PT1119374E

PT1119374E - Poliuretanos como protetores tópicos de pele

Info

Publication number: PT1119374E
Application number: PT99956517T
Authority: PT
Inventors: Daniel A W Bucks; Albert M Dorsky; Sui Yuen Eddie Hou
Original assignee: Mylan Bertek Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-05
Publication date: 2014-06-24
Also published as: ES2470974T3; EP1119374A4; EP1119374A2; AU1311400A; WO2000021485A3; WO2000021485B1; EP1119374B1; US6277364B1; WO2000021485A2

Description

ΕΡ1119374Β1

DESCRIÇÃO

POLIURETANOS COMO PROTETORES TÓPICOS DE PELE

Campo Técnico

Esta invenção refere-se à proteção da pele contra material que é nocivo para a pele ou substâncias capazes de penetrar na pele. Em particular, a invenção refere-se à utilização de poliuretanos para essa proteção.

Antecedentes A camada exterior da pele (epiderme) forma uma barreira natural para impedir a entrada de substâncias nocivas no corpo a partir do mundo exterior. Contudo, tanto as substâncias hidrófilas como hidrofóbicas, incluindo as substâncias nocivas para o corpo, são capazes de penetrar através do estrato córneo nos tecidos de pele viável. Além disso, quando a pele está comprometida por cortes, escoriações, erupções e afins, os agentes infeciosos, tais como vírus ou bactérias, podem entrar mais facilmente no corpo. Por fim, a própria pele pode ser danificada por agentes nocivos utilizados geralmente, por exemplo produtos químicos tóxicos utilizados em laboratório, na indústria e em casa.

Um método geralmente utilizado para proteger a pele contra substâncias nocivas é, obviamente, o uso de luvas de látex ou borracha. Contudo, em geral, as luvas são desconfortáveis de usar durante longos períodos de tempo por causa do aumento de transpiração, reduzem a sensibilidade tátil e as próprias luvas são bastante suscetíveis ao rasgão e à formação de buracos, etc., o que resulta na consequente falha de proteção. 1 ΕΡ1119374Β1 A discussão anterior aborda largamente a proteção das mãos, mas pode aplicar-se igualmente a outras áreas do corpo, em particular à face, que é outra área para a qual a proteção é muitas vezes pretendida. 0 modo de proteção convencional para a face é uma máscara, por exemplo, uma máscara de plástico. Contudo, o uso de uma máscara é desconfortável por causa do aumento de transpiração e tem tendência para diminuir a clareza e o alcance de visão. Igualmente, existem ocasiões em que todo o corpo pode necessitar de proteção contra a exposição a substâncias nocivas e, nestas situações, são utilizados fatos protetores. Esses fatos protetores incorporam todas as desvantagens das luvas ou da máscara mencionadas acima.

Por conseguinte, seria vantajoso ter um meio de proteção da pele contra substâncias nocivas que não implique o uso de luvas, máscaras ou fatos completos. Um meio de proteção assim deve proteger contra substâncias tóxicas nocivas para a própria pele e substâncias capazes de penetrar na barreira da pele, tais como vírus, bactérias, parasitas, gases venenosos, agentes tóxicos, tais como pesticidas e herbicidas, agentes utilizados como armas químicas, por exemplo, gases mostarda ou agentes neurotóxicos, produtos químicos e afins. 0 protetor de pele deve ser de aplicação fácil e sem complicações, e não deve ser facilmente removível com água e em ambientes aquosos. Se o agente de proteção não formasse só uma barreira na superfície da pele, mas também fosse absorvido na camada exterior da pele, ou seja, o próprio estrato córneo, seria fornecida uma maior proteção da pele. A respetiva presença no estrato córneo iria melhorar a eficiência, bem como a duração de ação, em parte devido a uma maior resistência à remoção por fricção ou limpeza. Desta forma, seria formada uma barreira duradoura que não é facilmente removida de modo inadvertido ou através de solventes. Claramente, isto 2 ΕΡ1119374Β1 seria aconselhável, uma vez que, desta forma, a função de barreira protetora do próprio estrato córneo seria melhorada, e a barreira não formaria simplesmente uma camada fina por cima da superfície da pele.

Literatura Relevante

Os hidrogeles de poliuretano são divulgados para utilizações, incluindo aplicações cosméticas, biológicas e médicas, tais como sistemas portadores e de administração, para agentes farmacologicamente ativos em Chvapil, et al., Patente U.S. n.° 4.913.897 e Gould, et al., Patente U.S. n.° 5.000.955, incluindo a utilização de soluções de hidrogel para formar películas protetoras hidrófilas na pele.

Chess, et al., nas Patentes U.S. n.°s 4.971.800, 5.045.317 e 5.051.260, divulgam composições que compreendem poliuretanos de terminal hidróxi que são úteis para melhorar a penetração cutânea de agentes farmacologicamente ativos administrados de forma tópica ou transdérmica. Em Quigley, et al., WO 93/21904, cedido ao cessionário do presente pedido de patente, é divulgado que esses poliuretanos também são capazes de aumentar o depósito de ácido retinoico e protetores solares na pele e sobre a mesma. O documento JP 05 339 124 descreve determinados compostos de uretano de terminal hidroxilo, que são úteis como composições para base de maquilhagem e, aparentemente, podem ser utilizados para ajudar na proteção de pele seca ou gretada. O documento WO 98/08884 descreve vários poliuretanos de terminal hidroxilo, que são aparentemente úteis nos 3 ΕΡ1119374Β1 revestimentos e nas composições de proteção, por exemplo, em cateteres, produtos de barbear, válvulas sintéticas, veias e artérias, endopróteses, hilos, derivações (shunts), etc. Supostamente, as composições também podem ser utilizadas para proteger pele frágil. A Patente U.S. n.° 5 051 260 descreve vários poliuretanos de terminal hidroxilo que são manifestamente úteis como hidratantes para a pele e potenciadores de penetração na pele. O documento WO 98/17248 descreve uma formulação de limpeza antimicrobiana, que compreende um auxiliar de depósito polimérico; um agente antimicrobiano; e um sistema tensioativo. O auxiliar de depósito polimérico é um determinado uretano de terminal hidroxilo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspeto da presente invenção refere-se a uma composição tópica para a utilização na proteção da pele de um mamífero, conforme aqui definido na reivindicação 1. É igualmente aqui descrito um método para a proteção da pele de um mamífero, compreendido pela aplicação de uma quantidade eficaz de um poliuretano da Fórmula (I), combinado opcionalmente com um diluente, na pele de um mamífero. É igualmente aqui descrita a utilização de um poliuretano da Fórmula (I) para a preparação de uma composição tópica para proteger a pele de um mamífero, em que uma quantidade eficaz da composição tópica é aplicada na pele de um mamífero. 4 ΕΡ1119374Β1 É igualmente aqui descrito um artigo de fabrico, compreendendo uma composição tópica que compreende um poliuretano da Fórmula (I) e, opcionalmente, um diluente em conjunto com instruções de rotulação para a aplicação da referida composição tópica para a proteção da pele.

DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS

Definições

Conforme aqui utilizado: "Alquilo" significa um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, butilo, n-hexilo, dodecilo e afins, salvo indicação em contrário. "Alquilo inferior" significa um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado ou não ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, butilo, n-hexilo e afins, salvo indicação em contrário. "Alcóxi inferior" significa o grupo -0- (alquilo inferior), em que alquilo inferior é conforme aqui definido. "Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado ou não ramificado com 1 a 20 átomos de carbono, tais como metileno, trimetileno, dimetiltrimetileno, etileno, 1,2-propileno, 1,4-butileno, 1,3-butileno, 1,5-pentileno, 1,3-pentileno, 1,6-hexileno, 1,12-docecileno e afins. Da mesma forma, "cicloalquileno" significa um radical 5 ΕΡ1119374Β1 de hidrocarboneto divalente saturado com cerca de 5 a 20 átomos de carbono, tais como ciclopentileno e ciclohexileno. "Alquenileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente insaturado ramificado ou não ramificado com cerca de 1 a 3 ligações duplas e cerca de 2 a 20 átomos de carbono, tais como eteno, 1-propeno, 1-buteno, 3-metilbut-l-eno, 1-penteno, 2-metilpent-l-eno, 1-hexeno, 1-doceceno e afins. Da mesma forma, "cicloalquenileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente insaturado com cerca de 5 a 20 átomos de carbono, tais como ciclohexenileno. "Halo" ou "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "arilo" ou "arileno" refere-se a um radical carbociclico aromático insaturado monovalente com um anel único ou mononuclear (por ex., fenilo) ou dois anéis fundidos (por ex., naftilo, bifenilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, benzocicloheptano) com cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono, e que pode opcionalmente ser mono-, di- ou tri-substituido, independentemente, por -OH, -COOH, alquilo inferior, alcóxi inferior, halo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo e/ou ciano. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o referido evento ou circunstância ocorre e casos onde não ocorre. Por exemplo, "fenilo opcionalmente substituído" ou "naftilo opcionalmente substituído" significa que o fenilo ou naftilo pode ou não ser 6 ΕΡ1119374Β1 mono-, di- ou tri-substituído, independentemente, por alquilo inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquilo inferior substituído, grupos nitro ou amino ou átomos de halogéneo, e que a descrição inclui tanto o fenilo e o naftilo não substituídos como o fenilo e o naftilo substituídos. 0 termo "q.s." é aqui utilizado para significar a adição de uma quantidade suficiente para alcançar uma função estabelecida, por exemplo para produzir uma solução com um volume desejado (q.s. para 100 ml) ou com um pH desejado (q.s. para pH 4).

