PT1112006E

PT1112006E - Produto nutricional entérico elementar contendo proteína de soja hidrolizada e caseinato parcialmente hidrolizado

Info

Publication number: PT1112006E
Application number: PT99918613T
Authority: PT
Inventors: Stephen J Demichele; John W Mcewen; Kent L Cipollo; John H R Cramblit; Frances C Pendley; Jeffrey Kenneth Weis
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1998-05-01
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2007-10-10
Also published as: DE69936391D1; DK1112006T3; US6258387B1; WO1999056564A2; US6440470B2; AU761143B2; AU3648599A; DE69936391T2; US6194379B1; ATE365469T1; EP1112006B1; CA2329878A1; CA2329878C; ES2288775T3; WO1999056564A3; EP1112006A2; US20010043958A1; CO5011048A1; AR015057A1; CY1109004T1

Description

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DESCRIÇÃO "Produto nutricional entérico elementar contendo proteína de soja hidrolisada e caseinato parcialmente hidrolisado"

CAMPO TÉCNICO O presente invento refere-se geralmente a um produto nutricional elementar útil para proporcionar suporte nutricional a pacientes sofrendo de mal-absorção.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Ainda que possam ser proporcionados nutrientes pelas vias quer parentérica quer entérica, os clínicos estão a desenvolver grandes esforços para utilizar a via entérica à luz da investigação que mostra que a alimentação entérica confere certos benefícios fisiológicos não observados com a alimentação parentérica. Estudos publicados têm noticiado que a alimentação entérica precoce proporciona energia e nutrientes essenciais para uma recuperação óptima e imunocompetência, ajuda a manter a integridade da mucosa do intestino, e pode atenuar efeitos catabólicos e normalizar os níveis de glucose no sangue.

Para uma recuperação óptima, os pacientes traumatizados requerem um consumo nutricional apropriado. Um consumo nutricional apropriado é particularmente crítico para pacientes sofrendo de condições de mal-absorção tais como, por exemplo, Doença de Crohn, síndroma do intestino curto, pancreatite e outras doenças e condições que causam mal-absorção de nutrientes essenciais. A falta da nutrição apropriada pode resultar em complicações associadas a mal-nutrição, incluindo saldo de azoto negativo prolongado, depleção dos niveis de proteína somática e visceral, incompetência imunitária, risco acrescido de infecção e outras complicações associadas a morbidade e mortalidade. Um objectivo principal do suporte nutricional para a pessoa traumatizada é substituir ou manter os níveis normais de nutrientes do corpo, proporcionando substratos de energia adequados, proteína e outros nutrientes essenciais para reparação dos tecidos e recuperação. 2

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Uma nutrição entérica apropriada após lesão pode minimizar a mal-nutrição, proporcionar nutrientes ao sistema imunitário e manter o epitélio do intestino, que actua como uma barreira à translocalização de bactérias. Isto pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de sepsia. A mal-nutrição pode comprometer o sistema imunitário e contribuir para complicações sépticas. Foi noticiado que a imunidade mediada por células é reduzida proporcionalmente ao nível de mal-nutrição do paciente criticamente doente.

As pessoas que sofrem de condições de mal-absorção estão privadas de combustíveis corpóreos essenciais ou seus precursores comprometendo assim o seu estado nutricional e, mais especificamente, a integridade do tracto intestinal, especialmente durante alturas de stress. Frequentemente, estes pacientes são intolerantes a fibra dietética. Os pacientes sofrendo de síndromas de mal-absorção têm frequentemente uma capacidade diminuída para absorver água e electrólitos. Isto desafia adicionalmente o estado nutricional do paciente e pode conduzir a desidratação.

Para ajudar pessoas sofrendo de condições de mal-absorção, são fornecidas dietas entéricas, desejavelmente num estado "elementar". Num sentido estrito, uma dieta elementar seria uma dieta em que todos os componentes da formulação estivessem presentes no seu estado molecular mais simples. Por exemplo, a fonte de proteína seria fornecida como os aminoácidos. A fonte de hidratos de carbono seria açúcares simples. No entanto, estas composições são difíceis de formular e por vezes não são bem toleradas pelo paciente.

Uma dificuldade na preparação de produtos contendo níveis elevados de aminoácidos livres é que tais produtos não formarão emulsões estáveis, adequadas para armazenamento de longo prazo. Assim, estes produtos apenas estão disponíveis numa forma em pó requerendo reconstituição antes da utilização. Os prestadores de cuidados de saúde e os pacientes de ambulatório preferem tipicamente produtos que são fornecidos como um líquido e que não requerem qualquer reconstituição. Uma desvantagem adicional de produtos em pó é que a concentração elevada de aminoácidos livres é notada pelo seu sabor extremamente desagradável. Infelizmente, este aroma desagradável pode conduzir ao incumprimento do regime alimentar, em pacientes que beneficiariam de dietas elementares. Exemplos destes pacientes incluem pacientes que 3 ΕΡ 1 112 006 /PT sofrem de colite ulcerosa, Doença de Crohn, síndroma do intestino curto e pancreatite. O incumprimento de um regime alimentar apropriado conduzirá eventualmente a mal-nutrição nestes pacientes.

Exemplos de produtos nutricionais elementares em pó, cuja fonte de proteína é predominantemente aminoácidos, são Vivonex TEN™, e Vivonex Plus™, e Stresstein™, todos fabricados pela Novartis.

Esforços adicionais para o desenvolvimento de dietas elementares têm-se centrado na preparação de produtos que formam emulsões líquidas estáveis, de modo a que os produtos possam ser vendidos como produtos nutricionais líquidos prontos a utilizar, que são tipicamente preferidos por prestadores de cuidados de saúde e por pacientes. Uma forma de formular um produto nutricional "elementar", que é estável durante períodos prolongados como um líquido, tem sido utilizar um sistema proteínico para o produto que incorpora uma proteína hidrolisada. As proteínas hidrolisadas são desejáveis porque fornecem o equivalente nutritivo da proteína original na forma dos seus aminoácidos constituintes e de péptidos de comprimentos variáveis. Tem-se verificado que uma proteína hidrolisada útil é o hidrolisado de proteína de soja. No entanto, produtos nutricionais incorporando elevadas concentrações de proteína de soja hidrolisada não produzem produtos estáveis na ausência de uma proteína intacta. Assim que uma proteína de soja é hidrolisada, esta perde a sua estrutura primária e secundária e, consequentemente, alguma da sua funcionalidade, incluindo propriedades emulsionantes. Por essa razão, não tem propriedades tensioactivas e é incapaz de estabilizar uma formulação, o que resulta numa separação de fases.

Por exemplo, a Patente dos e.u.a. N.° 5 403 826 de Cope, et al., revela um produto nutricional para pessoas infectadas com HIV. Este produto inclui um hidrolisado de proteína de soja e uma segunda fonte de proteína que compreende uma fonte de proteína intacta, numa quantidade suficiente para produzir uma emulsão estável do hidrolisado de proteína de soja e da proteína intacta. Este produto não resulta num produto estável no armazenamento, na ausência da proteína intacta. Tipicamente, a proteína intacta estará presente numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 30%. O produto inclui também uma fonte de gordura que é formada a partir de uma 4 ΕΡ 1 112 006 /PT mistura de óleo de colza, óleo de triglicérido de cadeia média (MCT) e óleo de peixe. A Patente 5 403 826 não ensina o carácter desejável da incorporação de um lipido estruturado numa dieta elementar.

Como outro exemplo, a Patente dos E.U.A. N.° 5 514 655 de DeWille, et al., ensina um produto nutricional entérico com um sistema proteinico contendo hidrolisado de proteína de soja e proteína intacta. Aproximadamente, 50% a 90% do sistema proteinico consistem de hidrolisado de proteína de soja e o restante inclui não mais do que 50% de uma ou mais fontes de proteína intacta, tais como caseinato de sódio e concentrado de proteína de soro de leite. O sistema inclui também um emulsionante seleccionado de entre o grupo consistindo de ésteres de monodiglicéridos de ácido diacetiltartárico e estearoil-lactilato de sódio.

Ainda como outro exemplo, a Patente dos E.U.A. N.° 5 547 927 de Cope, et al., descreve um produto nutricional entérico para pacientes submetidos a terapia de radiação e/ou quimioterapia. Este produto inclui um sistema proteinico compreendendo, numa concretização preferida, cerca de 60% de um hidrolisado de proteína de soja; cerca de 30% de um concentrado de proteína de soro de leite; e cerca de 10% de um isolado de proteína de ervilha. Este produto também não produz um produto estável no armazenamento, na ausência da proteína intacta. Porque o hidrolisado de proteína de soja não forma uma emulsão estável, adiciona-se um emulsionante. Este produto inclui também um sistema lipídico compreendendo óleo de MCT e óleo de colza.

Um produto nutricional entérico contendo um sistema proteinico, compreendendo uma grande percentagem de proteína hidrolisada, é descrito na Patente dos E.U.A. N.° 5 221 668 de Henningfield, et al. Esta patente revela um produto nutricional para pacientes de traumatismo e de cirurgia. O produto compreende de cerca de 18% a cerca de 24% de proteína; de cerca de 20% a cerca de 30% de lípidos; e de cerca de 46% a cerca de 62% de hidratos de carbono. O sistema proteinico inclui de cerca de 20% a cerca de 35% de hidrolisado de lactalbumina, de cerca de 60% a cerca de 70% de caseinato de sódio hidrolisado, e de cerca de 8% a cerca de 14% de L-arginina. Não inclui proteína de soja hidrolisada. 5

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Outro produto líquido pronto a utilizar, considerado uma formulação elementar, está actualmente disponível na Clintec Nutrition com o nome comercial Crucial™. O seu sistema de péptidos inclui caseína hidrolisada, mas não inclui hidrolisado de proteína de soja. O sistema lipídico inclui óleo marinho, mas o óleo marinho não está incorporado num lípido estruturado. O sistema de hidratos de carbono não inclui sacarose. O Peptamen VHP™ é outro produto nutricional disponível na Clintec Nutrition que é considerado um produto elementar. O sistema proteínico é soro de leite hidrolisado, o sistema lipídico não inclui um lípido estruturado e o sistema de hidratos de carbono não inclui sacarose.

Verificou-se também que é benéfico incluir um lípido estruturado como parte de uma dieta entérica. Os lípidos estruturados não foram ainda incorporados em dietas elementares. Os lípidos estruturados são triacilgliceróis contendo misturas de ácidos gordos de cadeia curta, média e longa, ligados a um esqueleto de glicerol para funcionalidade específica. Os lípidos estruturados são formados por (a) hidrólise e esterificação, (b) inter-esterificação, (c) lipase-inter-esterificação, (d) métodos químicos tradicionais ou (e) manipulação genética. São particularmente úteis por causa da forma como são metabolizados. Ácidos gordos específicos podem ser ligados a porções específicas do esqueleto de glicerol para assegurar que esses ácidos gordos são absorvidos em partes específicas do processo digestivo.

Por exemplo, a Norvartis Nutrition de Minneapolis, Minnesota, fabrica um produto nutricional, denominado IMPACT®, que inclui lípidos estruturados. O IMPACT® contém lípidos estruturados randomizados formados por inter-esterificação de óleo de caroço de palma e óleo de girassol. O IMPACT® contém também óleo de peixe, presente como parte de uma mistura física. O IMPACT® não contém qualquer óleo de peixe que seja parte de um lípido estruturado. É utilizado para pacientes pós-cirurgia e para pacientes de sepsia. O IMPACT® não contém proteínas hidrolisadas e não seria considerado um produto nutricional elementar.

