PT1137420E - Utilização de uma associação de uma purina e um agente dador de monóxido de azoto para a prevenção ou tratamento de disfunções sexuais. - Google Patents

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ΡΕ1137420 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UMA ASSOCIAÇÃO DE UMA PURINA E UM AGENTE DADOR DE MONÓXIDO DE AZOTO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÕES SEXUAIS" A invenção relaciona-se com a obtenção de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de disfunções sexuais do homem ou da mulher. A invenção relaciona-se em particular com a obtenção de um medicamento capaz de combater as perturbações da resposta fisiológica e/ou anatómica à estimulação sexual em seres humanos. Esse medicamento contém, em associação, uma purina e um agente dador de monóxido de azoto.

Sabe-se que no homem o processo da erecção é esquematicamente o aqui indicado a seguir. O tecido eréctil do pénis, chamado corpo cavernoso, é um tecido esponjoso capaz de se encher de sangue. Em repouso, as artérias do pénis estão dependentes do tónus adrenérgico que as mantém contraídas, de forma que nenhum fluxo sanguíneo relevante vai encher o corpo cavernoso. Em caso de estimulação apropriada, os nervos erectores inibem o tónus adrenérgico, libertam certos mediadores que favorecem a dilatação das artérias do pénis, o que provoca uma acumulação de sangue no corpo cavernoso. Este último aumenta, enquanto o aumento 2 ΡΕ1137420 da sua pressão interna faz com que fique rígido. Ao aumentar, esmaga as veias cavernosas contra o envelope do corpo eréctil, impedindo a evacuação do sangue que contém, o que assegura a manutenção da rigidez. Após a ejaculação, a adrenalina é novamente libertada localmente, o afluxo de sangue arterial é imediatamente reduzido, a pressão no corpo cavernoso diminui e o sangue acumulado neste pode ser evacuado para as veias que já não estão comprimidas, o que provoca a perda da rigidez, com retorno ao estado de repouso.

Na mulher, a excitação sexual traduz-se nomeadamente pela vasodilatação dos vasos sanguíneos que irrigam os orgãos genitais. Esta vasodilatação implica em especial um inchaço e uma resposta eréctil do clitóris, bem como uma vasocongestão da parede vaginal com exsudação de fluidos vaginais .

Sabe-se que uma proporção bastante importante de homens (entre 10 e 50% consoante as populações estudadas e consante os estratos etários) sofre de disfunções erécteis permanentes ou temporárias. Estas perturbações podem ser de origem orgânica, caso em que necessitam de tratamentos específicos adaptados a cada causa. Mas observa-se também uma maioria de disfunções erécteis não orgânicas, frequentemente de origem psicogénica.

Também entre as mulheres, a resposta fisiológica 3 ΡΕ1137420 à estimulação sexual, e as suas manifestações anatómicas, podem encontrar-se temporariamente alteradas, e por vezes de forma duradoura, mesmo se causa orgânica reveladora. As perturbações constatadas mais frequentemente incluem a ausência de desejo sexual mesmo após estimulação, a dificuldade de obter um orgasmo, a fraca intensidade do prazer sexual e a diminuição da sua lubrificação vaginal natural ou mesmo a sua ausência. Estas perturbações têm muitas vezes como consequência a falta de interesse pela actividade sexual. São estas perturbações da resposta fisiológica e/ou anatómica à estimulação sexual a que se chama, no presente pedido, "disfunções sexuais femininas". Segundo certas estimativas, a frequência das disfunções sexuais temporárias ou crónicas, nas mulheres, seria equivalente à das disfunções erécteis nos homens. É portanto desejável dispôr de tratamentos que permitam reduzir a gravidade e/ou a duração destas perturbações, ou de impedir o seu aparecimento, de restabelecer a capacidade de desempenho de relações sexuais satisfatórias, entre as pessoas, homens ou mulheres, que apresentam essas perturbações, ou que receiam o seu aparecimento inesperado.

Para o caso da impotência masculina, foram propostos diversos tratamentos. Nas formas graves, a injecção intracavernosa de substâncias vasoactivas é susceptivel de dar bosn resultados. No caso de disfunções 4 ΡΕ1137420 erécteis moderadas ou débutantes, os tratamentos por via oral são mais apropriados e são geralmente mais bem aceites. Para este efeito foram propostos vários produtos, frequentemente de origem vegetal. Também foi proposta a utilização de um vasodilatador por via oral (WO 96/33705; WO 96/16644) ou por via transdérmica, transmucosa, intranasal ou rectal (WO 95/05172).