Inesperadamente, foi descoberto que os poliuretanos aqui descritos são capazes de proteger a pele contra material que é nocivo para a pele, por exemplo produtos químicos utilizados em laboratório, na indústria, em casa, e substâncias que são capazes de penetrar na pele, por exemplo parasitas, vírus, bactérias, gases venenosos, agentes tóxicos, tais como pesticidas, herbicidas, agentes utilizados como armas químicas, por exemplo gases mostarda ou agentes neurotóxicos e afins.

Em conformidade, a presente invenção refere-se a uma composição tópica para a utilização na proteção da pele de um mamífero, conforme aqui descrito na reivindicação 1.

Os grupos X preferidos incluem:

e 7 ΕΡ1119374Β1

Preferencialmente, quando R corresponde a um radical de alquileno, o mesmo contém cerca de 2 a 6 átomos de carbono, tais como -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2 (CH3) -CH2- ou -CH2CH2 (CH3)

Preferencialmente, quando R corresponde a um radical de alquenileno, o mesmo contém cerca de 1 a 2 ligações duplas.

Preferencialmente, m corresponde a um número inteiro de 1 a 60.

Preferencialmente, n e n' correspondem a números inteiros correlacionados com m, de modo a fornecer um composto de poliuretano com um peso molecular de cerca de 220 a 200.000, mais preferencialmente de cerca de 1000 a 20.000.

Os compostos de poliuretano da Fórmula (I), em que YR corresponde a -SiR2R3- ou -CR2R3-NR4-CR2R3-, são bem conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, Patente U.S. 5.286.787 de Padolo e Majolo; Patente U.S. 4.962.178 de Harisiades; Emmons, et. al., Patente U.S. 4.155.892; e "Polyurethanes Chemistry and Technology" de J. H. Saunders e K. C. Frisch, Interscience Publishers, págs. 65 a 67.)

Os poliuretanos divulgados em Emmons, et al., Patente U.S. 4.079.028 são igualmente úteis. Estas referências também descrevem em detalhe a sintese dos compostos de poliuretano úteis nas composições aqui descritas. 8 ΕΡ1119374Β1

Um poliuretano de terminal hidróxi particularmente adequado da Fórmula (I) pertence a uma classe de compostos, em que R corresponde a um radical de alquileno e X corresponde a um radical de cicloalquileno. Num poliuretano desses, X corresponde a 4,4' -diciclohexilmetano, R corresponde a 1,2-propileno, m corresponde a 12, um de n e n' corresponde a 0 e o outro corresponde a um valor de 1 a 3, ou seja, é uma mistura em que um de n e n' corresponde a 0 e o outro de n e n' corresponde a 1, 2 e 3. É comercializado com o nome poliolpré-polímero-2 ("PP-2"), e é preparado através da reação de 2 moles de polipropilenoqlicol e 1 mole de diisocianato de diciclohexilmetano na presença de octoato de estanho, conforme detalhado na Patente U.S. n.° 4.971.800, Exemplos 1 e 5. Inclui um n.° CAS 9042-82-4, um nome CAS de poli[oxi(metil-1,2-etanodiil)], a-hidro-oo-hidróxi-, polímero com 1, 1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] e uma média de peso molecular de aproximadamente 4000.

Noutro poliuretano assim, X corresponde a 4,4'-diciclohexilmetano, R corresponde a 1,2-propileno, m corresponde a 51, um de n e n' corresponde a 0 e o outro corresponde a um valor de 1 a 3. Este poliuretano é comercializado com o nome de poliolpré-polímero-14 ("PP-14") . Inclui o mesmo n.° e nome CAS do PP-2, mas tem um peso molecular mais elevado (uma média de peso molecular de 18.000 em oposição a 4000 para PP-2).

Ainda noutro poliuretano desses, X corresponde a 4,4'-diciclohexilmetano, R corresponde a etileno, m corresponde a 8, um de n e n' corresponde a 0 e o outro corresponde a um valor de 1 a 3. Este poliuretano é comercializado com o nome de poliolpré-polímero-15 ("PP-15"). Inclui um n.° CAS 39444-87-6, um nome CAS de poli(oxi-1,2-etanodiil) , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1,1'-metileno-bis-[4- 9 ΕΡ1119374Β1 isocianatociclohexano] e uma média de peso molecular de aproximadamente 1800.

Diversos diluentes adequados são conhecidos na técnica e podem ser utilizados para formular a composição tópica da invenção. Estes incluem, como ilustração e não limitação, água e álcoois líquidos, glicóis, polietilenoglicóis, polipropilenoglicóis, ésteres, amidas, hidrolisados de proteínas, hidrolisados de proteína alquilados, lanolina, derivados de lanolina e afins. Mais habitualmente, os diluentes adequados são escolhidos a partir de uma mistura de solventes, emolientes, substâncias humectantes e emulsionantes. Os solventes podem ser água, álcoois líquidos, sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, piridinas, glicóis ou polialquilenoglicóis, tais como propilenoglicol, butilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicóis e polipropilenoglicóis. Os emolientes podem ser petrolato branco, óleo mineral, dicaprilato de propilenoglicol, ésteres de ácidos gordos inferiores e éteres de alquilo inferiores de propilenoglicol, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, cera de ésteres cetílicos, cera de espermacete e cera branca. As substâncias humectantes podem ser glicerina e sorbitol; e os emulsionantes podem ser monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, éter cetílico de polioxietileno, éter cetoestearílico de polioxietileno, éter estearílico de polioxietileno e estearato de polietilenoglicol. O pH é ajustado sempre que necessário para um pH de cerca de 3,5 a 7,0, utilizando um ácido, por ex. ácido clorídrico, ácido fosfórico, ou uma base, por ex. dietanolamina, trietanolamina, hidróxido de sódio, ou agentes de tamponamento conhecidos, por ex. fosfatos, tais como fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico, e citratos bem conhecidos na técnica. Um conservante está geralmente presente, por exemplo álcool benzílico, benzoato 10 ΕΡ1119374Β1 de sódio, parabenos e afins. É igualmente aqui descrito um método para a proteção da pele de um mamífero, em particular a de um ser humano, compreendendo a aplicação de uma quantidade eficaz de um poliuretano da Fórmula (I), combinado opcionalmente com um diluente, na pele de um mamífero. Outros mamíferos para os quais este método e esta composição se adequam particularmente bem incluem animais de estimação domésticos, tais como gatos e cães, gado doméstico, tal como gado vacum, ovelhas e porcos, e outros mamíferos, tais com cavalos. Por exemplo, este método pode ser utilizado para proteger a pele de um animal contra ectoparasitas. É igualmente aqui descrita a utilização de um poliuretano da Fórmula (I) para a preparação de uma composição tópica para proteger a pele de um mamífero, em que uma quantidade eficaz da composição tópica é aplicada na pele de um mamífero. É igualmente aqui descrito um artigo de fabrico, compreendendo uma composição tópica que compreende um poliuretano da Fórmula (I) e, opcionalmente, um diluente em conjunto com instruções de rotulação para a aplicação da referida composição tópica para a proteção da pele. Essas instruções de rotulação, quer especificadas na embalagem quer na forma de um folheto informativo, irão incluir indicações sobre a quantidade e a frequência de aplicação, os métodos de remoção, as condições de armazenamento sugeridas, a expectativa de tempo de armazenamento, quaisquer precauções ou contraindicações que possam existir, etc. A quantidade de poliuretano presente na composição tópica desta invenção irá variar entre cerca de 0,1 e cerca 11 ΕΡ1119374Β1 de 100 por centro em peso ("% em peso") com base no peso total da composição, preferencialmente entre cerca de 5 e cerca de 50% em peso. A composição tópica pode ser formulada como um creme, pomada, gel, loção, espuma, pasta, um liquido, tal como uma solução, ou outra composição que seja aplicada topicamente. A invenção também contempla composições na forma de um champô que possa ser aplicado no couro cabeludo ou um sabonete que possa ser aplicado nas mãos ou outras partes do corpo, que são ensaboadas e enxaguadas para deixar um revestimento de poliuretano na pele. Os pós e as soluções liquidas também podem ser formulados como aerossóis ou sprays. Preferencialmente, a formulação é um creme, uma loção, um gel ou uma solução liquida. Habitualmente, a composição será constituída por 10% em peso de poliuretano numa solução de álcool, tal como uma solução de 60/40 de água/álcool. Os exemplos dessas formulações são ilustrados abaixo.