Como outro exemplo, a Patente dos E.U.A. N.° 5 661 180 de DeMichele, et al., descreve um lípido estruturado que proporciona benefícios substanciais em termos de modificação 6

ΕΡ 1 112 006 /PT do percurso de síntese prostanóide, resultando numa resposta melhorada ao choque endotóxico e a outros estados de stress. Este lípido estruturado inclui três componentes formados sobre um esqueleto de glicerol. O primeiro componente é ácido alfa-linoleico ou ácido di-homogama-linoleico. O segundo componente é um resíduo de ácido gordo de cadeia média (C6-Ci2) e o terceiro componente é um resíduo de ácido gordo Ci8-C22.

Um problema associado com dietas elementares é a sua palatabilidade. Um sistema de proteína hidrolisada proporciona tipicamente um sabor extremamente amargo. Tradicionalmente, a maioria dos produtos elementares são alimentados através de tubo e assim, nestes ambientes, o sabor desagradável não é um problema.

No entanto, existe uma grande necessidade por satisfazer na comunidade médica de uma dieta elementar que possa ser consumida convencionalmente bebendo a formulação. Conforme anteriormente realçado, evidência recente tem mostrado que a alimentação pela via entérica proporciona vários benefícios para o paciente. Os dietistas têm administrado produtos nutricionais elementares a pacientes com síndromas de mal-absorção e requerido que o paciente beba o produto elementar. 0 volume que é requerido que o paciente consuma é tipicamente bastante grande. Pode variar de pelo menos 250 ml até 1500 ml, se o paciente apenas se basear na bebida nutricional como a sua única fonte de nutrição. Apesar dos benefícios que um tal regime de alimentação proporcionaria, a vasta maioria de pacientes é incapaz de beber quantidades suficientes destes produtos elementares para manter o seu estado nutricional. A não palatabilidade destas dietas elementares conduz invariavelmente a problemas de incumprimento substanciais. O incumprimento conduz invariavelmente a estados subnutridos ou à exacerbação dos seus estados de doença, se se tentar retomar uma dieta normal demasiado cedo. Qualquer tentativa para incorporar adicionalmente óleo marinho numa dieta elementar exacerbará adicionalmente os problemas de palatabilidade. A Patente dos E.U.A. N.° 4 963 380 de Schroeder, et al., é dirigida à estabilização de óleo de peixe contra a degradação. A referência especifica que se pode utilizar frutose para este propósito. Na coluna 4, linhas 60-65, especifica que a sacarose não foi um destes estabilizadores. 7

ΕΡ 1 112 006 /PT Ο Pedido de Patente Europeia 0 296 116 revela uma suspensão contendo óleos marinhos. A palatabilidade de óleos marinhos é aumentada por utilização de um sistema de três componentes, concebido para aumentar a palatabilidade do óleo marinho. Este inclui um agente complexante inorgânico, um agente mascarante sensorial, e um agente edulcorante. Agentes edulcorantes incluem edulcorantes de aminoácido, edulcorantes de dipéptido, etc. Agentes mascarantes sensoriais são os óleos aromatizados. Podem-se incluir opcionalmente agentes de texturização e preferivelmente estes não são doces. São incluídos para melhorar a sensação na boca. A sacarose cristalina é um agente de texturização possível. A sacarose não é identificada como melhoradora do aroma de produtos de óleo de peixe.

Assim, desenvolveu-se na especialidade uma necessidade de um produto nutricional elementar possuindo palatabilidade melhorada. Particularmente, desenvolveu-se na especialidade uma necessidade de um produto nutricional líquido que incorpore hidrolisado de proteína de soja em conjunto com caseinato hidrolisado para proporcionar nutrientes essenciais numa forma fácil de digerir. Desenvolveu-se na especialidade uma necessidade adicional de produtos nutricionais elementares líquidos que incorporem lípidos estruturados para proporcionar a entrega dirigida de ácidos gordos essenciais. Adicionalmente, desenvolveu-se na especialidade uma necessidade para desenvolver produtos nutricionais elementares possuindo sabor melhorado tal que o produto possa ser consumido oralmente (bebido), em vez de alimentado através de tubo a pacientes com síndromas de mal-absorção.

SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento é dirigido a um novo produto nutricional elementar que resolve vários dos problemas associados às formulações elementares da especialidade anterior. O produto nutricional deste invento utiliza um sistema de proteína totalmente hidrolisada que inclui hidrolisado de proteína de soja. O sistema proteínico compreende proteínas de soja hidrolisadas em combinação com caseína hidrolisada. A utilização de um sistema de proteína totalmente hidrolisada torna mais fácil para o paciente digerir as proteínas no produto, obtendo-se desse modo os aminoácidos requeridos para uma nutrição adequada. 8

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Este produto nutricional elementar incorpora também um lípido estruturado formado a partir de óleo marinho e de óleo de triglicérido de cadeia média. O óleo marinho proporciona uma fonte de ácidos gordos n-3 o que altera a produção de eicosanóides e de citoquina, produzindo uma imunocompetência melhorada e resposta inflamatória reduzida a lesões. Os inventores crêem ainda que a incorporação de óleo marinho e de um triglicérido de cadeia média num lipido estruturado reduzirá infecções e complicações gastrintestinais em pacientes submetidos a cirurgia GI, em comparação com um grupo que recebeu triglicéridos de cadeia média e óleo marinho a partir de uma mistura física de óleo.

Esta formulação elementar resolve também um problema grave associado com as formulações nutricionais da especialidade anterior contendo óleo marinho e sistemas de proteínas extensivamente hidrolisadas. O óleo marinho melhora o sistema imunitário do paciente e assim é muito desejável num produto nutricional. No entanto, o óleo marinho pode produzir uma formulação nutricional possuindo um sabor extremamente desagradável para um grande número de pacientes. As proteínas hidrolisadas são também conhecidas por criarem um produto com um sabor extremamente desagradável e amargo. A falta de palatabilidade conduz a incumprimento em pacientes de ambulatório e por último a um estado nutricional sub-óptimo no paciente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Conforme utilizados neste pedido de patente: a) Os termos "produto nutricional", "formulação nutricional" e "produto" são utilizados indiferentemente. b) O termo "elementar" refere-se a um produto nutricional entérico no qual pelo menos 65% p/p das proteínas no produto têm um peso molecular inferior a 5000 dalton. c) Qualquer referência a "distribuição de peso molecular" ou a "peso molecular" para uma proteína hidrolisada refere-se a uma análise baseada cromatografia de exclusão de tamanhos (SEC "síze-exclusíon chromatography") num equipamento de HPLC modular. Mais especificamente, este método analítico inclui as particularidades essenciais seguintes: i) cloridrato de guanidina 6 M como a fase móvel, ii) detecção por absorção UV a um comprimento de 9

ΕΡ 1 112 006 /PT onda de 280 nm, iii) a coluna utiliza um enchimento à base de silica com uma fase ligada de diol e um tamanho de poro de 125 angstrom ("Bio-Rad Bio-Sil SEC-125" ou a equivalente "TosoHaas TSK G2000SW"), iv) a calibração é conseguida utilizando uma regressão de terceira ordem, e v) os padrões de peso molecular utilizados para calibração são fosforilase B, gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase, ribonuclease A, insulina, uracilo e o octapéptido "trp-ala-gly-gly-asp-ser-gly-glu". d) Qualquer referência neste pedido de patente ao RDI para vitaminas deverá ser entendida como referindo-se à lista publicada no Registo Federal de 1993, Vol. 58. Adicionalmente, uma vez que esta lista é actualizada periodicamente à medida que a compreensão da nutrição humana melhora, este invento deverá ser entendido como abrangendo também estas futuras alterações. e) Qualquer referência neste pedido de patente a "caseinato intacto" refere-se a uma proteina de caseinato na qual a fracção da proteina possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton, mas inferior a 25 000 dalton, é não superior a 24% p/p com base no peso total do caseinato presente no sistema. f) Qualquer referência a "caseinato parcialmente hidrolisado" refere-se a uma proteina de caseinato na qual: a) a fracção da proteina possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton, mas inferior a 25 000 dalton, é pelo menos 26% p/p e é não superior a cerca de 55% p/p da quantidade total de caseinato presente no sistema e, b) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 20% p/p do caseinato total. Mais preferivelmente, a) a fracção da proteína possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton, mas inferior a 25 000 dalton, é pelo menos 26% p/p e é não superior a cerca de 48% p/p da quantidade total de caseinato presente no sistema e, b) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 15% p/p. Muito preferivelmente, a) a fracção da proteína possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton, mas inferior a 25 000 dalton, é pelo menos 26% p/p e é não superior a cerca de 39% p/p da quantidade total de caseinato presente no sistema e, b) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 10% p/p. 10

ΕΡ 1 112 006 /PT g) Qualquer referência a um "paciente de ambulatório" refere-se a um paciente que não está a receber a formulação nutricional via alimentação por tubo. Este paciente está a beber o produto, quer como um suplemento nutricional quer como uma fonte de nutrição única. Este paciente pode estar localizado num hospital, numa instalação de cuidados prolongados ou em casa. h) Qualquer referência ao termo "cerca de" deverá ser entendida como referindo-se a qualquer número na gama especificada. Por exemplo, uma gama de 1-10 abrange também uma gama de 2-9, 3-6, 7-9, etc. i) Os termos "óleo de peixe" e "óleo marinho" são utilizados indiferentente. j) O termo "condição de mal-absorção" refere-se a colite ulcerosa, Doença de Crohn, pancreatite e síndroma do intestino curto, bem como a condições que surgem como resultado de cirurgia ou lesão, que causam mal-absorção de nutrientes essenciais. k) O termo "calorias totais" refere-se ao conteúdo calórico total de um volume definido do produto nutricional acabado.

Como anteriormente assinalado, o presente invento é dirigido a um produto nutricional líquido. O produto é concebido para ser utilizado em condições clínicas onde são tipicamente utilizados produtos nutricionais elementares. Este produto tem também uma vantagem significativa em relação a formulações elementares da especialidade anterior, o que permite que a sua utilização seja alargada para incluir pacientes que não recebiam anteriormente formulações elementares. Um destes grupos inclui pacientes de ambulatório que padecem de síndromas de mal-absorção do intestino. Isto inclui pacientes sofrendo de colite ulcerosa, Doença de Crohn e outras condições de mal-absorção, etc. Não estavam tipicamente a ser administrados a estes pacientes produtos elementares devido ao sabor altamente desagradável, o que conduzia frequentemente a elevadas taxas de incumprimento em pacientes e por último a mal-nutrição. Devido ao sabor desagradável, estes pacientes não podiam beber quantidades suficientes do produto elementar para permitir a ingestão das quantidades adequadas de nutrientes requeridos. Crê-se que a palatabilidade melhorada dos produtos nutricionais deste invento não conduzirá a estes problemas de incumprimento. 11

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As formulações nutricionais deste invento são concebidas para serem utilizadas como fonte de nutrição única ou como um suplemento em pacientes de ambulatório. Uma vez que o produto pode ser utilizado como uma fonte de nutrição única este conterá uma fonte de proteina, uma fonte de lipido, uma fonte de hidratos de carbono, vitaminas e minerais, em quantidades suficientes para manter a saúde de um paciente (i.e., para prevenir a mal-nutrição). Estas quantidades são bem conhecidas pelos peritos na especialidade e podem ser facilmente calculadas quando se preparam estes produtos.

