensaio é apresentada na Figura 5. Pode ser visto pela Figura 5 que pelo dia 17 a diferença em tamanho entre os tumores de controlo e experimentais, como medidos pelos compassos é 8,8/3,6 = 2,44 vezes maior.

Novamente não se detectaram efeitos secundários. O Professor Beverley declarou que esta experiência confirmou inequivocamente que o tratamento causa uma diferença estatística altamente significativa no crescimento do tumor entre os ratinhos tratados e de controlo sem efeitos secundários detectáveis. 32 ΡΕ1220678 EXEMPLO 14

Tratou-se um Manchester Terrier de 301 lb com 6 anos sofrendo de um tumor de células fusiformes com a composição descrita no Exemplo 1.

Antes do tratamento o animal tinha um inchaço rijo nodular estendendo ao longo do lado externo da pata dianteira esquerda desde abaixo da articulação do cotovelo até ao lado do ombro. O diagnóstico foi feito pela Abbey Veterinary Clinics, London, que recomendou a amputação da para dianteira. Administrou-se 1 cc da composição oralmente uma vez ao dia durante 5 dias. Ao fim dos 5 dias, o tumor tinha reduzido em tamanho consideravelmente. Em seguida reduziu-se a dose para 1 cc em dias alternados durante mais 7 dias.

Adicionalmente, administrou-se oralmente 3 g de vitamina C extra cada dia e administrou-se oralmente ácido nicotinico numa quantidade de 125 mg por dia.

Seguiu-se um regime de dieta de frutas orgânicas, vegetais orgânicos, grãos orgânicos e figado de borrego para fornecimento de aminoácidos essenciais. Evitou-se a adição de sal à comida.

Seguindo o tratamento anterior, o tumor desapareceu. Este resultado foi certificado por Mr. A. Sebesteny, veterinário superior nos Imperial Câncer Research Fund, Clare Hall Laboratories. 33 ΡΕ1220678 EXEMPLO 15

Tratou-se uma cadela Doberman com 11 anos e 601b, com uma composição consistindo em 30 mg de orotato de cobre, 30 mg de orotato de manganês, 400 mg de vitamina C e 3Vi mL de uma solução aquosa contendo 350 mg de salicilato de sódio, preparado como no Exemplo 1. O animal sofria de uma obstrução uretral causada por um neoplasma maligno infiltrativo que se pensava ser um carcinoma de células do epitélio de transição. Este diagnóstico foi feito no departamento de Clinicai Veterinary Medicine, Cambridge University. Antes do tratamento só podia passar algumas gotas de água com esforço intenso.

No primeiro dia de tratamento, deu-se ao animal 2 cc da composição anterior (administração oral). No segundo dia deu-se 2 cc, seguido por 1 cc uma hora mais tarde, em seguida V2 cc uma hora depois. Repetiu-se este procedimento todos os dias durante uma semana, tendo-se notado uma melhoria depois deste tempo. Um seguida reduziu-se a dosagem para 2 cc uma vez ao dia durante 3 semanas.

Adicionalmente, administrou-se todos os dias oralmente 6 g extras e administrou-se oralmente ácido nicotínico numa quantidade de 250 mg por dia. Seguiu-se um regime dietético como se descreve no Exemplo 14. 34 ΡΕ1220678 A seguir ao tratamento anterior, o animal não apresentou nenhum dos sintomas anteriores. Estava ainda vivo e com saúde excelente 4 anos depois do tratamento, como pode ser confirmado pelo seu dono. EXEMPLO 16

Tratou-se um Pastor Alemão com 6 anos e 801b, com uma composição consistindo em 50 mg de orotato de cobre, 50 mg de orotato de manganês, 50 mg de orotato de zinco, 400 mg de vitamina C e 3¾ mL de uma solução aquosa contendo 350 mg de salicilato de sódio, preparado como no Exemplo 1, excepto em que se misturou a seco numa forma finamente dividida o orotato de zinco juntamente com o orotato de cobre e manganês. O animal sofria de um tumor nasal, que se pensava ser um sarcoma e não conseguia respirar pelo nariz. 0 diagnóstico foi feito pelo Department of Small Animal Medicine and Surgery, Royal Veterinary College, London. Tinha um inchaço grande, duro, do tamanho de uma bola de golfe sob o olho direito.