Uma formulação de creme de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela A, em que o poliuretano da Fórmula (I) é poli [oxi(metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-oo-hidróxi-, polímero com 1, 1'- metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2). 12 ΕΡ1119374Β1

TABELA A

Ingredientes % em peso de Concent ração Viável Preferida Água q. s . q.S. Glicerina 2 a 10 5 a 10 Monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante 1 a 10 2 a 5 Petrolato branco 1 a 10 4 a 8 Propilenoglicol 5 a 20 5 a 15 Dicaprilato de propilenoglicol 5 a 20 5 a 15 Álcool cetílico 1 a 10 4 a 8 Ácido esteárico 1 a 10 3 a 6 PP-2 0, 1 a 25 15 Éter cetílico de polioxietileno 1 a 10 (n=20 a 24) 2 a 5 (n=23) Álcool benzílico 0,5 a 3 0,5 a 1,5 Benzoato de sódio 0 a 0,5 0,2 a 0,4 É utilizado um ácido, tal como ácido clorídrico, ou uma base, tal como dietanolamina, trietanolamina (trolamina), hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, para ajustar o pH para um valor entre 3,5 e 7,0. Em alternativa, um agente de tamponamento, tal como fosfato de sódio monobásico ou dibásico com hidróxido de sódio ou ácido fosfórico, pode ser utilizado para o ajuste de pH. O petrolato branco é uma base de creme emoliente e pode ser substituído por óleo mineral. O propilenoglicol é um solvente e pode ser substituído por butilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicóis ou polipropilenoglicóis. O dicaprilato de propilenoglicol é um solvente/emoliente e pode ser substituído por ésteres de ácidos gordos inferiores ou éteres de alquilo inferiores de propilenoglicol. A glicerina é uma substância humectante/emoliente e pode ser substituída por sorbitol. O monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante, é um 13 ΕΡ1119374Β1 emulsionante e pode ser substituído por monooleato de glicerilo, tipo autoemulsionante. O éter cetílico de polioxietileno é um emulsionante e pode ser substituído por éter cetoestearílico de polioxietileno, éter estearílico de polioxietileno ou estearatos de polietilenoglicol. 0 álcool cetílico é um emoliente e um agente de aumento de viscosidade/estabilizador de emulsão no creme e pode ser substituído por álcool cetoestearílico, álcool estearílico, cera de ésteres cetílicos, cera de espermacete ou cera branca. 0 benzoato de sódio é um conservante e pode ser substituído por, ou utilizado em conjunto com, álcool benzílico ou parabenos, ou outros conservantes geralmente utilizados. 0 ácido esteárico está presente como um emulsionante e um potenciador de viscosidade.

Outra formulação de creme de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela B, em que o poliuretano da Fórmula (I) corresponde a PP-2.

TABELA B

Ingredientes % em peso de Concentração Viável Preferida Água q.S. q.S. Petrolato branco 1 a 20 5 a 10 Propilenoglicol 2 a 20 3 a 15 Álcool cetearílico 1 a 10 3 a 8 PP-2 0, 1 a 25 15 Ácido esteárico 0 a 10 3 a 6 Óleo mineral 5 a 20 5 a 10 Ceteareto-30 1 a 10 2 a 8 Álcool benzílico 0,5 a 3 0,5 a 1,5 E adicionado um agente de tamponamento, tal como um fosfato de sódio monobásico ou dibásico com hidróxido de sódio ou ácido fosfórico, para alcançar um pH final entre 14 ΕΡ1119374Β1 3,5 e 7,0. O petrolato branco é uma base de creme emoliente e pode ser substituído por óleo mineral. O propilenoglicol é um solvente e pode ser substituído por butilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicóis ou polipropilenoglicóis. O ceteareto-30 é um agente emulsionante e pode ser substituído por ceteareto-20, esteareto-20 ou esteareto-30.

Outra formulação de creme de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela C, em que o poliuretano da Fórmula (I) corresponde a PP-2.

TABELA C

Ingredientes % em peso de Concentração Viável Preferida Água q.S. q.s. Álcool cetílico 1 a 10 2 a 5 Álcool estearílico 1 a 10 2 a 5 Miristato de isopropilo 1 a 10 5 a 10 Palmitato de cetilo 1 a 20 1 a 10 Polissorbato 60 1 a 15 1 a 10 Monoestearato de sorbitano 1 a 15 1 a 10 Ácido esteárico 0 a 10 1 a 6 PP-2 0,1 a 25 15 Álcool benzílico 0,5 a 3 0,5 a 1,5 E utilizado um ácido, tal como ácido clorídrico, ou uma base, tal como dietanolamina, trietanolamina (trolamina) ou hidróxido de sódio, para ajustar o pH para um valor entre 3,5 e 7,0. O miristato de isopropilo é um solvente/emoliente e pode ser substituído por palmitato de isopropilo. O palmitato de cetilo é um emoliente e um agente de aumento de viscosidade/estabilizador de emulsão e pode ser substituído por cera de ésteres cetílicos ou pelos respetivos vários componentes de éster, cera de espermacete ou uma cera branca. O polissorbato 60 é um tensioativo não 15 ΕΡ1119374Β1 iónico hidrófilo e é utilizado como um emulsionante. 0 polissorbato 80 ou outros polissorbatos adequados podem ser utilizados em substituição. O monoestearato de sorbitano é um tensioativo não iónico lipofilico e é utilizado como um emulsionante. O palmitato de sorbitano ou outros ésteres de ácidos gordos de sorbitano podem ser utilizados em substituição.

As formulações de creme das Tabelas A a C são preparadas utilizando técnicas padrão para a preparação de cremes do tipo de emulsão óleo na água.

Uma formulação de gel de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela D, em que o poliuretano da Fórmula (I) é poli[oxi(metil-1,2-etanodiil) ] , ω a-hidro-oo-hidróxi-, polímero com 1, 1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2) .

TABELA D

Ingredientes % em peso de Concentração Viável Preferida Água q. s . q. s . Etanol 10 a 80 20 a 60 Propilenoglicol 3 a 20 5 a 10 Glicerina 5 a 20 5 a 10 PP-2 0,1 a 25 15 Hidroxipropilcelulose 0,5 a 3 0,5 a 2 E utilizado um ácido, tal como ácido clorídrico, ou uma base, tal como dietanolamina, trietanolamina (trolamina) ou hidróxido de sódio, para ajustar o pH para um valor entre 3,5 e 7,0. Em alternativa, é possível utilizar agentes de tamponamento, tais como fosfato de sódio monobásico ou dibásico com hidróxido de sódio ou ácido fosfórico ou ácido cítrico em conjunto com fosfato de 16 ΕΡ1119374Β1 sódio dibásico, para ajustar o pH. 0 álcool isopropilico pode ser utilizado em substituição do etanol. 0 propilenoglicol é um solvente e pode ser substituído por butilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicóis ou polipropilenoglicóis. A glicerina é uma substância humectante/emoliente e pode ser substituída por sorbitol. 0 PP-2 pode ser substituído por poliolpré-polímero-14 ou poliolpré-polímero-15.