Ainda que sem pretender limitar o invento de modo algum, mas para servir meramente como linha de orientação geral, as formulações nutricionais deste invento proporcionarão tipicamente a distribuição calórica seguinte. O sistema proteinico proporcionará tipicamente de cerca de 10% a cerca de 25% das calorias totais, mais preferivelmente de cerca de 18% a cerca de 25% das calorias totais, e muito preferivelmente cerca de 20,5% das calorias totais. O sistema lipidico proporcionará de cerca de 20% a cerca de 35% das calorias totais, mais preferivelmente cerca de 20% a cerca de 30% das calorias totais, e muito preferivelmente cerca de 25% das calorias totais. O sistema de hidratos de carbono proporcionará tipicamente de cerca de 50% a cerca de 70% das calorias totais, mais preferivelmente de cerca de 50% a cerca de 60% das calorias totais, e muito preferivelmente cerca de 54,5% das calorias totais.

Um componente requerido da formulação nutricional deste invento é um sistema proteinico. O sistema proteinico dos produtos nutricionais do presente invento tem em consideração três factores: proporcionar um sistema proteinico no qual pelo menos cerca de 65% das proteínas têm um peso molecular inferior a 5000 dalton; possuir uma qualidade organoléptica aceitável; e possuir capacidade emulsionante suficiente para proporcionar um aspecto aceitável e estabilidade física. Por ser hidrolisado, o sistema proteinico do presente invento é fácil de digerir, especialmente para pacientes com síndromas de mal-absorção. O sistema proteinico deste produto compreenderá tipicamente hidrolisado de proteína de soja (SPH), caseinato parcialmente hidrolisado, e opcionalmente o aminoácido, arginina. A quantidade específica de proteína ou de aminoácido incorporada pode variar grandemente. Contudo, como linha de orientação geral, o SPH constituirá tipicamente 12

ΕΡ 1 112 006 /PT de cerca de 40-90% p/p do referido sistema proteínico, mais preferivelmente de cerca de 50-70% p/p, e muito preferivelmente de cerca de 65-70% p/p do referido sistema proteínico. O caseinato parcialmente hidrolisado constituirá tipicamente de cerca de 10-60% p/p do referido sistema proteínico, mais preferivelmente cerca de 30-50% p/p do referido sistema, e muito preferivelmente cerca de 25-30% p/p do referido sistema. O aminoácido, arginina, pode estar presente opcionalmente numa quantidade na gama de cerca de 0 a cerca de 10% p/p do referido sistema proteínico, mais preferivelmente de cerca de 3-10% p/p do referido sistema, e muito preferivelmente de cerca de 5-10% p/p do referido sistema. Muito desejavelmente, o sistema proteínico compreende cerca de 67% do hidrolisado de proteína de soja, cerca 28% de caseinato de sódio parcialmente hidrolisado e cerca de 5% de L-arginina (todas em peso).

Um dos constituintes do sistema proteínico deste invento é hidrolisado de proteína de soja. O hidrolisado de proteína de soja é bem conhecido no campo da nutrição. Tem sido anteriormente utilizado em produtos nutricionais elementares. Por exemplo, veja-se por favor a Patente dos E.U.A. N.° 5 514 655, Patente dos E.U.A. N.° 5 547 927 ou Patente dos E.U.A. N.° 5 403 826.

Os métodos para preparação de hidrolisado de proteína de soja são bem conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, as propriedades de um SPH útil e o método para a preparação de um tal SPH são revelados na Patente dos E.U.A. N.° 4 100 024.

Resumidamente, o processo para a preparação de polipéptidos a partir de proteína de soja envolve: hidrólise de proteína de soja com uma proteinase alcalina microbiana numa concentração na gama de 4 a 25 unidades Anson por quilograma de proteína de soja, para uma concentração de substrato entre 5% e 20% p/p de proteína de soja, a um pH na gama de 7,5 a 8,5, até se atingir um grau de hidrólise na gama de cerca de 8% a cerca de 15%, após o que a enzima é inactivada por uma redução de pH com um ácido de grau alimentar, e depois recuperação do sobrenadante a partir do precipitado. Contudo, é entendido que um SPH produzido por qualquer outro processo, que tenha as características aqui descritas, possa ser utilizado na prática do presente invento. 13

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Um SPH útil com este invento está disponível na MD Foods da Dinamarca. O hidrolisado de proteína de soja utilizado nos produtos nutricionais deste invento deverá estar extensivamente hidrolisado. Pelo menos 50% p/p do hidrolisado de proteína de soja deverão ter um peso molecular inferior a 1000 dalton. Adicionalmente, pelo menos cerca de 80-90% p/p do hidrolisado de proteína de soja deverão ter um peso molecular inferior a 5000 dalton. Mais preferivelmente, pelo menos cerca de 85-90% p/p do hidrolisado de proteína de soja têm um peso molecular inferior a 5000 dalton e muito preferivelmente pelo menos cerca de 95% p/p do hidrolisado de proteína de soja têm um peso molecular inferior a 5000 dalton. A utilização de um hidrolisado de proteína possuindo um peso molecular baixo significa que o hidrolisado é composto de um grande número de pequenos péptidos. Estes péptidos são mais fáceis para o paciente digerir do que um produto que contém grandes proteínas parcialmente hidrolisadas. Uma tal distribuição tem a desvantagem de aumentar a dificuldade de preparação de um produto líquido que formará emulsões estáveis por um período de tempo prolongado. As tentativas para produzir uma emulsão estável contendo exclusivamente SPH não têm sido bem sucedidas. O segundo componente requerido do sistema proteínico é caseinato parcialmente hidrolisado, tal como caseinato de sódio ou caseinato de cálcio (mais preferivelmente, caseinato de sódio), que contribui para um sistema proteínico bem equilibrado proporcionando aminoácidos adicionais para o paciente. Inesperadamente, o caseinato serve também como um emulsionante apesar de estar parcialmente hidrolisado. Trabalhos anteriores com hidrolisado de proteína de soja têm especificado que tem de existir uma proteína intacta no produto, de modo a ser possível formar uma emulsão estável possuindo uma vida em armazém de pelo menos 12 meses. Por exemplo, ver Patente dos E.U.A. N.° 5 514 655 ou 5 403 826.

No entanto, os inventores constataram como formar emulsões estáveis com hidrolisado de proteína de soja e com uma segunda proteína. Os inventores constataram que o caseinato parcialmente hidrolisado estabilizará o hidrolisado de proteína de soja. Os inventores verificaram que é necessário controlar: a) a fracção do caseinato possuindo uma distribuição de pesos moleculares entre 10 000 e 25 000 dalton 14 ΕΡ 1 112 006 /PT e b) a fracção do caseinato possuindo uma distribuição de pesos moleculares inferior a 14 000 dalton. Os inventores constataram que o caseinato hidrolisado servirá como emulsionante desde que: a) não mais do que cerca de 55% p/p do referido caseinato tenham um peso molecular superior a 10 000 dalton mas inferior a 25 000 dalton; e b) menos do que 20% p/p do caseinato tenham um peso molecular inferior a 14 000 dalton. Assim, constatou-se que o caseinato parcialmente hidrolisado emulsionará hidrolisado de proteína de soja desde que a fracção do caseinato possuindo uma distribuição de peso molecular entre 10 000 dalton e 25 000 dalton seja mantida numa gama entre 26% p/p e cerca de 55% p/p do caseinato total presente no sistema, mais preferivelmente entre 26% p/p e cerca de 48% p/p, e muito preferivelmente entre 26% p/p e cerca de 39% p/p. Adicionalmente, é também necessário controlar a fracção do caseinato possuindo uma distribuição de peso molecular inferior a 14 000 dalton. Menos do que cerca de 20% p/p do caseinato total presente no sistema deverão ter um peso molecular inferior a 14 000 dalton, mais preferivelmente menos do que cerca de 15% p/p deverão ter um peso molecular inferior a 14 000 dalton, e muito preferivelmente menos do que cerca de 10% p/p do caseinato total presente deverão ter um peso molecular inferior a 14 000 dalton. A hidrólise do caseinato servirá adicionalmente para facilitar a digestão do sistema proteínico pelo paciente necessitado de uma dieta elementar. Os inventores constataram ainda que não é necessário controlar a distribuição de peso molecular para as outras fracções que aparecem no caseinato. É conhecido na especialidade e está disponível comercialmente caseinato hidrolisado que satisfaz a distribuição de pesos moleculares acima descrita. Preferivelmente, o caseinato será um caseinato de sódio parcialmente hidrolisado, tal como "Alanate 167" ou "Alanate 166," que estão ambos disponíveis na New Zealand Milk Products de Santa Rosa, Califórnia. O sistema proteínico dos produtos nutricionais do presente invento inclui preferivelmente L-arginina que proporciona uma fonte de aminoácidos livres. Desejavelmente, a arginina constituirá cerca de 1% das calorias totais dos produtos nutricionais. A arginina tem vários efeitos fisiológicos. A alimentação de arginina tem mostrado acelerar a cicatrização de feridas e a retenção de azoto após a lesão. 15

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Os efeitos na cicatrização de feridas podem ser devidos à sintese aumentada de colagénio em feridas. Relatos publicados têm mostrado que ratos alimentados com dietas suplementadas com arginina (24%) e glicina (1%) depositaram mais hidroxiprolina, um componente do colagénio, em feridas que estão em cicatrização em comparação com animais alimentados com dietas de controlo. Estudos publicados têm examinado os efeitos de arginina na dieta sobre células do sistema imunitário, tais como linfócitos T e células assassinas naturais. Por exemplo, veja-se por favor Daly et al.: "Immune and metabolic effects of arginine in the surgical patient", Ann. Surg. 1988; 208:512-523 ou Reynolds et al.: "Immunomodulatory mechanisms of arginine", Surgery 1988; 104:142-151. Arginina suplementar pode melhorar a função imunitária através de aumentos no peso timico e melhorar a resposta de timócitos e de linfócitos de sangue periférico a azoto. Similarmente, relatos publicados têm mostrado que indivíduos saudáveis cujas dietas foram aumentadas com arginina (25 g/dia) exibiram activação aumentada de linfócitos T em comparação com um grupo alimentado com glicina. Outro estudo publicado constatou que a L-arginina na dieta era importante para a actividade de células assassinas activada por linfoquina. Outros estudos publicados têm relatado que dietas proporcionando 6% das calorias totais como arginina.HC1 estavam associadas com uma mortalidade acrescida em modelos animais de sepsia. A segunda concretização ou componente dos produtos nutricionais deste invento é o sistema lipídico. Como acima afirmado, de cerca de 20% a cerca de 35% das calorias totais dos produtos nutricionais do presente invento são proporcionados por este sistema lipídico. O componente principal do sistema lipídico é um lípido estruturado, ou triglicérido sintético, compreendendo óleo marinho e óleo de triglicérido de cadeia média. O sistema lipídico incluirá também tipicamente uma mistura de óleos seleccionados para proporcionar todos os ácidos gordos essenciais a um paciente.