Entre os agentes vasodilatadores conhecidos, pode-se distinguir nomeadamente os agentes que têm efeitos α-adrenérgicos (por exemplo a fentolamina), que inibem o tónus adrenérgico e favorecem assim a dilatação das artérias, e os agentes que desempenham o papel de dadores de monóxido de azoto (NO), quer directamente, quer no decurso do seu metabolismo. Sabe-se de facto que as células endoteliais, que revestem a face interna dos vasos sanguíneos, são capazes de segregar uma substância que tem o efeito de dilatar as artérias, sendo esta substância o monóxido de azoto. Foi comprovado que o monóxido de azoto estimula a síntese do monofosfato cíclico de guanosina (ou GMPc) que é o agente efectivo da relaxação muscular das artérias. Sabe-se também que o monóxido de azoto é o principal neurotransmissor fisiológico posto em jogo pelos neurónios periféricos não adrenérgicos e não colinérgicos que inervam o corpo cavernosos e as suas artérias, e que a sua libertação ao nível da sinapse efectora é um factor importante na indução da erecção; ver nomeadamente BURNETT et al., Science 257: 401-403 (1992) e FAJFER et ai., New 5 ΡΕ1137420

Engl. J. Med. 326: 90-94 (1992). o pedido internacional WO 92/21346 preconiza a administração de um dador de monóxido de azoto, a linsidomina, no tratamento das disfunções erécteis.

Entre os produtos que actuam sobre a dilatação das artérias por produção de monóxido de azoto, pode citar-se por exemplo a arginina, o nitroprussiato de sódio, nitratos orgânicos (trinitrato de glicerol, mononitrato ou dinitrato de isosorbido), nitritos orgânicos (nitritos de amilo ou de butilo), tionitritos tais como os descritos no documento WO 96/16645 (por exemplo S-nitrosocisteina, S-nitrosoglutatião), molsidomina, bem como, quando aplicável, os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.

Sabe-se que outros agentes intervêm no fenómeno fisiológico de turgescência dos corpos erécteis. Entre esses agentes, pode citar-se prostaglandinas, péptidos vasoactivos como a bradiquinina, o neuropéptido chamado péptido intestinal vasoactivo (ou VIP), lo neuropéptido Y, etc. Por outro lado, foi demonstrado no coelho que as purinas são capazes de induzir uma relaxação do corpo cavernoso; ver WU H-Y et al. Int. J. Impotence Res. 5, 161-167 (1993). Também foi demonstrado que a injecção intravenosa de trifosfato de adenosina induz a erecção no cão; ver TAKAHASHI Y. et al. Int. J. Impotence Res. 4, 27-34 (1992). As purinas actuariam como neurotransmissores não adrenérgicos não colinérgicos. 6 ΡΕ1137420

Constatou-se agora que a associação de uma acti-vidade de purina e de uma actividade de dador de monóxido de azoto permite obter resultados favoráveis na prevenção e no tratamento das perturbações da resposta fisiológica e anatómica à estimulação sexual em seres humanos (homens ou mulheres) e portanto lutar contras as referidas perturbações, graças a um efeito sinérgico.

No presente pedido, entende-se por "dador de monóxido de azoto" qualquer agente que é capaz de produzir directamente ou indirectamente monóxido de azoto (NO) in vivo, ou todo o precursor metabólico de um desses agentes, bem como todo o agente susceptivel de favorecer a produção de monóxido de azoto endógeno. Por exemplo, os inibidores de fosfodiesterase têm como efeito indirecto aumentar a taxa de monóxido de azoto. Os dadores de monóxido de azoto são nomeadamente os produtos que foram aqui mencionados acima. Uma actividade de dador de monóxido de azoto é obtida pela presença de um desses agentes.

No presente pedido, entende-se por "purina" as bases púricas, nomeadamente a adenina, os nucleosidos de base púrica e nomeadamente a adenosina bem como os correspondentes fosfatos, nomeadmante o amp, o adp e o atp, bem como os seus sais aceitáveis em farmácia (por exemplo cloridrato de adenina ou de adenosina, ou sais de sódio de fosfatos de adenosina). Mais genericamente, entende-se também por "purina" qualquer substância capaz de actuar sobre os receptores purínicos. Essas substâncias são 7 ΡΕ1137420 conhecidas ou podem ser pesquisadas de acordo com métodos conhecidos. Uma actividade de purina é uma actividade obtida pela presença de uma purina tal como acabada de definir.

Se um composto possui simultaneamente uma actividade de purina e uma actividade de dador de monóxido de azoto, pode ser utilizada como substância activa única no medicamento obtido de acordo com a invenção.

Para estudar os efeitos dos agentes destinados a tratar as perturbações da resposta fisiológica e anatómica à estimulação sexual no homem e ma mulher, pode utilizar-se métodos conhecidos tais como os ensaios que estão descritos por BOOLELL M. et al., Intern. Journal of Impotence Research, 8,47-52 (1996), bem como o documento PCT WO 95/05172, ou os ensaios aqui descritos adiante.