Os geles são preparados através da adição dos poliuretanos aqui descritos aos solventes não aquosos. Se necessário, a base ou o tampão (na solução) é adicionado à solução acima com mistura para alcançar o pH desejado. A hidroxipropilcelulose é depois dispersada na solução.

Uma formulação de pomada de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela E, em que o poliuretano da Fórmula (I) corresponde a PP-2.

TABELA E

Ingredientes % em peso de Concentração Viável Preferida Petrolato branco q.S. q.S. Etanol 0 a 20 0 a 5 Propilenoglicol 5 a 25 10 a 15 PP-2 0,1 a 25 15 Estearato de glicerilo 1 a 8 3 a 5 0 propilenoglicol é um solvente e pode ser substituído por butilenoglicol ou hexilenoglicol, polietilenoglicóis ou polipropilenoglicóis. 0 estearato de propilenoglicol ou oleato de glicerilo pode ser utilizado em substituição do estearato de glicerilo como um emulsionante. A pomada é preparada misturando os solventes, que são 17 ΕΡ1119374Β1 depois adicionados ao petrolato fundido e ao emulsionante com mistura. Em seguida, a preparação pode arrefecer continuando com a mistura. É possível misturar mais com um homogeneizador.

Uma formulação de loção de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela F, em que o poliuretano da Fórmula (I) é poli [oxi(metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-oo-hidróxi-, polímero com 1, 1'- metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2).

TABELA F

Ingredientes % em peso de Concentração Viável Preferida Água q. s . q. S . Propilenoglicol 3 a 20 5 a 10 Glicerina 2 a 10 3 a 5 Dicaprilato de propilenoglicol 1 a 15 3 a 10 Monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante 1 a 5 2 a 3 Éter cetílico de polioxietileno 1 a 5 (n=20 a 24) 2 a 3 (n=23) Ácido esteárico 1 a 3 1 a 2 Álcool cetílico 0,5 a 3 0,5 a 2 Petrolato branco 0 a 5 1 a 2 PP-2 0,1 a 25 15 Álcool benzílico 0,5 a 3 0,5 a 1,5 Benzoato de sódio 0 a 0,5 0,2 a 0,4 Silicato de alumínio e magnésio 0,3 a 1 0,5 a 0,8 Goma xantana 0,1 a 0,5 0,2 a 0,3 E utilizado um ácido, tal como ácido clorídrico, ou 18 ΕΡ1119374Β1 uma base, tal como dietanolamina, trietanolamina (trolamina) ou hidróxido de sódio, para ajustar o pH para um valor entre 3,5 e 7,0. Em alternativa, um agente de tamponamento, tal como fosfato de sódio monobásico ou dibásico com hidróxido de sódio ou ácido fosfórico, pode ser utilizado para o ajuste de pH. Os materiais podem ser substituídos conforme ilustrado na formulação de creme da Tabela A.

Estas loções são preparadas utilizando técnicas padrão para a formulação de uma loção de tipo de emulsão óleo na água. A fase de óleo fundido é adicionada à fase aquosa, na qual os espessantes, o silicato de alumínio e magnésio e a goma xantana já se dispersaram. A mistura é depois homogeneizada.

Uma formulação de solução líquida de acordo com esta invenção pode ter a composição ilustrada na Tabela G, em que o poliuretano da Fórmula (I) corresponde a PP-2. TABELA 6

Ingredientes % em peso de Concentração Viável Preferida Água q. s . q.S. Etanol 10 a 80 20 a 60 Polietilenoglicol 400 5 a 30 5 a 10 Propilenoglicol 0,1 a 20 5 a 10 Glicerina 0 a 10 5 a 8 PP-2 0,1 a 25 15 É possível utilizar um ácido, tal como ácido clorídrico, ou uma base, tal como dietanolamina, trietanolamina (trolamina) ou hidróxido de sódio, para ajustar o pH para um valor entre 3,5 e 7,0. Em alternativa, é possível utilizar agentes de tamponamento, tais como 19 ΕΡ1119374Β1 fosfato de sódio monobásico ou dibásico com hidróxido de sódio ou ácido fosfórico ou uma combinação de ácido cítrico com fosfato de sódio dibásico, para ajustar o pH. 0 álcool isopropílico pode ser utilizado em substituição do etanol. 0 sorbitol pode ser utilizado em substituição da glicerina. 0 PP-2 pode ser substituído por qualquer poliuretano aqui descrito, tal como poliolpré-polímero-14 ou poliolpré-polímero-15.

Estas soluções líquidas são preparadas através da adição do poliolpré-polímero aos solventes não aquosos, seguida da mistura. Se necessário, a base ou o tampão (na solução) é adicionado à solução acima com mistura para alcançar o pH desejado. A formulação de solução líquida pode ser utilizada como um spray tal como está ou como um aerossol com a adição de propulsores adequados, por exemplo gases de hidrocarboneto ou líquidos de baixa ebulição, ou gases comprimidos padrão, por exemplo dióxido de carbono.

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção. Os mesmos são representativos em termos de natureza e não devem ser interpretados de forma alguma como restritivos ou limitativos do âmbito da invenção. EXEMPLO 1

Um creme com a seguinte composição e contendo um poliuretano da Fórmula (I), por ex. poli[oxi(metil-1,2-etanodiil)], a-hidro-m-hidróxi-, polímero com 1, 1'- metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2): 20 ΕΡ1119374Β1

Ingredientes % em peso Água q. s. Glicerina 5 Monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante 3 Trietanolamina 0,5 Petrolato branco 4 Propilenoglicol 10 Dicaprilato de propilenoglicol 5 Álcool cetilico 6 Ácido esteárico 5 PP-2 15 Éter cetilico de polioxietileno (23) 4 Álcool benzilico 1 Benzoato de sódio 0,2 é preparado da forma apresentada em seguida.

Num recipiente adequado para manter a fase de água, é adicionada a água, seguida da glicerina, da trietanolamina e do benzoato de sódio, com mistura, e a mesma é aquecida até cerca de 80°C. Num segundo recipiente adequado para manter a fase de óleo, uma mistura de petrolato branco, álcool cetilico, ácido esteárico, éter cetilico de polioxietileno (23) , monoestearato de glicerilo SE, dicaprilato de propilenoglicol, propilenoglicol e poliolpré-polimero-2 é aquecida até cerca de 80°C para se fundir enquanto é misturada continuamente até ficar uniforme. Enquanto a temperatura é mantida, a fase de óleo é adicionada à fase de água durante a mistura. A mistura é arrefecida até cerca de 50°C com mistura e, em seguida, o álcool benzilico é adicionado enquanto a mistura continua até ficar uniforme. A mistura é depois colocada num homogeneizador e misturada até ficar consistente e uniforme. A mistura prossegue com um agitador a baixa 21 ΕΡ1119374Β1 velocidade ao mesmo tempo que a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, obtendo o creme desejado. B. Da mesma forma, é preparado um creme com as proporções acima, com a exceção de 0,5% de trietanolamina serem substituídos por 0,5% de dietanolamina.

Outros poliuretanos da Fórmula (I) podem ser utilizados na preparação das formulações tópicas deste exemplo. EXEMPLO 2

Um creme com a seguinte composição e contendo um poliuretano da Fórmula (I), por ex. poli[oxi(metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1, 1'- metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2):

Ingredientes % em peso Água q.S. Glicerina 5 Monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante 4 Dietanolamina 0,3 Petrolato branco 5 Propilenoglicol 7 Dicaprilato de propilenoglicol 7 Álcool cetílico 3 Ácido esteárico 3 PP-2 15 Éter cetílico de polioxietileno (23) 2 Álcool benzílico 1 Benzoato de sódio 0,2 é preparado conforme ilustrado no Exemplo 1. 22 ΕΡ1119374Β1 B. Da mesma forma, é preparado um creme com as proporções acima, com a exceção de 0,3% de dietanolamina serem substituídos por 0,3% de trietanolamina.

Outros poliuretanos da Fórmula (I) podem ser utilizados na preparação das formulações tópicas deste exemplo. EXEMPLO 3

Ingredientes % em peso Água q.S. Glicerina 7 Monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante 4 Trietanolamina 0,3 Petrolato branco 3 Propilenoglicol 5 Dicaprilato de propilenoglicol 7 Álcool cetílico 5 Ácido esteárico 4 PP-2 15 Éter cetílico de polioxietileno (23) 3 Álcool benzílico 1 Benzoato de sódio 0,2 é preparado conforme ilustrado no Exemplo 1. B. Da mesma forma, é preparado um creme com as proporções acima, com a exceção de 0,3% de trietanolamina serem 23 ΕΡ1119374Β1 substituídos por 0,3% de dietanolamina. ΕΡ1119374Β1 Outros poliuretanos da utilizados na preparação das exemplo. Fórmula (I) podem ser formulações tópicas deste EXEMPLO 4 É preparado um creme com a seguinte composição contendo um poliuretano da Fórmula (I), por ex. poli [oxi (metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1, 1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2) .