Os lípidos estruturados são conhecidos na especialidade. Uma descrição concisa de lípidos estruturados pode ser encontrada em INFORM, Vol. 8, n.° 10, pág. 1004, intitulada "Structured lipids allow fat tailoring" (Outubro de 1997) . Ver também Patente dos E.U.A. N.° 4 871 768. Os lípidos estruturados são predominantemente triacilgliceróis contendo misturas de ácidos gordos de cadeia média e longa sobre o 16

ΕΡ 1 112 006 /PT mesmo núcleo de glicerol. Tipicamente, é produzida uma quantidade muito pequena de diacilgliceróis e deverá ser considerada como abrangida pelo invento. As moléculas de triacilglicerol de ocorrência natural não contêm ácidos gordos de cadeia média e longa na mesma molécula. Elas conterão exclusivamente ácidos gordos de cadeia média ou ácidos gordos de cadeia longa (ainda que tipicamente não o mesmo ácido gordo de cadeia média ou de cadeia longa). Assim, o termo "lipido estruturado" foi criado para designar estes derivados sintéticos que contêm uma mistura de ácidos gordos de cadeia longa e média sobre o mesmo núcleo de glicerol (ver por favor Pedido de Patente dos E.U.A. Número de Série 08/991 503 para uma descrição mais detalhada).

Processos para fabricação de lipidos estruturados úteis com o produto do presente invento são revelados nas Patentes dos E.U.A. n.os 4 871 768 e 5 260 336. Um lipido estruturado útil no presente invento pode ser preparado utilizando procedimentos padrão. O procedimento mais comum utiliza metilato de sódio como um catalisador para uma reacção de interesterificação, formando o lipido estruturado. Porque a água "envenena" o catalisador de metilato de sódio, é primeiro necessário secar as gorduras e/ou óleos utilizados no processo. Isto é normalmente realizado por aquecimento das gorduras até uma temperatura de 120°C a 150°C sob vácuo. Uma vez secas as gorduras (possuindo um teor em água inferior a 0,001%), as gorduras são arrefecidas até uma temperatura de reacção de 60°C a 80°C. Adiciona-se metilato de sódio em pó, aproximadamente 0,2 a 0,4% em peso com base no teor em gordura, à gordura seca e agita-se durante 30 a 60 minutos. Pode-se adicionar nesta altura uma pequena quantidade de cinza de soda para neutralizar ácidos gordos livres. Uma vez completa a reacção, o catalisador é neutralizado utilizando C02 ou ácido fosfórico antes de lavagem com água, refinação e secagem. Estes lipidos estruturados estão também disponíveis comercialmente.

Um dos lipidos incorporados no lipido estruturado é um óleo marinho. Óleos marinhos incluem óleo de arenque, óleo de bacalhau, óleo de anchovas, óleo de atum, óleo de sardinha e óleo de menhaden, etc. Estes óleos são ricos em ácidos gordos poli-insaturados (PUFA) n-3, especialmente ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosa-hexaenóico (DHA). Os PUFA têm efeitos significativos na produção de eicosanóides e de citoquina. Especificamente, os PUFA n-3 favorecem a 17 ΕΡ 1 112 006 /PT produção de prostaglandinas da série 3 (PGE3) e de leucotrienos da série 5, bem como a redução de prostaglandinas da série 2 (PGE2) e de leucotrienos da série 4. Estas alterações na síntese de eicosanóides, observadas com a alimentação com PUFA n-3, estão associadas a uma imunocompetência melhorada e uma resposta inflamatória reduzida à lesão. Os pacientes necessitados de dietas elementares beneficiarão tipicamente de terem a sua imunocompetência melhorada. O segundo componente do lípido estruturado é o óleo de triglicérido de cadeia média. Fontes de óleo de triglicérido de cadeia média incluem óleo de coco e óleo de caroço de palma. Estes óleos têm um elevado teor em ácidos gordos saturados na gama C8-Ci2, especialmente caprílico (C:8.0) e cáprico (C:10.0). O lípido estruturado de óleo de peixe/cadeia média deste invento será uma mistura de diferentes triacilgliceróis. Tipicamente, a mistura de lípidos estruturados exibirá a distribuição seguinte. De cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p do lípido estruturado serão óleo de triglicérido de cadeia média e de cerca de 70% p/p a cerca de 30% p/p do lípido estruturado serão óleo marinho. Mais preferivelmente, o óleo marinho constituirá cerca de 50-60% p/p do lípido estruturado e o óleo de triglicérido de cadeia média constituirá cerca de 40-50% p/p do lípido estruturado. Muito preferivelmente, terá cerca de 53-54% p/p de óleo marinho e cerca de 46-47% p/p de óleo de triglicérido de cadeia média. Muito preferivelmente, o óleo marinho será óleo de sardinha.

Para além de proporcionar benefícios para o sistema imunitário, o lípido estruturado aumenta a absorção e o transporte de ácidos gordos essenciais da dieta colocando tanto o óleo marinho como o óleo de triglicérido de cadeia média sobre o mesmo esqueleto de glicerol. Particularmente, o lípido estruturado aumenta a absorção de ácido eicosapentaenóico (EPA, C20:5n-3) e de ácido docosa-hexaenóico (DHA, C22:6n-3). Pensa-se que a inclusão de ácidos gordos de cadeia média e longa sobre o mesmo esqueleto de glicerol aumenta a solubilidade em água dos ácidos gordos, aumenta a capacidade do corpo para digerir os ácidos gordos e aumenta a concentração de gordura nos quilomicrons. Assim, o lípido estruturado auxilia na absorção, entrega e transporte de ácidos gordos essenciais. 18

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Para além do lípido estruturado, o sistema lipídico conterá também tipicamente uma mistura de óleos concebida para proporcionar todos os ácidos gordos essenciais requeridos para prevenir a mal-nutrição. Estes ácidos gordos essenciais incluem ácido linoleico e ácido alfa-linolénico. Estes ácidos gordos essenciais podem ser proporcionados incorporando óleo de colza e óleo de soja na formulação. Outras fontes destes ácidos gordos essenciais são bem conhecidas na especialidade e incluem borragem, semente de groselha negra, milho, óleos marinhos, óleos fúngicos, açafroa, açafroa de elevado teor oleico, girassol, girassol de elevado teor oleico, ónagra, semente de algodão, farelo de arroz, grainhas de uva, linhaça, alho, amendoins, amêndoas, nozes, gérmen de trigo, ovo e sésamo.

Como acima assinalado, o sistema lipidico deste invento proporcionará tipicamente de cerca de 20% a cerca de 35% das calorias totais. O lipido estruturado será tipicamente a fonte de lipido predominante no sistema lipidico. A quantidade incorporada no sistema pode variar grandemente e constituirá tipicamente de cerca de 30% p/p a cerca de 75% p/p do sistema lipidico. Mais preferivelmente, o lípido estruturado estará presente no sistema lipídico numa quantidade variando de cerca de 50% p/p a cerca de 65% p/p do sistema, e muito preferivelmente estará presente em cerca de 60% p/p. A quantidade do lípido não estruturado (fonte de ácidos gordos essenciais e de energia) incorporada no sistema lipídico pode variar grandemente. Contudo, estes lípidos não estruturados estarão presentes tipicamente numa quantidade na gama de cerca de 25% p/p a cerca de 70% p/p do sistema lipídico. Mais preferivelmente, estes lípidos não estruturados constituirão de cerca de 35% p/p a cerca de 50% p/p do sistema lipídico. Muito preferivelmente, constituirão cerca de 40% p/p do sistema lipídico. O sistema lipídico do presente invento compreende desejavelmente uma mistura de óleo marinho e de óleo de triglicérido de cadeia média fornecida na forma de um lípido estruturado em combinação com uma mistura de óleo de colza, óleo de soja e um emulsionante. Mais desejavelmente, o sistema lipídico compreenderá cerca de 32% de óleo marinho, cerca de 28% de óleo de MCT, cerca de 18% de óleo de colza, cerca de 18% de óleo de soja e cerca de 4% de emulsionante, com o óleo 19 ΕΡ 1 112 006 /PT marinho e o óleo de MCT sendo fornecidos na forma de um lipido estruturado.

Os óleos marinhos, tais como óleo de arenque, óleo de bacalhau, óleo de anchova, óleo de atum, óleo de sardinha e óleo de menhaden, são ricos nos ácidos gordos n-3 que reduzem a produção de prostaglandina e a expressão de certos oncogenes como acima descrito. Desejavelmente, o óleo marinho será um óleo de sardinha desodorizado, refinado. Os triglicéridos de cadeia média são uma fonte de energia facilmente absorvida e são úteis para satisfazer as necessidades calóricas de pacientes. O óleo de colza proporciona ácido alfa-linolénico, ácido linoleico e ácido oleico. Tem um teor relativamente baixo em gordura saturada. O ácido gordo n-3 proporcionado pelo óleo de colza pode ter efeitos benéficos sobre o sistema imunitário, mediados através de alterações na síntese de prostaglandina como acima descrito. O óleo de soja proporciona uma fonte adicional de ácido linoleico. O óleo de soja serve também como uma fonte de triglicéridos de cadeia longa que proporciona ácidos gordos de 12 a 26 carbonos de comprimento. O emulsionante, se presente, é proporcionado para manter o sistema lipídico numa emulsão. Emulsionantes úteis incluem, mas não estão limitados a, ésteres de monodiglicéridos de ácido diacetiltartárico. Um emulsionante útil é o PANODAN® que é distribuído por Grinsted de Danisco, Dinamarca. O PANODAN® é constituído por ésteres de monodiglicéridos de ácido diacetiltartárico e é um tensioactivo aniónico com um componente muito hidrófobo ligado. É geralmente considerado como seguro (GRAS, "generally considered as safe") para utilização em produtos nutricionais para consumo humano. O PANODAN® funciona conferindo uma carga negativa a glóbulos de gordura causando repulsão electrostática entre eles de modo não ocorrer qualquer floculação ou coalescência. Crê-se também que se pode utilizar estearoil-lactilato de sódio como emulsionante mas este não foi ainda classificado como GRAS pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América.