Foi dado 2,6 cc da composição anterior, seguido por 1,3 cc uma hora mais tarde (administração oral). Esta dose foi repetida diariamente durante 2 semanas e nessa altura o tumor tinha regredido significativamente, até ao ponto em que o animal conseguia respirar através do seu nariz. O doseamento foi então reduzido para dias alternados 35 ΡΕ1220678 durante quinze dias, em seguida para duas vezes por semana e em seguida uma vez por semana.

Adicionalmente, administrou-se oralmente todos os dias um extra de 8 g de vitamina C e administrou-se oralmente ácido nicotinico numa quantidade de 330 mg por dia.

Seguiu-se um regime dietético como se descreve no Exemplo 14.

No final do tratamento anterior, o animal não tinha sintomas. Este resultado foi certificado por Mr. A. Sebesteny veterinário superior no Imperial Câncer Research Fund. EXEMPLO 17

Tratou-se um cão Doberman com 7 anos e 601b, com a composição descrita no Exemplo 15. Sofria de carcinoma do peritoneu. Este diagnóstico foi feito pelo Department of Small Animal Medicine and Surgery, Royal Veterinary College, London. O animal estava num estado emancipado com um grande inchaço no abdómen.

Tratou-se com 2 cc da composição, seguido por 1 cc uma hora mais tarde (administração oral) todos os dias durante duas semanas. Depois de duas semanas reduziu-se a dosagem para 2 cc por dia durante mais duas semanas, 36 ΡΕ1220678 seguido por outra redução para 2 cc em dias alternados durante mais duas semanas.

Adicionalmente, administrou-se oralmente todos os dias um extra de 6 g de vitamina C e administrou-se oralmente ácido nicotinico numa quantidade de 250 mg por dia.

Seguiu-se um regime dietético como se descreve no Exemplo 14. Depois do tratamento anterior, o animal não tinha sintomas, como pode ser confirmado pelos seus donos. EXEMPLO 18

Tratou-se um humano homem com cerca de 45 anos e 150 lb com a composição descrita no Exemplo 15. Estava a sofrer de um linfoma das células T, diagnosticado no Cromwell Hospital, London.

Foi-lhe dado 4,5 cc da composição (administrada oralmente) uma vez ao dia durante 6 semanas (excluindo ao domingo) . Depois deste tempo, notou-se uma regressão e reduziu-se a dosagem para dias alternados durante 2 semanas, seguido por outra redução para uma vez ao dia durante três semanas.

Adicionalmente, administrou-se oralmente todos os dias um extra de 15 g de vitamina C e administrou-se oralmente ácido nicotinico numa quantidade de 625 mg por dia. 37 ΡΕ1220678

Seguiu-se um regime dietético como se descreve no Exemplo 14. A seguir ao tratamento anterior, todos os sintomas tinham desaparecido. Ele ainda está vivo e bem 6 anos depois do tratamento.