Ingredientes % em peso Água q.s. em 100% Petrolato branco 8 Propilenoglicol 3 Álcool cetearílico 6 PP-2 15 Ácido esteárico 4 Óleo mineral 8 Ceteareto-30 8 Fosfato de sódio dibásico 0,5 Ácido fosfórico 0,02 Álcool benzílico 1 O fosfato de sódio dibásico é dissolvido na água e é adicionado ácido fosfórico. O petrolato branco, o álcool cetearílico, ácido esteárico, o ceteareto-30, o óleo mineral, o poliolpré-polímero-2 e o propilenoglicol são aquecidos para se fundirem com mistura até ficarem uniformes. A fase de óleo é depois adicionada à fase de água com mistura. O lote pode arrefecer até cerca de 50°C e 24 ΕΡ1119374Β1 é adicionado álcool benzílico. 0 lote é homogeneizado até ficar consistente e uniforme e pode arrefecer até à temperatura ambiente com mistura.

Outros poliuretanos da Fórmula (I) podem ser utilizados na preparação das formulações tópicas deste exemplo. EXEMPLO 5 É preparado um gel com a seguinte composição contendo um poliuretano da Fórmula (I), por ex. poli [oxi(metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1,1, 1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2).

Ingredientes % em peso Água q.s. em 100% Etanol 48 Propilenoglicol 10 Glicerina 5 PP-2 15 Hidroxipropilcelulose 1,8 0 polietilenoglicol 400, o propilenoglicol, a glicerina e o poliolpré-polímero-2 são adicionados ao etanol e misturados até ficarem uniformes. Em seguida, é adicionada água e é misturada até ficar uniforme. Se necessário, a base ou o tampão (na solução) é adicionado à solução acima com mistura para alcançar o pH desejado. A hidroxipropilcelulose é depois dispersada na solução.

Outros poliuretanos da Fórmula (I) podem ser utilizados na preparação das formulações tópicas deste exemplo. 25 ΕΡ1119374Β1 EXEMPLO 6 É preparada uma loção com a seguinte composição e contendo um poliuretano da Fórmula (I), por ex. poli [oxi (metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1, 1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2) .

Ingredientes % em peso Água q.s. em 100% Propilenoglicol 3 Glicerina 5 Dicaprilato de propilenoglicol 3 Monoestearato de glicerilo, tipo autoemulsionante 2 Éter cetílico de polioxietileno 2 Ácido esteárico 2 Álcool cetílico 0,5 Petrolato branco 1 PP-2 15 Álcool benzílico 1 Benzoato de sódio 0,2 Silicato de alumínio e magnésio 0,4 Goma xantana 0,25 Trietanolamina 0,3

Misture o silicato de alumínio e magnésio e a goma xantana e disperse-os na água utilizando um homogeneizador. Adicione a glicerina à fase de água acima e aqueça até uma temperatura de 70 a 80°C com mistura. Noutro recipiente para manter a fase de óleo, adicione o dicaprilato de propilenoglicol, o propilenoglicol, o monoestearato de glicerilo SE, o álcool cetílico, o petrolato branco, o ácido esteárico, o éter cetílico de polioxietileno (23) e o 26 ΕΡ1119374Β1 poliolpré-polímero-2. Aqueça até uma temperatura de 70 a 80 °C com mistura até se fundirem e ficarem uniformes. Adicione a fase de óleo à fase de água com mistura. Dissolva a trietanolamina e o benzoato de sódio na água restante e adicione ao lote com mistura. Arrefeça o lote até cerca de 50°C e adicione o álcool benzilico. Torne o lote homogéneo e, em seguida, deixe arrefecer até à temperatura ambiente com mistura.

Outros poliuretanos da Fórmula (I) podem ser utilizados na preparação das formulações tópicas deste exemplo. EXEMPLO 7 É preparada uma solução liquida contendo um poliuretano da Fórmula (I), por ex. poli[oxi(metil-1,2-etanodiil) ] , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1,1, 1'- metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] (PP-2) e com a seguinte composição.

Ingredientes % em peso Água q.s. em 100% Etanol 48 Polietilenoglicol 400 5 Propilenoglicol 10 Glicerina 5 PP-2 15 O polietilenoglicol 400, o propilenoglicol, a glicerina e o poliolpré-polímero-2 são adicionados ao etanol e misturados até se dissolverem e ficarem uniformes. É adicionada água e é misturada até ficar uniforme. O pH da solução é de 4,4. A trietanolamina (TEA) pode ser adicionada para aumentar mais o pH se necessário. Por 27 ΕΡ1119374Β1 exemplo, 0,05 g de TEA em 100 g de solução irão fazer com gue o pH seja de 5,1, ao passo que 0,1 g de TEA fornecerão um pH de 5,6.

Outros poliuretanos da Fórmula (I) podem ser utilizados na preparação das formulações tópicas deste exemplo. EXEMPLO 8

Prevenção da Irritação Cutânea A prevenção da irritação cutânea foi medida numa experiência codificada para determinar se os poliuretanos aqui descritos podem reduzir ou não a irritação na pele provocada por relaxantes capilares com um teor alcalino elevado (NaOH). O relaxante capilar utilizado no estudo foi o Bone Strength Relaxer System (sistema relaxante de resistência óssea), resistência regular, fabricado por Alberto-Culver. O relaxante capilar foi testado sozinho ("controlo") ou em conjunto com 10% (p/p) de poli[oxi(metil-1,2-etanodiil)], a-hidro-Q-hidróxi-, polímero com 1, 1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] ("PP—2") ou 10% (p/p) de poli(oxi-1,2-etanodiil), a-hidro-ω-hidróxi-, polímero com 1,1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] ("PP-15").

Três áreas de dose de 1 cm2 da pele foram demarcadas na pele não exposta anteriormente do antebraço ventral de cada um dos três voluntários humanos (Pessoas 1, 2 e 3, respetivamente). Cada local foi rotulado como A, B ou C, e foram aplicados 5 pL da formulação respetiva no local utilizando uma seringa de deslocamento positivo. Após cerca de 5 minutos ("tempo de exposição"), cada local foi lavado com água fria com sabonete líquido e depois enxaguado com 28 ΕΡ1119374Β1 água corrente fria da torneira. As alterações na irritação da pele foram registadas durante um período de 24 horas utilizando uma escala de 0 a 7, em que 0 significa nenhum sinal de irritação e 7 indica uma forte reação que se espalha para além do local de teste. A experiência foi subsequentemente repetida com um tempo de exposição de 10 minutos e um tempo de exposição de 15 minutos.

Em geral, não foram observadas nenhumas reações em duas pessoas, ao passo que uma pessoa apresentou uma ligeira reação no local B, sem nenhuma reação nos locais A e C. A experiência foi descodificada para ilustrar o seguinte:

Tabela 1

Local_Formulação_ A relaxante capilar (resistência regular) + 10% (p/p) PP-15 B relaxante capilar (resistência regular) C relaxante capilar (resistência regular) + 10% (p/p) PP-2

Esta experiência foi repetida utilizando a formulação de resistência excelente do Bone Strength Relaxer System. Em geral, não foram observadas nenhumas reações por parte das pessoas, à exceção de uma ligeira reação no local C. A experiência foi descodificada para ilustrar o seguinte:

Tabela 2

Local_Formulação_ A relaxante capilar (resistência excelente) + 10% (p/p) PP-15 B relaxante capilar (resistência excelente) + 10% (p/p) PP-2 C relaxante capilar (resistência excelente) 29 ΕΡ1119374Β1

Estas experiências ilustram que PP-2 e PP-15 têm a capacidade de diminuir a irritação na pele induzida por NaOH. EXEMPLO 9

Determinação das Propriedades de Barreira da Pele Contra Parasitas A infeção por Schistosome cercariae (cercárias de esquistossomose) ocorre através da penetração da pele intacta por cercárias aquáticas. A penetração na pele por estes parasitas é facilitada por uma protéase de serina segregada pelas cercárias em reposta aos lípidos da pele. Consulte Stirewalt, et al., Exp. Parasitol 35:1 a 15 (1974) e McKerrow, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 197:119 a 124 (1991).