Os lípidos fornecem energia e ácidos gordos essenciais e melhoram a absorção de vitaminas solúveis em gordura. O tipo de lipido consumido afecta muitos parâmetros fisiológicos, tais como o perfil de lípidos no plasma, a composição de lípidos da membrana e a síntese de mediadores da resposta imunitária tais como prostaglandinas e tromboxanos. O sistema lipídico do presente invento é concebido de modo a que os 20

ΕΡ 1 112 006 /PT produtos nutricionais do presente invento possam ser alimentados intensivamente (e.g., durante 7 a 14 dias, a pacientes pós-cirurgia ou trauma) ou cronicamente (e.g., durante até 30 dias a pacientes de Crohn) e tenham a melhor possibilidade de produzirem resultados clinicos positivos. Desejavelmente, a mistura de lipido fornecerá de cerca de 4 gramas a cerca de 5 gramas de ácido eicosapentaenóico (EPA, C20:5n-3) e ácido docosa-hexaenóico (DHA, C22:6n-3) por cerca de seis doses de oito onças o que é aproximadamente equivalente a 1422 ml. O sistema lipidico do presente invento proporciona adicionalmente uma proporção de ácidos gordos n-6 para ácidos gordos n-3 de cerca de 0,2:1 a cerca de 2,5:1 e desejavelmente cerca de 0,82:1. Ao fornecer uma tal proporção de ácidos gordos n-6 para n-3, a formulação do presente invento pode ser utilizada para alimentar pacientes quer como uma fonte de nutrientes única quer como um suplemento dietético. O nível de ácidos gordos n-6 não é tão baixo que a alimentação da formulação como a única fonte de nutrição resulte numa deficiência em ácido gordo para o paciente. Adicionalmente, o nível de ácidos gordos n-6 não é tão elevado que a alimentação da formulação como um suplemento cause um possível aumento na inflamação para o paciente, por sobrecarga da dieta do paciente com ácidos gordos n-6. Para evitar problemas de deficiências em ácidos gordos essenciais com aplicações de alimentação crónica, os níveis de ácidos gordos ácido linoleico (18:2n6) e ácido alfa-linolénico (18:3n3) foram escolhidos para entregar cerca de 3,6% e cerca de 0,8%, respectivamente, da energia total, com base num volume de produto nutricional de cerca de 1422 ml, com uma proporção de ácidos gordos ácido linoleico (18:2n6) para ácido linolénico (18:3n3) de cerca de 4,5. Porque o produto do presente invento inclui quantidades elevadas de ácidos gordos n-3, é desejável que o produto inclua também quantidades adequadas de antioxidantes para minimizar formação de peróxido de lipido no produto e in vivo. 0 terceiro componente ou concretização dos produtos nutricionais deste invento é uma fonte de hidratos de carbono. Os hidratos de carbono são uma fonte de energia importante para o paciente na medida em que estes são facilmente absorvidos e utilizados. Eles são o combustível preferido para as células de cérebro e para os glóbulos vermelhos. Os hidratos de carbono que podem ser utilizados na formulação 21

ΕΡ 1 112 006 /PT elementar podem variar grandemente. Exemplos de hidratos de carbono adequados que podem ser utilizados incluem amido de milho hidrolisado, maltodextrina, polimeros de glucose, sacarose, sólidos de xarope de milho, glucose, frutose, lactose, xarope de milho de elevado teor em frutose e fruto-oligossacáridos.

Como acima assinalado, os hidratos de carbono deverão proporcionar de cerca de 50% a cerca de 70% das calorias totais da formulação. Qualquer hidrato de carbono individual listado acima, ou qualquer sua combinação conforme apropriado, pode ser utilizado para proporcionar estas calorias. Alternativamente, podem ser utilizados outros hidratos de carbono não listados acima, desde que estes sejam compatíveis com as necessidades nutricionais de um paciente com uma síndrome de mal-absorção.

Numa concretização mais preferida do presente invento, o sistema de hidratos de carbono é concebido especialmente para pacientes requerendo uma dieta elementar. Uma destas concretizações é a inclusão de um novo ingrediente no sistema de hidratos de carbono. Este novo ingrediente é um oligossacárido indigerível que é geralmente designado por fruto-oligossacárido (FOS). Embora os fruto-oligossacáridos tenham sido anteriormente utilizados em produtos entéricos, não foram anteriormente incorporados numa formulação elementar. Crê-se que o FOS será benéfico para pacientes com síndromas de mal-absorção. O FOS promoverá o desenvolvimento e manutenção de uma flora microbiana saudável. O FOS é rapidamente e extensivamente fermentado em ácidos gordos de cadeia curta por microrganismos anaeróbios que habitam o intestino grosso. Foi mostrado que o FOS aumenta a proliferação celular na mucosa epitelial do cólon proximal e distai. Adicionalmente, o FOS é uma fonte de energia preferencial para a maioria das espécies Bifidobacterium mas não é utilizado por organismos potencialmente patogénicos tais como Clostridium perfingens, C. difficile ou E. coli. Assim, a adição de FOS aos produtos nutricionais do presente invento selecciona bactérias benéficas, tais como bifidobacteria, mas é contrária a patogénios potenciais, tais como Clostridium difficile e bactérias de putrefacção. Porque a manutenção da integridade do intestino e da resistência à colonização são importantes para o resultado positivo de pacientes sob stress, a adição de oligossacáridos indigeríveis, como fonte indirecta 22

ΕΡ 1 112 006 /PT de SCFA, aos produtos nutricionais do presente invento previne a atrofia do epitélio intestinal e a translocalização bacteriana. Adicionalmente, o FOS torna os produtos nutricionais do presente invento mais toleráveis para o paciente do que os produtos nutricionais da especialidade anterior, por manutenção da integridade do intestino e da resistência à colonização. O FOS não foi ainda incorporado em dietas elementares até à data.

Desejavelmente, o fruto-oligossacárido constituirá cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do sistema de hidratos de carbono e mais preferivelmente cerca de 3% p/p a cerca de 6% p/p do sistema de hidratos de carbono. Deste modo, serão incorporados de cerca de 0 a cerca de 15 gramas de FOS num litro do produto nutricional, e mais preferivelmente cerca de 5 gramas/litro, como parte do sistema de hidratos de carbono. O sistema de hidratos de carbono preferido foi também concebido para melhorar a palatabilidade da formulação nutricional. Mais especificamente, o sistema de hidratos de carbono foi concebido para melhorar a palatabilidade da combinação do sistema de proteína hidrolisada e do lípido estruturado de óleo marinho.

Como acima assinalado, o óleo marinho têm numerosos efeitos benéficos sobre o sistema imunitário de um paciente. No entanto, os produtos contendo óleo marinho têm um inconveniente significativo. São conhecidos pelo seu aroma extremamente indesejável. Este aroma indesejável pode fazer com que os pacientes não consumam o óleo de peixe devido ao sabor desagradável. Como é também acima descrito, o sistema proteínico deste produto nutricional está extensivamente hidrolisado. Incorpora hidrolisado de proteína de soja, caseinato hidrolisado e um aminoácido livre, arginina. Uma tal combinação de proteínas será altamente benéfica para pacientes requerendo dietas elementares. Contudo, um tal sistema proteínico tem um sabor extremamente amargo que é altamente desagradável para a maioria dos pacientes. Isto pode também conduzir a uma elevada taxa de incumprimento em pacientes de ambulatório.

Uma das populações de pacientes para a qual estes produtos foram concebidos é a dos pacientes de ambulatório tais como os que padecem de Doença de Crohn, colite ulcerosa, e outras condições de mal-absorção. Um tal grupo de pacientes 23

ΕΡ 1 112 006 /PT não será alimentado por tubo, mas beberá o produto. Um produto não palatável será menos provavelmente consumido oralmente e o incumprimento pelo paciente conduzirá a mal-nutrição.

Constatou-se inesperadamente que uma manipulação de vários factores (incluindo o sistema de hidratos de carbono) pode conduzir a um produto de sabor significativamente melhorado. Uma variável é controlar a densidade calórica. Verificou-se que mantendo a densidade calórica numa gama de cerca de 0,60 quilocalorias (kcal) por ml a cerca de 1,10 quilocalorias por ml, mais preferivelmente de cerca de 0,90 kcal/ml a cerca de 1,05 kcal/ml, e muito preferivelmente cerca de 1,0 kcal/ml, diminuirá o sabor amargo do produto.

Uma constatação adicional é que a incorporação de um intensificador de palatabilidade no sistema de hidratos de carbono melhorará adicionalmente o aroma do produto. A sacarose é um destes intensificadores de palatabilidade. Se for escolhida sacarose, os níveis de sacarose deverão ser elevados tal que proporcionem pelo menos cerca de 19% das calorias totais do produto, mais preferivelmente cerca de 19-30%, e muito preferivelmente cerca de 21-22% das calorias totais. Outros intensificadores de palatabilidade incluem frutose, glucose (dextrose), e xarope de milho de elevado teor em frutose. Se for utilizada frutose, deverá ser incorporada frutose suficiente na formulação para proporcionar pelo menos 10,5% das calorias totais, mais preferivelmente de 10,5% das calorias totais a 16,5% das calorias totais, e muito preferivelmente cerca de 11,5%-12,5% das calorias. Se for utilizada dextrose como intensificador de palatabilidade, então deverá ser incorporada uma quantidade suficiente na formulação para proporcionar pelo menos 25% das calorias totais, mais preferivelmente de 25% das calorias totais a 39%, e muito preferivelmente cerca de 28%-29% das calorias totais. Se for utilizado xarope de milho de elevado teor em frutose, então deverá ser incorporada uma quantidade suficiente na formulação nutricional para proporcionar pelo menos cerca de 19% das calorias totais, mais preferivelmente de cerca de 19% das calorias totais até 30% das calorias totais, e muito preferivelmente cerca de 21%-22% das calorias totais. A constatação de que edulcorantes tais como sacarose melhorariam o aroma não foi tão linear como seria de esperar. O produto contém óleo de peixe. A sacarose, e outros edulcorantes, tipicamente intensificam o "cheiro a peixe" do 24 ΕΡ 1 112 006 /PT aroma. O produto preferido deste invento utiliza óleo marinho para proporcionar pelo menos 20-30% p/p dos lipidos totais no produto. Existia uma probabilidade elevada de que a sacarose teria um impacto negativo no aroma global do produto, em vez de o melhorar. Adicionalmente, a sacarose tem um efeito significativo na osmolalidade do produto. Produtos com uma osmolalidade elevada aumentam a possibilidade do produto causar diarreia. Uma constatação adicional inesperada foi que estes produtos de elevado teor em sacarose podiam ser utilizados em populações de pacientes tais como os que sofrem de doença de Crohn ou colite ulcerosa. A osmolalidade destes produtos deverá ser mantida a um nivel inferior a 700 mOsm/kg de H20, mais preferivelmente inferior a 600 mOsm/kg de H20.

Como acima descrito, a quantidade do intensificador de palatabilidade pode variar grandemente. Tipicamente, no entanto, o intensificador de palatabilidade contribui do seguinte modo para o sistema de hidratos de carbono, quando expresso como % p/p do sistema de hidratos de carbono total: a) sacarose, de cerca de 35%-45%% p/p, e mais preferivelmente cerca de 40% p/p; b) frutose, de cerca de 19% p/p a cerca de 25% p/p, e mais preferivelmente cerca de 22% p/p; c) dextrose, de cerca de 46% p/p a cerca de 59% p/p, e muito preferivelmente cerca de 53% p/p; e d) xarope de milho de elevado teor em frutose, de cerca de 35% p/p a cerca de 45% p/p, e muito preferivelmente cerca 40% p/p. O FOS e qualquer outro hidratos de carbono adequado completarão o restante saldo do sistema de hidratos de carbono. O sistema de hidratos de carbono preferido compreenderá de cerca de 45% a cerca de 65% de maltodextrina, de cerca de 35% a cerca de 45% de sacarose e de cerca de 3% a cerca de 6% de FOS. Mais desejavelmente, o sistema de hidratos de carbono compreende cerca de 55% de maltodextrina, cerca de 40% de sacarose e cerca de 5% de FOS.