Lisboa, 30 de Maio de 2007

Claims

ΡΕ1220678 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição contendo como únicos componentes farmacologicamente activos: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicílico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; (c) Vitamina C e, opcionalmente, um ou mais de: (d) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável; (e) uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável; (f) uma fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável; e (g) uma fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável.
2. Uma composição de acordo com a Reivindicação 1 incluindo como únicos componentes farmacologicamente activos: 2 ΡΕ1220678 (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso e (c) Vitamina C.
3. Uma composição como reivindicada na Reivindicação 1 incluindo: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (b) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; (c) Vitamina C e (d) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável.
4. Uma composição de acordo com a Reivindicação 1 ou 3 contendo (e) uma fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável e (f) uma fonte fisiologicamente aceitável de enxofre assimilável.
5. Uma composição de acordo com qualquer uma 3 ΡΕ1220678 das Reivindicações 1, 3 ou 4 contendo uma fonte fisiolo- gicamente aceitável de zinco assimilável.
6. Uma composição de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que os referidos metais estão presentes na forma de sais com ácidos orgânico ou inorgânico.
7. Uma composição de acordo com a Reivindicação 6, em que os sais são o mesmo ou diferente e são selec- cionados entre orolatos, aspartatos, gluconatos, tartratos, citratos, lactatos e acetatos.
8. Uma composição de acordo com a Reivindicação 7, em o sal de cobre é orotato de cobre ou gluconato de cobre e o sal de manganês, se presente, é gluconato de manganês ou orotato de manganês.
9. Uma composição de acordo com a Reivindicação 7, em que os sais são o mesmo ou diferente e são selec- cionados entre cloretos, brometos, iodetos, fosfatos e sulfatos.
10. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o componente (b) é salicilato de sódio.
11. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores incluindo: 4 ΡΕ1220678 (a) 15 até 60, partes por peso de gluconato de cobre ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável que não seja o gluconato de cobre; (b) 300 até 600 partes por peso de salicilato de sódio ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizado ácido salicilico ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso diferente de salicilato de sódio e (c) 200 até 1000 partes por peso de vitamina C, sendo as partes por peso referidas baseadas no peso total destas substâncias na composição.
12. Uma composição de acordo com a Reivindicação 11, incluindo: 15 até 40 partes por peso de gluconato de cobre ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável que não seja o gluconato de cobre; 300 até 400 partes por peso de salicilato de sódio ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizado ácido salicilico ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso diferente de salicilato de sódio; e 300 até 500 partes por peso de vitamina C. 5 ΡΕ1220678
13. A composição de acordo com a Reivindicação 11 ou Reivindicação 12, incluindo ainda 15 até 60 partes por peso de gluconato de manganês ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável que não seja o gluconato de manganês.
14. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 até 13, incluindo ainda 15 até 60 partes por peso de gluconato de ferro ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável que não seja o gluconato de ferro e 15 até 60 partes por peso de enxofre.
15. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 até 14, incluindo ainda 15 até 60 partes por peso de gluconato de zinco ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável que não seja o gluconato de zinco.
16. Uma composição de acordo com a Reivindicação 11, incluindo: (a) 15 até 40, partes por peso de gluconato de cobre ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável que não seja o gluconato de cobre; 6 ΡΕ1220678 (b) 350 partes por peso de salicilato de sódio ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizado ácido salicilico ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso diferente de salicilato de sódio e (c) 400 partes por peso de vitamina C
17. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 até 16, incluindo ainda 15 até 40 partes por peso de gluconato de manganês ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável que não seja o gluconato de manganês.
18. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 até 17, incluindo ainda 15 até 40 partes por peso de gluconato de ferro ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de ferro assimilável que não seja o gluconato de ferro e 15 até 40 partes por peso de enxofre.
19. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 até 18, incluindo ainda 15 até 40 partes por peso de gluconato de zinco ou quantidade equivalente de substância activa quando é utilizada outra fonte fisiologicamente aceitável de zinco assimilável que não seja o gluconato de zinco. 7 ΡΕ1220678
20. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição está na forma de uma forma de dosagem de administração oral.
21. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização como um medicamento.
22. Utilização de (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (d) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; e (e) vitamina C na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neoplásica.
23. Utilização de a utilização de: (a) uma fonte fisiologicamente aceitável de cobre assimilável; (e) ácido salicilico ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso; ΡΕ1220678 (f) vitamina C e (g) uma fonte fisiologicamente aceitável de manganês assimilável na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neoplásica.
24. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 19 na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neoplásica.
25. Um produto contendo: (a) uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 20 e (b) vitamina C adicional àquela da composição e/ou um ou mais aminoácidos e/ou ácido nicotinico. como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença neoplásica. Lisboa, 30 de Maio de 2007