Nesta experiência, os respetivos detalhes são descritos mais pormenorizadamente em Lim, et al., Amer. Jour. Tropical Medicine & Hygiene 60(3):487 a 492 (1999), e são avaliados diversos portadores tópicos relativamente à respetiva capacidade para bloquear a invasão de cercárias. As formulações que contêm poliuretano, bem como as formulações que não contêm poliuretano, também foram avaliadas com e sem a adição de um inibidor de protéase de péptidos.

Foi utilizada a estirpe porto-riquenha de Schistosoma mansoni. Os detalhes da manutenção e coleção de cercárias de caracóis infetados são apresentados em Lim, et al., Adv. Parasitol 10:191 a 268 (1972) e McKerrow, et al., J. Biol. Chem. 260:3703 a 3707 (1985). Foram utilizadas cercárias para experiências de penetração na pele imediatamente após serem retiradas dos caracóis. O inibidor de protéase de 30 ΕΡ1119374Β1 tetrapéptidos Suc-Ala-Ala-pro-Phe-CK foi obtido em Enzyme Systems Products (Dublin, CA).

As formulações tópicas foram primeiro preparadas como inibidor em soluções-mãe de 50% de dimetilsulfóxido ("DMSO")/água (p/p), adicionando depois 10% (p/p) de poliolpré-polímero.

Ensaio de invasão in vitro utilizando pele humana

Foram colhidas amostras de pele humana abdominal ou de extremidade inferior a partir da autópsia ou de espécimes de patologia cirúrgica. Após a remoção da gordura subcutânea, a pele foi colocada entre duas câmaras de plástico ou em tiras sobre poços de uma placa de cultura de tecido de 24 poços. Os meios de cultura de tecido (RPMI-1640) foram adicionados aos poços por baixo da pele e aquecidos até 37°C para criar um gradiente térmico. Três mil cercárias em água foram introduzidas na câmara superior. As formulações para avaliação foram colocadas na superfície da pele. O solvente DMSO foi deixado evaporar durante 30 minutos antes da aplicação de cercárias. A seguir à introdução de cercárias, as placas foram incubadas durante 2 horas, as cercárias foram removidas e a pele foi cortada em tiras de 1 mm e fixada em formalina tamponada com 10% de fosfato. Após a inserção de parafina de rotina, as secções histológicas foram preparadas e coloridas com hematoxilina e eosina para identificar organismos que penetraram na pele. 31 ΕΡ1119374Β1

Tabela 3

Formulação N.° de Larvas que Penetram na Pele _ (média ± DP)_ Água 56 ± 17 PP-14 18 ± 16 PP-14 + inibidor 3 ± 3 PP-15 2 ± 2 PP-15 + inibidor 1 ± 2 PP-2 0 ± 0 PP-2 + inibidor 0 ± 0

Ensaio de carga de vermes e carga de ovos em ratinhos expostos a cercárias com ou sem inibidores 0 PP-2, com e sem inibidor, foi aplicado nas caudas de ratinhos balb/c com sete semanas de idade. Em seguida, os ratinhos foram expostos a 120 cercárias através de imersão da cauda durante 30 minutos. Sete semanas depois, os ratinhos foram sacrificados, e a carga de vermes e a carga de ovos foram determinadas conforme descrito por Amiri, et al., Nature 356:604 a 607 (1992). Os vermes adultos foram filtrados a partir do fígado e contados, e o tecido do fígado foi digerido com soro fisiológico tamponado com 0,7% de tripsina/fosfato para libertar os ovos, que foram contados num hemocitómetro. A carga de ovos foi calculada por grama de tecido de fígado. 32 ΕΡ1119374Β1

Formulação Tabela 4 Número de Vermes Por Ratinho Média ± DP Não tratado (controlo) 8 a 29 15 ± 7 PP-2 1 a 21 8 ± 8 PP-2 + inibidor 0 a 11 4 ± 4 Tabela 5 Formulação Número de Ovos Por (média ± Grama de Tecido de DP) Fígado Não tratado (controlo) 1224 ± 796 PP-2 425 ± 429 PP-2 + inibidor 91 ± 131 Tal como é possível observar nas Tabelas 4 e 5, o número de vermes por ratinho diminuiu de 8 a 29 em animais não tratados para 1 a 21 em formulações que só contêm PP-2. Da mesma forma, a carga de ovos diminuiu de uma média de 1224 nos controlos para 425 no PP-2 sozinho. EXEMPLO 10 Método de Determinação da Profundidade do Depósito na Pele de Poliuretano A utilização de espetrómetros infravermelhos com Transformada de Fourier equipados com a refletância total atenuada ("FTIR-ATR") mostrou ser um método de estudo não invasivo útil das propriedades biofísicas da pele. Esta técnica foi recentemente utilizada para estudar a função de barreira do estrato córneo (Bommannan, et al., em Jour. of Investigative Dermatology 95:403 a 408 (1990) e em Jour. of Investigative Dermatology 92:405 (1989)), o teor de água do estrato córneo (Edwardson, et al., Jour. of Pharmaceutical 33 ΕΡ1119374Β1 & Biomedical Analysis 9:1089 a 1094 (1991) e Potts, et al., Archives of Dermatological Research 277:489 a 495 (1985)), o efeito do ácido oleico potenciador de penetração no estrato córneo (Mak, et al., Jour. of Controlled Release 12:67 a 75 (1990)), e a distribuição de cianofenol no estrato córneo (Higo, et al., Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 17:413 (1990)). Neste exemplo, foi utilizada a técnica FTIR-ATR para avaliar a presença e a quantidade de poliolpré-polimero-2 ("PP-2") no estrato córneo de dois pacientes humanos, in vivo. A praticabilidade de FTIR-ATR na quantificação da quantidade de PP-2 no estrato córneo foi confirmada através dos resultados dos estudos de absorção in vitro e dos estudos oclusivos e não oclusivos in vivo efetuados com PP-2 com rótulo radioativo. FTIR-ATR (in vivo) 34 ΕΡ1119374Β1 conhecida foi obtido com 30 pL de solução de teste (gravidade especifica de 0,902 g/mL).

Os espetros FTIR do estrato córneo foram medidos a partir do local de dosagem e comparados com os espetros FTIR do PP-2. A relação de absorção do PP-2 em 1095 cm-1 com a absorção do estrato córneo em 675 cm-1 (R 1095/675) foi determinada para representar as potenciais diferenças no grau de contacto entre a amostra (antebraço) e o cristal ATR. Além disso, a diferença nas relações entre os locais tratados e de controlo (R 1095/675 tratado e R 1095/675 de controlo) foi obtida para determinar a concentração de PP-2 na superfície da pele. A relação de absorvância, R 1095/675, do PP-2 foi determinada. A quantidade sb foi calculada com base na concentração de PP-2 na superfície conhecida e utilizando a Lei de Beer (A=sbC). Finalmente, a concentração de PP-2 na superfície da pele foi calculada utilizando R 1095/675 e valores sb. Foi observado que PP-2 se encontra entre 13 e 17 pg/cm2 do estrato córneo.

Oclusivo e Não Oclusivo (in vivo) A solução de teste continha PP-2 de oligómeros de ~0,1 pCi3H-poliuretano/mg. Foram aplicados aproximadamente 15 mg da solução de teste nos antebraços ventrais esquerdos dos dois pacientes. Consequentemente, a câmara oclusiva (sem a compressa Webtril™) ou não oclusiva (Bucks, et ai., Pharm. Res. 5:313 a 315 (1988)) foi colocada sobre o local da aplicação durante todo o período de exposição de 24 horas. A responsabilidade da dose com rótulo radioativo foi avaliada a partir da lavagem da câmara, lavagem da pele, tiras adesivas e amostras de urina através da contagem de cintilação líquida (Packard 1900CA). 35 ΕΡ1119374Β1

Das doses aplicadas, o rótulo radioativo médio (oligómeros de 1H-poliuretano) recuperado foi de 95% a partir do estudo oclusivo e de 93% a partir do estudo não oclusivo. No todo, foram recuperados oligómeros de 3 a 7 e 4 a 7 pg de poliuretano/cm2 3 do estrato córneo a partir dos estudos oclusivos e não oclusivos, respetivamente.