Os produtos nutricionais do presente invento podem também incluir vitaminas adicionais e minerais. Desejavelmente, os produtos nutricionais são concebidos tal que seis doses de oito onças, aproximadamente cerca de 1422 ml, proporcionarão cerca de 100% do consumo diário recomendado de vitaminas e minerais (pelo menos 100% do RDI). Podem ser fornecidos ao paciente tanto quanto cerca de três litros por dia dos produtos nutricionais do presente invento. Desejavelmente, os produtos incluirão vitamina E e beta-caroteno totalmente 25 ΕΡ 1 112 006 /PT naturais, outras vitaminas essenciais, minerais vestigiários, minerais ultra-vestigiários, carnitina e taurina. Se os produtos nutricionais forem formulados para serem alimentados a pacientes sofrendo de condições de mal-absorção, os produtos podem também incluir niveis elevados de magnésio, cálcio, zinco e vitaminas D, C, Bi2 e ácido fólico. Desejavelmente, os produtos do presente invento contêm vitamina C e as vitaminas B em quantidades superiores à RDA dos E.U.A. para uma quantidade de produto suficiente para proporcionar cerca de 1500 kcal, para assegurar o consumo calórico adequado para pacientes hipermetabólicos. O presente invento inclui também desejavelmente vitamina A. Existe evidência de que a vitamina A pode reverter alguma da imunossupressão que ocorre após uma lesão e, deste modo, vitamina A adicional pode ser benéfica para pacientes traumatizados. O beta-caroteno não tem os problemas de toxicidade da vitamina A e pode ser a forma preferida para acrescentar equivalentes de retinol suplementar à dieta. O próprio beta-caroteno pode reforçar o funcionamento do sistema imunitário e funcionar como um antioxidante. Desejavelmente, os produtos nutricionais do presente invento contêm vitamina A e beta-caroteno.

Os produtos nutricionais do presente invento incluem também desejavelmente vitamina E. A vitamina E serve também como um antioxidante e desempenha um papel no sistema imunitário, e está presente nos produtos nutricionais num nivel de pelo menos 45 UI por 1 500 kcal. Como acima afirmado, para além de proporcionar um nutriente essencial, os antioxidantes impedem também a formação de peróxido nos produtos nutricionais e in vivo. Outros antioxidantes úteis incluem vitamina C, manganês, cobre, zinco, selénio e taurina.

Desejavelmente, os produtos do presente invento incluem também taurina e carnitina. A taurina (ácido alfa-aminoetanossulfónico) está envolvida numa ampla variedade de processos metabólicos, incluindo os do sistema nervoso central. Está envolvida na conjugação de ácidos biliares, ajuda a regular a agregação de plaquetas, e auxilia na função dos neutrófilos. Sintetizada via cisteina, a taurina é classificada como um aminoácido contendo enxofre. É considerada não essencial para humanos sob circunstâncias fisiológicas normais, ainda que um declínio nas concentrações 26 ΕΡ 1 112 006 /PT de taurina no soro sugira que a suplementação de taurina é necessária no estado pós-lesão. A carnitina é requerida metabolicamente para transferir ácidos gordos de cadeia longa para o interior das mitocôndrias para a produção de energia. A carnitina está presente na comida, incluindo carnes e produtos lácteos, e dietas mistas típicas proporcionam 0,18 a 319 mg de carnitina/dia. Ensaios clinicos publicados têm mostrado que a excreção de carnitina aumenta após lesão, e tem sido noticiada a deficiência em carnitina durante terapia com antibióticos. Estes resultados mostram que o fornecimento de carnitina pode estar limitado sob certas circunstâncias e, deste modo, deverá ser fornecida a pacientes traumatizados.

Os produtos nutricionais do presente invento podem também incluir zinco. O consumo recomendado de zinco é de 15 mg/dia para um adulto saudável, e um consumo inadequado de zinco por pessoas "saudáveis" não é invulgar. Um consumo inadequado de zinco está associado com lesões da pele, má cicatrização de feridas e imunodeficiência caracterizada por atrofia timica. Ocorrem alterações no metabolismo do zinco após trauma. Por exemplo, a sepsia está associada a um nivel de zinco no soro diminuído e a uma acumulação de zinco no fígado. Desejavelmente, o produto do presente invento proporciona pelo menos 100% do RDI dos E.U.A. de zinco.

Para além das vitaminas acima descritas, o produto conterá tipicamente minerais e electrólitos, em quantidades suficientes para prevenir a mal-nutrição num paciente. Estes incluem selénio, crómio, molibdénio, ferro, magnésio, potássio, cloreto e cálcio. As quantidades que deverão ser adicionadas podem variar grandemente e são bem conhecidas dos peritos na especialidade.

Os produtos nutricionais do presente invento podem também incluir um ou mais estabilizantes para melhorar o aspecto do produto final. Estabilizantes úteis incluem, mas não estão limitados a, goma de gelano e carragenanos. Ainda que os carragenanos possam ser úteis como um estabilizante, é recomendado que eles não sejam utilizados quando o produto nutricional se destina a ser utilizado com pessoas sofrendo de condições de mal-absorção, porque os carragenanos podem ser irritantes para o intestino. Tipicamente, os produtos nutricionais do presente invento incluirão de cerca de 200 ppm 27

ΕΡ 1 112 006 /PT a cerca de 400 ppm de goma de gelano, mais preferivelmente de 200 ppm-300 ppm, e muito preferivelmente cerca de 250 ppm. O produto resultante contendo goma de gelano terá uma viscosidade na gama de cerca de 20-100 centipoise (cps), mais preferivelmente de cerca de 30-60 cps, e muito preferivelmente cerca de 40-50 cps.

Os produtos nutricionais do presente invento incluirão também desejavelmente um aromatizante para proporcionar aos produtos nutricionais um sabor palatável para consumo entérico. Aromatizantes úteis incluem banana, creme de laranja, manteiga de noz pecan, chocolate e baunilha. Desejavelmente, o aromatizante será banana, baunilha ou chocolate.

Os produtos nutricionais deste invento podem ser fabricados utilizando técnicas bem conhecidas dos peritos na especialidade. Tipicamente, é preparada uma mistura de óleo contendo todos os óleos (excepto para o lipido estruturado), qualquer emulsionante, e as vitaminas solúveis em gordura. Preparam-se duas ou mais suspensões (hidratos de carbono e proteína) e misturam-se conjuntamente com a mistura de óleo à qual tinha sido adicionada uma porção da proteína. O lipido estruturado é doseado para dentro da mistura de acordo com os ensinamentos da Patente dos E.U.A. N.° 5 554 589. A mistura resultante é homogeneizada, processada por aquecimento, normalizada com vitaminas e minerais, aromatizada e por último esterilizada.

EXEMPLO I A Tabela 1 apresenta uma lista de materiais para fabricação de 6804 quilogramas de um produto nutricional liquido com aroma de baunilha de acordo com presente invento. Segue-se uma descrição detalhada da sua fabricação. TABELA 1. Lista de materiais para um produto com aroma de baunilha

Nome do ingrediente Quantidade Água 5207,7 kg Maltodextrina 529,9 kg Sacarose 359,2 kg SPH 273,2 kg 28

ΕΡ 1 112 006 /PT

Nome do ingrediente Quantidade Óleo de peixe/Triglicérido de cadeia média como um lípido estruturado 109,8 kg Caseinato de sódio parcialmente hidrolisado 100,3 kg FOS 39,4 kg Óleo de colza 32,9 kg Óleo de soja 32,9 kg KOH a 45% 24,9 kg Fosfato de tricálcio micronizado 19,5 kg Arginina 16,5 kg Citrato de sódio 15,6 kg Aroma de caramelo art. 10,2 kg Panodan 7,3 kg Aroma de baunilha N&A 6,8 kg Fosfato de magnésio 6,5 kg Cloreto de magnésio 5,9 kg Citrato de potássio 5700,0 g Ácido ascórbico 4740,0 g Cloreto de colina 3225,0 g Goma de gelano 1701,0 g Pré-mistura DEK 1380,0 g Taurina 945,0 g Carnitina 885,0 g Vitamina E (RRR) (81%) 705, 0 g Pré-mistura de minerais vestigiários 685,5 g Pré-mistura WSV 600,1 g Beta-caroteno a 30% 105,4 g Vitamina A (55%) 34,50 g Iodeto de potássio 1,32 g Selenito de sódio 0,90 g Vitamina K 0,43 g A pré-mistura de minerais vestigiários inclui sulfato de zinco (0,314 kg), sulfato ferroso (0,266 kg), sulfato manganoso (0,776 kg), sulfato de cobre (0,264 kg). 29

ΕΡ 1 112 006 /PT

Nome do ingrediente

Quantidade A pré-mistura de vitaminas solúveis em água inclui niacinamida (0,22 kg), d-pantotenato de cálcio (0,145 kg), ácido fólico (0,005 kg), cloreto de tiamina.HCl (0,037 kg), riboflavina (0,029 kg), piroxidina.HC1 (0,036 kg), cianocobalamina (0,0001 kg) e biotina (0,004 kg) num transportador de dextrose. A pré-mistura de vitaminas DEK inclui vitamina D3 (0,66 g), vitamina E (forma RRR) (380,5 g) e vitamina K (0,23 g) num transportador de óleo de coco.

Os produtos nutricionais líquidos do presente invento foram fabricados por preparação de três suspensões que são misturadas em conjunto, combinação com o lípido estruturado de óleo marinho/MCT, tratamento por calor, normalização, embalagem e esterilização. O processo para fabricação de 6804 quilogramas de um produto nutricional líquido, utilizando a lista de materiais da Tabela 1, é a seguir descrito em detalhe.

Uma suspensão de hidrato de carbono/mineral é preparada aquecendo primeiro cerca de 1040 quilogramas de água até uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 71°C com agitação. Os minerais seguintes são depois adicionados na ordem indicada, sob agitação elevada: citrato de sódio, pré-mistura de minerais vestigiários, citrato de potássio, cloreto de magnésio, fosfato de magnésio, fosfato de tricálcio e iodeto de potássio. Em seguida, a maltodextrina é adicionada à suspensão sob agitação elevada, e deixa-se dissolver enquanto a temperatura é mantida a cerca de 71°C. O produto foi fabricado utilizando maltodextrina distribuída pela Grain Processing Corporation, Muscataine, Iowa, E.U.A., sob a denominação de produto "Maltrin M-100." O açúcar (sacarose) e fruto-oligossacáridos são depois adicionados sob agitação elevada. O produto foi fabricado utilizando fruto-oligossacárido em pó distribuído pela Golden Technologies Company, Golden, Colorado, E.U.A., sob a designação de produto "Nutriflora-P Fructo-oligosaccharide Powder (96%)". A goma de gelano é depois misturada a seco com sacarose numa proporção de 1/5 (goma de gelano/sacarose), e adicionada à suspensão sob agitação elevada. O produto foi fabricado utilizando goma de gelano distribuída pela Kelco, Division of Merck and Company Incorporated, San Diego, Califórnia, E.U.A., sob a denominação de produto "Kelcogel". O selenito de sódio, que tinha sido dissolvido em água quente, é depois adicionado à suspensão sob 30 ΕΡ 1 112 006 /PT agitação. A suspensão de hidrato de carbono/mineral completa é mantida com agitação elevada a uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 71°C durante não mais do que doze horas até ser misturada com as outras suspensões.

Uma suspensão de óleo é preparada por combinação e aquecimento do óleo de soja e óleo de colza até uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 65°C com agitação. O emulsionante (ésteres de monodiglicéridos de ácido diacetiltartárico) é depois adicionado sob agitação e deixa-se dissolver. O produto foi fabricado utilizando ésteres de monodiglicéridos de ácido diacetiltartárico distribuídos pela Grindsted Products Incorporated, New Century, Kansas, E.U.A., sob a denominação de produto PANODAN®. A pré-mistura de vitaminas DEK, palmitato de vitamina A a 55%, acetato de D-alfa-tocoferol (forma R,R,R), filoquinona e beta-caroteno a 30%, são depois adicionados à suspensão com agitação. A suspensão de óleo completa é mantida sob agitação moderada a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 65°C durante um período de tempo não superior a doze horas até ser misturada com as outras suspensões.