Utiliza-se o medicamento obtido de acordo com a invenção de forma a administrar à pessoa tratada doses eficazes que podem ser determinadas por simples experiências de rotina, utilizando por exemplo os ensaios que se acabou de referir. Convém por outro lado realçar que são conhecidas várias purinas activas e numerosos dadores de monóxido de azoto, tal como as suas doses activas. Por outro lado é fácil de determinar as doses eficazes com a ajuda desses ensaios. Comparando os efeitos da associação com os efeitos de cada uma das suas substâncias activas, constata-se que a associação permite em geral reduzir as ΡΕ1137420 doses de pelo menos uma das substâncias activas. Pode assim seleccionar-se as associações que apresentam um efeito de sinergia. A invenção tem assim por objecto a utilização em associação de uma purina e de um agente dador de monóxido de azoto, com excepção da utilização em associação de adenosina e de linsidomina, como substâncias activas na preparação de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento das perturbações da resposta fisiológica e/ou anatómica à estimulação sexual, e em particular à prevenção ou tratamento das disfunções erécteis não orgânicas. Este medicamento é administrado a indivíduos dele necessitados, isto é pessoas que experimentaram ou que receiam essas perturbações.

As substâncias activas de um medicamento obtido de acordo com a invenção pode ser apresentados de forma separada, cada um numa forma farmacêutica apropriada, e combinados numa mesma embalagem.

Mas para facilitar a administração simultânea das substâncias activas, geralmente é preferido preparar o medicamento numa só forma farmacêutica contendo as duas substâncias activas, ou a substância activa única no caso em que esta possui os dois tipos de actividades (actividade purínica e actividade de dador de monóxido de azoto), bem como eventualmente um excipiente farmacêutico apropriado. 9 ΡΕ1137420 O medicamento obtido de acordo com a invenção pode ser administrado por via oral, sublingual, nasal, pulmonar, vaginal, rectal ou transdérmica, ou ainda por injecção intracavernosa.

Para isso, pode ser apresentado em qualquer forma que permita a administração por via oral (em partiocular na forma de cápsulas de gelatina, soluções ou emulsões bebíveis, pós, geles, granulados, pastilhas ou comprimidos), por via nasal (por exemplo soluções a administrar na forma de gotas ou de pulverizações), por via pulmonar (soluções em recipiente pressurizado para aerossoles), por via rectal (supositórios), por via cutânea (por exemplo pomadas ou dispositivos transdérmicos, também chamados selos ou pensos), ou por via transmucoda como por exemplo por via sublingual (soluções em recipiente pressurizado, ou comprimidos para delitescência bucal) ou por via vaginal (nomeadamente cremes ou óvulos ginecológicos), ou ainda por via intracavernosa (suspensões ou soluções injectáveis).

Estas formas farmacêuticas são preparadas do modo habitual e podem conter excipientes e veículos clássicos apropriados.

Os medicamentos obtidos de acordo com a invenção são nomeadamente os que estão isentos de adenosina, bem como os que estão isentos de linsidomina.

Entre as associações utilizadas de acordo com a 10 ΡΕ1137420 invenção, cita-se nomeadamente a de monofosfato de adenosina (AMP), ou de trifosfato de adesnosina (ATP), com arginina. A L-arginina é um precursor do monóxido de azoto endógeno, e a sua administração traduz-se nomeadamente por um efeito sobre a relaxação muscular das artérias e do corpo cavernoso, sendo esta relaxação necessária para obtenção da erecção. A administração de 2800 mg por dia de L-arginina teria um efeito favorável sobre as disfunções erécteis em cerca de 40% dos casos; ver A. W. ZORGNIOTTI e E. F. LIZZA, Int. J. Impotence Res., 6, 33-36 (1994). A arginina pode ser utilizada sem ser na forma de sal ou na forma de sal (nomeadamente na forma de cloridrato, de glutamate, de aspartato ou de citrato). O medicamento da invenção permite obter resultados favoráveis em homens que sofrem de disfunções erécteis passageiras, e também em indivíduos com disfunções erécteis crónicas. Nas mulheres, são constatados melhoramentos nomeadamente para pelo menos uma das seguintes perturbações: perda ou diminuição do desejo sexual, ausência de orgasmo ou dificuldade em obter um orgasmo, secura vaginal, diminuição da intensidade do prazer sexual, etc. O medicamento obtido de acordo com a invenção pode ser utilizado seja durante períodos longos no caso de 11 ΡΕ1137420 disfunções erécteis crónicas (por exemplo curas de várias semanas, várias vezes por ano), seja em curas episódicas no tratamento das disfunções erécteis temporárias et/ou recentes, seja ainda de forma pontual.