Estudos de absorção (in vitro) 36 1 com PP-2 com rótulo, enxaguadas com etanol frio, digeridas com KOH, neutralizadas com HC1 e avaliadas relativamente à radioatividade através da contagem de cintilação liquida. As chapas que foram tratadas com PP-2 sem rótulo foram enxaguadas com etanol frio, expostas a condições ambiente durante 3 dias e, em seguida, armazenadas a uma humidade relativa constante num dessecador. Os pesos antes e após o período de tratamento foram registados. Com base na atividade de 1H-PP-2 no estrato córneo e a alteração de peso do estrato córneo a seguir ao tratamento com PP-2, foi determinado que a absorção de PP-2 podia variar entre 30 e 48 e 10 e 26 pg/cm3 de estrato córneo, respetivamente. 2 A solução de teste continha PP-2 de ~0,9 pCi1H-PP-2/mg dissolvido em 2,5 mL de 40% de etanol na água para a medição de absorção de 1H-PP-2 a partir de uma solução de 1% de PP-2 em 40% de etanol na água, bem como para a medição de absorção de PP-2 sem rótulo em peso. As chapas de estrato córneo humano (-0,3 mg para com rótulo e ~50 mg para sem rótulo) foram preparadas conforme descrito em Golden, et al., Jour. of Investigative Dermatology 86:255 a 259 (1986) , e foram tratadas com a solução de teste durante 3 horas. A seguir ao tratamento, as chapas foram tratadas ΕΡ1119374Β1

Tabela 6

Estudo Concentração Gama Média ±

__(pg/cm2)_DP FTIR-ATR (in vivo) 13 a 17 2 Oclusivo (in vivo) 4 a 9 * 2 Não oclusivo (in vivo) 5 a 9* 2 Absorção por Alteração de 10 a 26 2 Peso (in vitro) Absorção por 30 a 48 3 41 ± 10 Radioatividade (in vitro) * Estes valores foram calculados com base em 20% de polipropilenoglicol no PP-2. Os estudos oclusivos e não oclusivos utilizam uma lavagem de pele vigorosa que diminui mais os níveis de PP-2 na pele em comparação com uma ligeira limpeza a seco a partir do estudo FTIR-ATR e nenhuma lavagem nos estudos de absorção._

Este exemplo mostra que o PP-2 se encontra no estrato córneo. Além disso, uma vez que os resultados dos estudos FTIR se encontravam dentro da magnitude dos resultados dos estudos oclusivos, não oclusivos e de absorção, é estabelecido que o FTIR-ATR é praticável na deteção e quantificação de PP-2 no estrato córneo humano in vivo.

Foi necessário um total de 5 remoções sucessivas de tiras adesivas para remover lípidos sebáceos do estrato córneo utilizando o FTIR-ATR conforme descrito por Bommannan, et ai., Supra (1990). O PP-2 pode estar no estrato córneo, o que é detetado através de um mecanismo semelhante ao utilizado para a localização de lípidos sebáceos. 37 ΕΡ1119374Β1 EXEMPLO 11

Determinação das Propriedades de Barreira da Pele Contra Herbicidas

As propriedades de barreira de dois poliuretanos diferentes foram estudadas relativamente à respetiva capacidade para inibir a penetração do herbicida comercial AAtrex 4L (Novartis), que contém 41% de atrazina. 0 poliuretano hidrofóbico, poli[oxi(metil-1,2-etanodiil)], a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1, 1' -metileno-bis- [4-isocianatociclohexano] ou poliolpré-polímero-2 ("PP-2"), e o poliuretano hidrofílico, poli(oxi-1,2-etanodiil) , a-hidro-co-hidróxi-, polímero com 1,1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano] ou poliolpré-polímero-15 ("PP-15") foram escolhidos para a avaliação. A pele de ratinho sem pelos excisada (CRL:SKH1) foi colocada num sistema de difusão de células de passagem. Os poliuretanos foram diluídos em 10, 20 e 30% (p/p) de resistência com etanol. Dez microlitros de cada solução de poliuretano foram depois colocados na epiderme e equilibrados durante uma hora. O AAtrex 4L foi diluído em 1:40 (p/p) com água, fornecendo uma concentração semelhante à habitualmente utilizada na indústria agrícola. Cem microlitros desta solução, com atrazina rotulada com 14C, foram depois colocados na pele previamente tratada. A penetração de atrazina (não oclusa) foi determinada em incrementos de 90 minutos durante um período de exposição de 24 horas. A quantidade de atrazina que penetra na pele foi reduzida em 70, 64 e 40 por cento para as formulações de 30, 20 e 10 por cento de PP-2 (p/p), respetivamente. O PP-15, embora menos eficaz, ainda reduziu significativamente a 38 ΕΡ1119374Β1 penetração de atrazina, apresentando uma redução de 53, 39 e 21 por cento para as formulações de 30, 20 e 10 por cento (p/p), respetivamente.

Este trabalho mostrou que os poliuretanos aqui descritos são eficazes na redução da quantidade do herbicida AAtrex 4L que contém atrazina capaz de penetrar na pele. EXEMPLO 12

Determinação das Propriedades de Barreira da Pele Contra 5-Fluorouracilo

As propriedades de barreira de dois poliuretanos diferentes foram estudadas relativamente à respetiva capacidade para inibir a penetração de 5-fluorouracilo ("5-FU") . O poliuretano hidrofóbico, PP-2, e o poliuretano hidrófilo, PP-15, foram escolhidos para o estudo. A pele de cadáver humano cortada (n=6) colocada em células de difusão de passagem foi previamente tratada numa superfície de 0,64 cm2 com apenas 10,0 pL de solvente ou 10% (p/p) de polimero no solvente utilizando uma micropipeta. A derme foi borrifada durante a noite (aproximadamente 20 horas) com soro fisiológico tamponado com fosfato com um pH de 7,4 contendo 0,1% de azida de sódio e 1,5% de oleto 20 em 1 mL/hora a 37°C. No fim do pré-tratamento, a pele foi limpa consecutivamente duas vezes com mechas embebidas numa solução de lavagem (1% de sulfato de louro de sódio, 1% de sulfato de louro de alumínio em água) e, em seguida, com duas mechas de água repetidas, e seca com uma única mecha. As mechas foram deitadas fora. A pele foi depois administrada com 150 pL de 5-FU aquoso saturado (10,2 mg/mL a 32 ± 1°C) numa 39 ΕΡ1119374Β1 concentração suficiente para obter uma dose de 5-FU de aproximadamente 2,0 pCi 3H. A fase de recetor foi depois recolhida a cada 6 horas durante 24 horas.

Tabela 7 % de Dose que Penetra na Pele Formulação___(média ± DP)_% de Inibição

Cloreto de metileno 0, 27 + 0,20 — Cloreto de metileno + 10% 0, 21 ± 0,05 22% de PP-2 Cloreto de metileno + 10% 0, 15 + 0,10 44% de PP-15 Etanol 0, 15 + 0,08 — Etanol + 10 % de PP-2 0, 11 + 0,05 27% Etanol + 10 % de PP-15 0, 09 + 0,04 40%

Este estudo mostrou que o pré-tratamento da pele com poliuretanos aqui descritos é eficaz na redução da quantidade de 5-FU capaz de penetrar na pele. EXEMPLO 13

Determinação das Propriedades de Barreira da Pele Contra Produtos Químicos Tóxicos

As propriedades de barreira de três poliuretanos diferentes foram estudadas relativamente à respetiva capacidade para inibir a penetração de dois agentes de guerra química altamente tóxica, com rótulo radioativo para fins de avaliação. Foram obtidos [1,3—14C] diisopropilfluorofosfato ("DFP"), uma atividade específica de 160 mCi/mmole e uma pureza radioquímica indicada de 99% a partir de DuPont-NEN (Wilmington, DE), e foram diluídos com diisopropilfluorofosfato (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) para uma atividade específica de aproximadamente 40 ΕΡ1119374Β1 0,07 pCi/pL. Foram obtidos n-Butil- [ 1,2-14C] 2- cloroetilsulfureto ("NBCS"), uma atividade especifica de 10,97 mCi/mmole e uma pureza radioquimica de 92% a partir de ICN (Irvine, CA), e foram diluidos com n-butil-2-cloroetilsulfureto (Columbia Organic Chemical Co.,

Columbia, SC) para uma atividade especifica de

aproximadamente 1 pCi/pL. Os poliuretanos PP-2, PP-14 e PP-15 foram escolhidos para o estudo. As formulações eram todas de q.s. para 5,0 ml com 75% (p/p) de etanol. A formulação de controlo foi uma mistura de etanol, propilenoglicol e água.