Uma suspensão de proteína em água é preparada aquecendo primeiro cerca de 2 900 quilogramas de água até uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 71°C com agitação. O hidrolisado de proteína de soja é depois adicionado à água sob agitação. O produto foi fabricado utilizando hidrolisado de proteína de soja distribuído pela MD Foods, Viby J., Dinamarca, sob a designação comercial "Soy Protein Hydrolysate". Em seguida, adiciona-se hidróxido de potássio a 45% sob agitação para elevar o pH até de cerca de 4,3 a cerca de 5,5. Adiciona-se a L-arginina, e o caseinato de sódio parcialmente hidrolisado é misturado na suspensão utilizando um equipamento de mistura. O produto foi fabricado utilizando caseinato de sódio parcialmente hidrolisado distribuído pela New Zealand Milk Products Incorporated, Santa Rosa, Califórnia, E.U.A., sob a denominação de produto "Alanate 167." A suspensão completa de proteína em água é mantida sob agitação moderada a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 71°C durante um período não superior a duas horas até ser misturada com as outras suspensões.

As suspensões de proteína em água e de óleo são misturadas em conjunto com agitação e a suspensão misturada resultante é mantida a uma temperatura de cerca de 55°C a 31

ΕΡ 1 112 006 /PT cerca de 65°C. Após esperar pelo menos um minuto, a suspensão de hidrato de carbono/mineral é adicionada à suspensão misturada do passo anterior com agitação e a suspensão misturada resultante é mantida a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 65°C. O vaso que conteve a suspensão de hidrato de carbono/mineral deverá ser enxaguado com cerca de 20 quilogramas de água e a água de enxaguamento deverá ser adicionada à suspensão misturada. O lipido estruturado de óleo marinho/MCT é depois adicionado à suspensão misturada com agitação. Desejavelmente, o lipido estruturado de óleo marinho/MCT é doseado lentamente no produto à medida que a mistura passa através de uma conduta a uma taxa constante.

Após aguardar durante um período não inferior a um minuto nem superior a duas horas, a suspensão misturada é submetida a desarejamento, tratamento a temperatura ultra-elevada e homogeneização, como se segue: A. utilizar uma bomba positiva para fornecer a suspensão misturada para este procedimento; B. aquecer a suspensão misturada a uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 71°C; C. desarejar a mistura a 28-38,1 cm Hg; D. emulsionar a suspensão misturada a 63-77 atmosferas; E. passar a mistura através de um aquecedor de placas/serpentina e aquecer a mistura a uma temperatura de cerca de 120°C a cerca de 122°C com um tempo de permanência de cerca de 10 segundos; F. aquecer a suspensão misturada a temperatura ultra-elevada de cerca de 144°C a cerca de 147°C com um tempo de permanência de cerca de 5 segundos; G. reduzir a temperatura da suspensão misturada até de cerca de 122°C a cerca de 122°C fazendo passar esta através de um arrefecedor "flash"·, H. reduzir a temperatura da suspensão misturada até de cerca de 71°C a cerca de 82°C fazendo passar esta através de um permutador de calor de placas/serpentina; I. homogeneizar a suspensão misturada a 274-288/28-42 atmosferas; J. fazer passar a suspensão misturada através de um tubo de retenção durante pelo menos 16 segundos a uma temperatura de cerca de 74°C a cerca de 88°C; 32

ΕΡ 1 112 006 /PT Κ. arrefecer a suspensão misturada até uma temperatura de cerca de 1°C a cerca de 7°C fazendo passar esta através de um permutador de calor; e L. armazenar a suspensão misturada a uma temperatura de cerca de 1°C a cerca de 7°C com agitação.

Preferivelmente, após os passos anteriores estarem completos, são conduzidos os ensaios analíticos apropriados para controlo de qualidade. Com base nos resultados analíticos dos testes de controlo de qualidade, é adicionada ao lote uma quantidade apropriada de água, com agitação, para diluição.

Uma solução de vitaminas e uma solução de aroma são preparadas separadamente e adicionadas à suspensão misturada processada. A solução de vitaminas é preparada aquecendo cerca de 120 quilogramas de água até uma temperatura de cerca de 43°C a cerca de 66 °C com agitação, e depois adicionando os ingredientes seguintes, na ordem indicada, sob agitação: ácido ascórbico, hidróxido de potássio a 45%, taurina, pré-mistura de vitaminas solúveis em água, cloreto de colina e L-carnitina. A suspensão de vitaminas é depois adicionada à suspensão misturada sob agitação. A solução de aroma é preparada adicionando o aroma de baunilha natural e artificial e o aroma de caramelo artificial a cerca de 70 quilogramas de água com agitação. A suspensão de aroma é depois adicionada à suspensão misturada sob agitação. O pH do produto pode ser ajustado para conseguir uma estabilidade do produto óptima. O produto completo é depois colocado em recipientes adequados e submetido a esterilização terminal. EXEMPLO 2 A Tabela 2 apresenta uma lista de materiais para fabricação de 4 536 quilogramas de um produto nutricional líquido com aroma de chocolate de acordo com presente invento. Segue-se uma descrição detalhada da sua fabricação. TABELA 2 Lista de materiais para um produto com aroma de chocolate 33

ΕΡ 1 112 006 /PT

Nome do ingrediente Quantidade Água 3430 kg Maltodextrina 353,3 kg Sacarose 239,5 kg SPH 182,1 kg Óleo de peixe/triglicérido de cadeia média como um lípido estruturado 73,2 kg Caseinato de sódio parcialmente hidrolisado 66,9 kg Cacau 36,3 kg FOS 26,3 kg Óleo de colza 22,0 kg Óleo de soja 22,0 kg KOH a 45% 16,6 kg TCP micronizado 13,0 kg Arginina 11,0 kg Citrato de sódio 10,4 kg Aroma de baunilha N&A 5443,2 g Panodan 4880,7 g Fosfato de magnésio 4300 g Cloreto de magnésio 3900 g Citrato de potássio 3800 g Ácido ascórbico 3160,0 g Cloreto de colina 2150,0 g Goma de gelano 1134,0 g Pré-mistura DEK 920,0 g Aroma de marshmallow de chocolate art. 907, 2 g Taurina 630,0 g Carnitina 590,0 g Vitamina E (RRR) (81%) 560,0 g Pré-mistura de minerais vestigiários 457, 0 g Pré-mistura WSV 400,0 g Beta-caroteno a 30% 70,3 g Vitamina A (55%) 23,00 g 34

ΕΡ 1 112 006 /PT

Nome do ingrediente Quantidade iodeto de potássio 0,88 g Selenito de sódio 0,60 g Vitamina K 0,28 g A pré-mistura de minerais vestigiários inclui sulfato de zinco (0,21 kg), sulfato ferroso (0,177 kg), sulfato manganoso (0,051 kg), sulfato de cobre (0,018 kg). A pré-mistura de vitaminas solúveis em água inclui niacinamida (0,15 kg), d-pantotenato de cálcio (0,097 kg), ácido fólico (0,003 kg), cloreto de tiamina.HCl (0,025 kg), riboflavina (0,019 kg), piridoxina.HC1 (0,024 kg), cianocobalamina (0,00007 kg) e biotina (0,003 kg) num transportador de dextrose. A pré-mistura de vitaminas DEK inclui vitamina D3 (0,44 g) , vitamina E (forma RRR) (253, 7 g) e vitamina K (0,15 g) num transportador de óleo de coco.

Os produtos nutricionais líquidos do presente invento foram fabricados por preparação de três suspensões que são misturadas em conjunto, combinação com o lipido estruturado de óleo marinho/MCT, tratamento por calor, normalização, embalagem e esterilização. O processo para fabricação de 4536 quilogramas de um produto nutricional liquido, utilizando a lista de materiais da Tabela 8, é a seguir descrito em detalhe.

Uma suspensão de hidrato de carbono/mineral é preparada aquecendo primeiro cerca de 690 quilogramas de água até uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 71°C com agitação. Os minerais seguintes são depois adicionados na ordem indicada, sob agitação elevada: citrato de sódio, pré-mistura de minerais vestigiários, citrato de potássio, cloreto de magnésio, fosfato de magnésio, fosfato de tricálcio e iodeto de potássio. Em seguida, a maltodextrina é adicionada à suspensão sob agitação elevada, e deixa-se dissolver enquanto a temperatura é mantida a cerca de 71°C. O produto foi fabricado utilizando maltodextrina distribuída pela Grain Processing Corporation, Muscataine, Iowa, E.U.A., sob a denominação de produto "Maltrin M-100." O açúcar (sacarose) e fruto-oligossacáridos são depois adicionados sob agitação elevada. O produto foi fabricado utilizando fruto-oligossacárido em pó distribuído pela Golden Technologies Company, Golden, Colorado, E.U.A., sob a designação de produto "Nutriflora-P Fructo-oligosaccharide Powder (96%)". A goma de gelano é depois misturada a seco com sacarose numa proporção de 1/5 (goma de gelano/sacarose), e adicionada à suspensão sob 35

ΕΡ 1 112 006 /PT agitação elevada. O produto foi fabricado utilizando goma de gelano distribuída pela Kelco, Division of Merck and Company Incorporated, San Diego, Califórnia, E.U.A., sob a denominação de produto "Kelcogel". Em seguida, o cacau é adicionado à mistura sob agitação, e o selenito de sódio, que tinha sido dissolvido em água quente, é depois adicionado à suspensão sob agitação. A suspensão de hidrato de carbono/mineral completa é mantida com agitação elevada a uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 71°C durante não mais do que doze horas até ser misturada com as outras suspensões.

Uma suspensão de proteina em água é preparada aquecendo primeiro cerca de 1930 quilogramas de água até uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 71°C com agitação. O hidrolisado de proteína de soja é depois adicionado à água sob agitação. O produto foi fabricado utilizando hidrolisado de proteina de soja distribuído pela MD Foods, Viby J., Dinamarca, sob a designação comercial "Soy Protein Hydrolysate". Em seguida, adiciona-se hidróxido de potássio a 45% sob agitação para elevar o pH até de cerca de 4,3 a cerca de 5,5. Adiciona-se a L-arginina, e o caseinato de sódio parcialmente hidrolisado é misturado na suspensão utilizando um equipamento de mistura. O produto foi fabricado utilizando caseinato de sódio parcialmente hidrolisado distribuído pela New Zealand Milk Products Incorporated, Santa Rosa, Califórnia, E.U.A., sob a denominação de produto "Alanate 167." A suspensão completa de proteina em água é mantida sob agitação moderada a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 71°C durante um 36

ΕΡ 1 112 006 /PT período não superior a duas horas até ser misturada com as outras suspensões.

As suspensões de proteína em água e de óleo são misturadas em conjunto com agitação e a suspensão misturada resultante é mantida a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 65°C. Após esperar pelo menos um minuto, a suspensão de hidrato de carbono/mineral é adicionada à suspensão misturada do passo anterior com agitação e a suspensão misturada resultante é mantida a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 65°C. O vaso que conteve a suspensão de hidrato de carbono/mineral deverá ser enxaguado com cerca de 20 quilogramas de água e a água de enxaguamento deverá ser adicionada à suspensão misturada. O lípido estruturado de óleo marinho/MCT é depois adicionado à suspensão misturada com agitação. Desejavelmente, o lípido estruturado de óleo marinho/MCT é doseado lentamente no produto à medida que a mistura passa através de uma conduta a uma taxa constante.