Esse medicamento pode ser preparado por exemplo numa forma farmacêutica que permita a administração de 30 a 150 mg de amp em uma ou duas tomas, e permita por outro lado a administração de uma dose suficiente de arginina, por exemplo uma dose de 1 a 8 g por dia, mais frequentemente de 1,5 a 3 g, um uma ou duas tomas, sendo a referida dose calculada em peso de arginina na forma de base livre.

Por exemplo, pode administrar-se uma dose de 50 a 100 mg de AMP e de 1 a 2 g por dia de L-arginina, no adulto, para um tratamento que deva durar de 2 a 4 semanas. No caso de uma utilização pontual, pode administrar-se, por exemplo por via oral ou sublingual, de 60 a 120 mg de AMP, e de 1,5 a 4 g de L-arginina numa só toma, cerca de 30 minutos a 2 horas antes de uma possível relação sexual.

Pode substituir-se o AMP nomeadamente por quantidades equivalentes de ATP. A invenção relaciona-se igualmente com um método de prevenção pu de tratamento de disfunções sexuais masculinas ou femininas, no qual se administra um medicamento tal como aqui definido acima. 12 ΡΕ1137420

Foram efectuados ensaios em mulheres voluntárias com idade de 30 a 55 anos, que sofriam de pelo menos uma das seguintes perturbações: perda de desejo sexual, impossibilidade de obter um orgasmo, diminuição da intensidade do prazer sexual, ou secura vaginal. Entregou-se às pessoas testadas saquetas contendo 3 g de glutamate de arginina e 6 0 mg de AMP na forma de pó para suspender em água, pedindo-se que ingerissem o conteúdo de uma saqueta de pó uma vez por dia durante duas semanas.

As pessoas testadas anotaram por auto-avaliação os efeitos observados durante o tratamento, no que se refere ao desejo sexual, obtenção de um orgasmo, intensidade do prazer sexual e lubrificação vaginal. Uma maioria das pessoas testadas constatou um melhoramento de pelo menos dois dos critérios considerados neste estudo.

Por outro lado, foram efectuados ensaios análogos com homens com idade de 38 a 70 anos, que sofriam de uma disfunção sexual inicial. Pediu-se-lhes que absorvessem o conteúdo de uma saqueta de pó por dia durante 10 dias, e, por outro lado, que ingerissem pontualmente o conteúdo de uma saqueta suplementar, 30 minutos a duas horas antes de uma possível actividade sexual. Cerca de 60% das pessoas testadas constataram durante o tratamento um melhoramento da qualidade ou da frequência da ocorrência da erecção. O exemplo seguinte ilustra a invenção. 13 ΡΕ1137420 EXEMPLO: Saquetâs de pó para suspensões bebíveis Prepara-se saquetas de pó contendo: - AMP: 60 mg - Glutamato de arginina: 3 g - Excipiente aromatizado: 0,5 g

Pode substituir-se o AMP por uma quantidade equivalente de ATP.

Preconiza-se a ingestão diária do conteúdo de uma saqueta, após suspensão em água. Pode ingerir-se o conteúdo de uma saqueta suplementar 30 minutos a 2 horas antes de uma possível actividade sexual.

Lisboa, 25 de Junho de 2007

Claims (9)

1. ΡΕ1137420 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização, em associação, de uma purina seleccionada de adenina, AMP, ADP e ATP, e de um agente dador de monóxido de azoto seleccionado de arginina, nitroprussiato de sódio, nitratos ou nitritos orgânicos, tionitritos e molsidomina, bem como, quando aplicável, os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, como substâncias activas na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de perturbações da resposta fisiológica e/ou anatómica à estimulação sexual em seres humanos.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido medicamento conter as referidas substâncias activas, de forma separada, numa mesma embalagem.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamenro se apresentar numa forma farmacêutica única.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o referido medicamente se apresentar na forma de cápsulas de gelatina, soluções ou emulsões bebíveis, granulados, geles, cremes, 2 ΡΕ1137420 pós, pastilhas, comprimidos, pomadas, dispositivos trans-dérmicos, óvulos ginecológicos, supositórios, ou de soluções, opcionalmente em recipientes pressurizados, para administração por via nasal ou pulmonar, ou de soluções ou suspensões injectáveis por via intracavernosa.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a referida purina é AMP ou ATP.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido medicamento é preparado numa forma farmacêutica que permite a administração de uma dose de 30 a 150 mg de purina, em um ou duas tomas.
7. 7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o agente dador de monóxido de azoto é arginina.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação anterior, em que o medicamento é preparado numa forma farmacêutica que permite a administração de uma dose de 1 a 8 g de arginina, e em particular de 1,5 a 3 g, em uma ou duas tomas, sendo a referida dose calculada em peso de arginina na forma de base livre. 3 ΡΕ1137420
9. 9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a referida purina é AMP ou ATP e o referido agente dador de monóxido de azoto é arginina. Lisboa, 25 de Junho de 2007