Uma membrana de silicone e plástico (silástico) (com uma espessura de 0,1 mm) foi cortada em circulos e colocada em células de difusão. As células foram mantidas a 37°C. Cada membrana foi administrada com 10 pL de formulação de teste ou controlo, espalhada na membrana com uma vareta de vidro ou colocada como uma goticula na superfície da membrana. Os tratamentos foram induzidos com 1 pL (0,00573 mmole) de DFP com rótulo C14 ou NBCS com rótulo C14. A câmara de dadores foi fechada e uma bomba peristáltica provocou o fluxo do meio de cultura de tecido (Roswell Park Memorial Institute fórmula 1640, Sigma) por baixo das membranas silásticas durante 4 horas a 1 ml/hora. O fluxo foi fracionado em amostras de hora em hora, que foram pesadas, e a radioatividade foi calculada. Após o período de quatro horas, a célula de difusão foi desfeita e a membrana silástica foi removida e colocada num frasco e a respetiva radioatividade foi medida. 41 ΕΡ1119374Β1

Tabela 8 % de dose que Penetra na Membrana Silástica (média ± DP)

Formulação_DFP_NBCS_

Controlo 60 ± 5 26 ± 3 PP-2 60 ± 5 20, 6 ± 0,5 PP-14 60 ± 8 20 ± 2 PP —15 58 ± 3 22,3 ± 0,5 A penetração de DFP foi ligeiramente inibida pelo PP-15. 0 PP-2, PP-14 e PP-14 foram todos capazes de inibir a penetração de NBCS.

Este estudo mostrou que o pré-tratamento da membrana de teste com os poliuretanos aqui descritos resultou numa diminuição da penetração por parte dos agentes tóxicos.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 4913897 A, Chvapil [0006] • US 5000955 A, Gould [0006] • US 4971800 A, Chess [0007] [0026] • US 5045317 A [0007] • US 5051260 A [0007] [0010] • WO 9321904 A, Quigley [0007] • JP 05339124 B [0008] 42 ΕΡ1119374Β1 • WO 9808884 A [0009] • WO 9817248 A [0011] • US 5286787 A, Padolo and Majolo [0024] • US 4962178 A, Harisiades; Emmons [0024] • US 4155892 A [0024] • US 4079028 A, Emmons [0025]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • J. H. SAUNDERS ; K. C. FRISCH. Polyurethanes Chemistry and Technology. Interscience Publishers, 65-67 [0024] • STIREWALT et al. Exp. Parasitol, 1974, vol. 35, 1-15 [0078] • MCKERROW et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1991, vol. 197, 119-124 [0078] • LIM et al. Amer. Jour. Tropical Medicine & Hygiene, 1999, vol. 60 (3), 487-492 [0079] • LIM et al. Adv. Parasitol, 1972, vol. 10, 191-268 [0080] • MCKERROW et al. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, 3703- 3707 [0080] • AMIRI et al. Nature, 1992, vol. 356, 604-607 [0084] • BOMMANNAN et al. Jour. of Investigative Dermatology, 1990, vol. 95, 403-408 [0085] • Jour. of Investigative Dermatology, 1989, vol. 92, 405 [0085] • EDWARDSON et al. Jour. of Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1991, vol. 9, 1089-1094 [0085] • POTTS et al. Archives of Dermatological Research, 1985, vol. 277, 489-495 [0085] • MAK et al. Jour. of Controlled Release, 1990, vol. 12, 67-75 [0085] • HIGO et al. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact.

Mater., 1990, vol. 17, 413 [0085] 43 ΕΡ1119374Β1 BUCKS et al. Pharm. Res., 1988, vol. 5, 313-315 [0089] GOLDEN et al. Jour. of Investigative Dermatology, 1986, vol. 86, 255-259 [0091]

Lisboa, 9 de Junho de 2014 44

Claims

ΕΡ1119374Β1 REIVINDICAÇÕES 1. A composição tópica que contém poliuretano para a utilização na proteção da pele de um mamífero contra substâncias tóxicas nocivas para a pele e contra a penetração da pele por vírus, bactérias, parasitas, gases venenosos, agentes tóxicos e armas químicas, através da aplicação de uma quantidade eficaz da composição tópica, na ausência de um agente farmacologicamente ativo, na pele de um mamífero, de modo a formar uma barreira na superfície da pele e a ser absorvida na camada exterior da pele; caracterizada por o referido poliuretano ter a fórmula: H- [- (YR) m-0C(0)NH-X-NHC(0) ] n- - (YR)m-0C(0)NH-X-NHC(0)0-(RY)m- - [C(0)NH-X-NHC(0)0-(RY) m-]n'-H em que: X corresponde a um radical de alquileno ou alquenileno contendo entre 1 e 20 átomos de carbono, ou um radical de cicloalquileno ou cicloalquenileno contendo entre 5 e 20 átomos de carbono, ou um radical de arileno de anel fundido ou mononuclear contendo entre 6 e 10 átomos de carbono, não substituído ou substituído por um ou mais radicais de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado ou não ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, o grupo -0-Z, em que Z corresponde a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado ou não ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado ou não ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono substituídos pelo grupo -0-Z, grupos nitro ou amino ou átomos de halogéneo; Y corresponde a oxigénio; R corresponde ao mesmo ou é diferente, e é escolhido a 1 ΕΡ1119374Β1 partir de alquileno, alquenileno, -SiR2R3- e -CR2R3-NR4-CR2R3-, em que R2, R3 e R4 são independentemente hidrogénio ou um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado ou não ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono; m corresponde a um número inteiro selecionado para fornecer uma porção (YR) com um peso molecular entre 40 e 10.000; e n e n' correspondem ao mesmo ou diferente número inteiro de 0 a 30 inclusive, correlacionado com m de modo a fornecer um composto de poliuretano com um peso molecular de, no máximo, cerca de 200.000.
2. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido poliuretano ser combinado com um diluente.
3. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido diluente ser um solvente, emoliente, substância humectante ou emulsionante.
4. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a composição ser um creme, uma pomada, um gel, uma loção, uma espuma, um aerossol, um spray ou um liquido.
5. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a composição ser um liquido.
6. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a composição compreender ainda um álcool. 2 ΕΡ1119374Β1
7. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por X corresponder a um radical de cicloalquileno e R corresponder a alquileno.
8. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por X corresponder a 4,4'-diciclohexilmetano e R corresponder a 1,2-propileno.
9. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por m corresponder a 12, e um entre n e n' corresponder a 0 e o outro entre n e n' corresponder a um valor de 1 a 3.
10. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por m corresponder a 51, e um entre n e n' corresponder a 0 e o outro entre n e n' corresponder a um valor de 1 a 3.
11. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por X corresponder a 4,4'-diciclohexilmetano e R corresponder a etileno.
12. Composição para a utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por m corresponder a 8, e um entre n e n' corresponder a 0 e o outro entre n e n' corresponder a um valor de 1 a 3.
13. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por X corresponder a

3 ΕΡ1119374Β1
14. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por R corresponder a um radical de alquileno contendo 2 a 6 átomos de carbono.
15. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por R corresponder a -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-.
16. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por R corresponder a um radical de alquenileno contendo 1 a 2 ligações duplas.
17. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o poliuretano ser selecionado a partir do grupo que consiste em: a-hidro-co-hidroxi-, 1'-metileno-bis-[4-peso molecular de poli[oxi(metil-1,2-etanodiil)], polimero com 1, isocianatociclohexano] e com um 4000; a-hidro-co-hidroxi-, 1'-metileno-bis-[4-peso molecular de poli[oxi(metil-1,2-etanodiil)], polimero com 1, isocianatociclohexano] e com um 14.000; e poli (oxi-1,2-etanodiil) , a-hidro-co-hidróxi-, polimero com 1,1'-metileno-bis-[4-isocianatociclohexano].
18. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por m corresponder a um número inteiro de 1 a 60. 4 ΕΡ1119374Β1
19. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por n e n' serem correlacionados com m, de modo a fornecer um composto de poliuretano com um peso molecular de 220 a 200.000.
20. Composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por n e n' serem correlacionados com m, de modo a fornecer um composto de poliuretano com um peso molecular de 1000 a 20.000. Lisboa, 9 de Junho de 2014 5