Após aguardar durante um período não inferior a um minuto nem superior a duas horas, a suspensão misturada é submetida a desarejamento, tratamento a temperatura ultra-elevada e homogeneização, como se segue: A. utilizar uma bomba positiva para fornecer a suspensão misturada para este procedimento; B. aquecer a suspensão misturada a uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 71°C; C. desarejar a mistura a 28-38,1 cm Hg D. emulsionar a suspensão misturada a 63-77 atmosferas; E. passar a mistura através de um aquecedor de placas/serpentina e aquecer a mistura a uma temperatura de cerca de 120°C a cerca de 122°C com um tempo de permanência de cerca de 10 segundos; F. aquecer a suspensão misturada a temperatura ultra-elevada de cerca de 144°C a cerca de 147°C com um tempo de permanência de cerca de 5 segundos; G. reduzir a temperatura da suspensão misturada até de cerca de 122°C a cerca de 122°C fazendo passar esta através de um arrefecedor "flash"·, H. reduzir a temperatura da suspensão misturada até de cerca de 71°C a cerca de 82°C fazendo passar esta através de um permutador de calor de placas/serpentina; 37

ΕΡ 1 112 006 /PT I. homogeneizar a suspensão misturada a 274—288/28— 42 atmosferas; J. fazer passar a suspensão misturada através de um tubo de retenção durante pelo menos 16 segundos a uma temperatura de cerca de 74°C a cerca de 88°C; K. arrefecer a suspensão misturada até uma temperatura de cerca de 1°C a cerca de 7°C fazendo passar esta através de um permutador de calor; e L. armazenar a suspensão misturada a uma temperatura de cerca de 1°C a cerca de 7°C com agitação.

Uma solução de vitaminas e uma solução de aroma são preparadas separadamente e adicionadas à suspensão misturada processada. A solução de vitaminas é preparada aquecendo cerca de 80 quilogramas de água até uma temperatura de cerca de 43°C a cerca de 66 °C com agitação, e depois adicionando os ingredientes seguintes, na ordem indicada, sob agitação: ácido ascórbico, hidróxido de potássio a 45%, taurina, pré-mistura de vitaminas solúveis em água, cloreto de colina e L-carnitina. A suspensão de vitaminas é depois adicionada à suspensão misturada sob agitação. A solução de aroma é preparada adicionando o aroma de baunilha natural e artificial e o aroma de marshmallow de chocolate artificial a cerca de 25 quilogramas de água com agitação. A suspensão de aroma é depois adicionada à suspensão misturada sob agitação. O pH do produto pode ser ajustado para conseguir uma estabilidade do produto óptima. O produto completo é depois colocado em recipientes adequados e submetido a esterilização terminal.

Os produtos nutricionais do presente invento fornecidos ao paciente de qualquer modo habitualmente em utilização na especialidade. É desejável que os produtos nutricionais sejam 38

ΕΡ 1 112 006 /PT fornecidos ou em latas de oito onças, garrafas de plástico de 500 ml, ou em frascos de litro para pendurar, etc.

Os produtos nutricionais do presente invento são particularmente úteis para melhorar o estado nutricional de um paciente com uma condição de mal-absorção, alimentando entericamente o paciente com uma quantidade nutricionalmente eficaz dos produtos nutricionais líquidos do presente invento (uma quantidade para prevenir a mal-nutrição do paciente individual, dependendo do estado do paciente individual). Como aqui utilizado, O termo "paciente" refere-se a animais de sangue quente ou mamíferos, incluindo, mas não limitados a, ratinhos, ratos e humanos. A identificação de pacientes que estão necessitados de suporte nutricional com os produtos do presente invento está bem dentro da capacidade e do conhecimento de um praticante especialista. Um praticante perito na especialidade pode facilmente identificar, pela utilização de testes clínicos, exame físico e história médica/familiar, aqueles pacientes necessitados de suplementação nutricional com os produtos do presente invento.

Lisboa

Claims

ΕΡ 1 112 006 /PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Produto nutricional elementar liquido compreendendo: a) um sistema proteinico que compreende; i) de cerca de 40% p/p a cerca de 90% p/p de hidrolisado de proteina de soja, ii) de cerca de 10% p/p a cerca de 60% p/p de caseinato parcialmente hidrolisado no qual: a) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton mas inferior a 25 000 dalton, é pelo menos 26% p/p do caseinato total presente e é não superior a cerca de 55% p/p do caseinato total presente e b) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton, é inferior a cerca de 20% p/p do caseinato total presente, e, iii) opcionalmente, de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p de arginina; b) uma fonte de lípido, e; c) uma fonte de hidrato de carbono.
2. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 1 no qual: a) o sistema proteinico proporciona de cerca de 10% a cerca de 25% das calorias totais do produto; b) a fonte de lípido proporciona de cerca de 20% a cerca de 35% das calorias totais do produto, e; c) a fonte de hidrato de carbono proporciona de cerca de 50% a cerca de 70% das calorias totais do produto.
3. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 1 no qual o lípido compreende adicionalmente um lípido estruturado formado a partir de óleo marinho e de óleo de triglicérido de cadeia média.
4. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 1 no qual: a) a fracção do caseinato parcialmente hidrolisado possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton mas inferior a 25 000 dalton, é pelo menos 26% p/p do caseinato total presente e é não mais do que cerca de 48% p/p do ΕΡ 1 112 006 /PT 2/5 caseinato total presente e b) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 15% p/p do caseinato total presente.
5. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 3 no qual hidrato de carbono inclui uma quantidade suficiente de um intensificador de palatabilidade seleccionado de entre o grupo consistindo em sacarose, frutose, glucose e xarope de milho de elevado teor em frutose e o referido produto tem uma densidade calórica entre 0,60 kcal/ml e 1,10 kcal/ml.
6. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 5 no qual o intensificador de palatabilidade é sacarose e está presente numa quantidade suficiente para proporcionar pelo menos 19% das calorias totais do produto.
7. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 3 que compreende adicionalmente uma mistura de óleos suficiente para proporcionar todos os ácidos gordos essenciais.
8. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 1 no qual pelo menos cerca de 50% p/p do hidrolisado de proteína de soja tem um peso molecular inferior a 1000 dalton.
9. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 8 no qual pelo menos cerca de 80-90% p/p do referido hidrolisado de proteína de soja tem um peso molecular inferior a 5000 dalton.
10. Produto nutricional elementar líquido de acordo com a reivindicação 8 no qual: a) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton mas inferior a 25 000 dalton, é pelo menos 26% p/p do caseinato total presente e é não superior a cerca de 39% p/p do caseinato total presente, e b) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 10% p/p do caseinato total presente.
11. Produto nutricional elementar liquido de acordo com a reivindicação 1 no qual o referido lipido é uma mistura, que inclui com base no teor total de lípidos, de cerca de ΕΡ 1 112 006 /PT 3/5 30% ρ/ρ a cerca de 75% p/p de um lípido estruturado formado a partir de óleo marinho e de óleo de triglicérido de cadeia média, e de cerca de 25% p/p a cerca de 70% p/p de lipidos não estruturados seleccionados para proporcionar uma fonte de ácidos gordos essenciais e energia.
12. Produto nutricional liquido de acordo com a reivindicação 5 onde o hidrato de carbono compreende de cerca de 35-45% p/p de sacarose com base no teor total de hidrato de carbono.
13. Produto nutricional liquido de acordo com a reivindicação 1 onde o hidrato de carbono compreende adicionalmente de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p de um fruto-oligossacárido.
14. Produto nutricional liquido de acordo com a reivindicação 2 incluindo adicionalmente pelo menos um nutriente adicional seleccionado de entre o grupo que consiste em vitamina A, vitamina Bi, vitamina B2, vitamina Bg, vitamina Βχ2, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, biotina, carnitina, taurina, ácido fólico, ácido pantoténico, niacina, colina, minerais vestigiários e minerais ultra-vestigiários.
15. Produto nutricional elementar liquido de acordo com a reivindicação 1 no qual: a) a proteína proporciona de cerca de 18 a cerca de 25% das calorias totais do produto, b) o lípido proporciona de cerca de 20% a cerca de 30% das calorias totais do produto, e; c) o hidrato de carbono proporciona de cerca de 50% a cerca de 60% das calorias totais do produto.
16. Produto nutricional elementar líquido que compreende: a) um sistema proteínico proporcionando de cerca de 18 a cerca de 25% das calorias totais do produto, no qual o referido sistema proteínico compreende adicionalmente; i) de cerca de 40% p/p a cerca de 90% p/p de hidrolisado de proteína de soja, ΕΡ 1 112 006 /PT 4/5 ii) de cerca de 10% p/p a cerca de 60% p/p de caseinato parcialmente hidrolisado no qual; a) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton e inferior a 25 000 dalton é pelo menos cerca de 26% p/p do caseinato total presente e é não mais do que cerca de 39% p/p do caseinato total presente, e b) a fracção do caseinato presente possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 10% p/p, do caseinato total presente, iii) opcionalmente, de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p de arginina; b) um sistema lipidico que proporciona de cerca de 20% a cerca de 30% das calorias totais do produto, no qual o sistema lipidico compreende adicionalmente um lipido estruturado formado a partir de óleo marinho e de óleo de triglicérido de cadeia média, e uma mistura de óleos suficiente para proporcionar quantidades suficientes de todos os ácidos gordos essenciais; c) um sistema de hidratos de carbono que proporciona de cerca de 50% a cerca de 60% das calorias totais do produto, no qual o hidrato de carbono inclui uma quantidade suficiente de sacarose para proporcionar pelo menos cerca de 19% das calorias totais do produto, e; d) o referido produto tem uma densidade calórica entre cerca de 0,95 kcal/ml e cerca de 1,05 kcal/ml.
17. Utilização de um produto nutricional líquido de acordo com a reivindicação 1 para preparação de uma formulação para proporcionar nutrição a um paciente por administração entérica.
18. Utilização de um produto nutricional líquido de acordo com a reivindicação 3 para preparação de uma formulação para proporcionar nutrição a um paciente possuindo uma condição de mal-absorção por alimentação entérica.
19. Utilização de um produto nutricional líquido de acordo com a reivindicação 16 para preparação de uma formulação para proporcionar nutrição a um paciente de ambulatório com uma condição de mal-absorção por alimentação entérica. ΕΡ 1 112 006 /PT 5/5
20. Sistema proteínico adequado para incorporação em produtos nutricionais elementares líquidos compreendendo: a) de cerca de 40% p/p a cerca de 90% p/p de hidrolisado de proteína de soja, b) de cerca de 10% p/p a cerca de 60% p/p de caseinato parcialmente hidrolisado no qual: i) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular superior a 10 000 dalton e inferior a 25 000 dalton é pelo menos 26% p/p do caseinato total presente e é não mais do que cerca de 55% p/p do caseinato total presente, e; ii) a fracção do caseinato possuindo um peso molecular inferior a 14 000 dalton é inferior a cerca de 20% p/p do caseinato total presente, e; c) opcionalmente, de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p de arginina.
21. Produto nutricional elementar de acordo com a reivindicação 16 no qual o sistema de hidratos de carbono compreende adicionalmente de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p de um fruto-oligossacárido. Lisboa,