PT1073436E

PT1073436E - Método melhorado para erradicação de helicobacter pylori

Info

Publication number: PT1073436E
Application number: PT99915381T
Authority: PT
Inventors: Thomas Julius Borody
Original assignee: Borody Thomas J
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1999-04-30
Publication date: 2007-01-31
Also published as: US6489317B1; EP1073436B1; ES2276516T3; WO1999056749A1; DK1073436T3; CA2330424A1; AUPP325398A0; DE69933925D1; ATE344664T1; CY1106449T1; DE69933925T2; EP1073436A4; EP1073436A1; CA2330424C

Description

ΡΕ1073436 1

DESCRIÇÃO "MÉTODO MELHORADO PARA ERRADICAÇAO DE HELICOBACTER PYLORI"

Domínio Técnico

Esta invenção diz respeito a composições farmacêuticas e a métodos terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de desordens gastrointestinais associadas a infecção por Helicobacter pylori (H. pylori).

Antecedentes

Descobriu-se que o Helicobacter pylori provoca gastrite crónica histológica e doenças ulcerosas pépticas, tal como úlcera gástrica e duodenal. Parece também provocar uma condição designada de dispepsia sem úlcera onde o Helicobacter pylori provoca inflamação no estômago, a qual está histologicamente associada a indigestão e a dor epigástrica. Julga-se também que o Helicobacter pylori tem um papel na origem do cancro no estômago e a sua erradicaçao pode contribuir para a cura da doença da úlcera, para uma inversão na proporção de pacientes com dispepsia sem úlcera, e para a prevenção do desenvolvimento do cancro gástrico nos indivíduos com predisposição para tal. 2 ΡΕ1073436

Verificou-se até há pouco tempo que o H. pylori é difícil de ser erradicado usando-se agentes quimiotera-pêuticos conhecidos. Embora muitos antibióticos possam suprimir o crescimento in vivo do H. pylori, a concentração na mucosa parece ser inadequada e a penetração da camada de muco gástrica habitual é fraca. Além disso, há frequentemente mais do que um agente de infecção dentro da mucosa e, por conseguinte, as sensibilidades das várias bactérias podem variar num paciente e dentro de uma região da mucosa. 0 desenvolvimento de métodos adequados de erradicação in vivo para infecção por H. pylori crónica tem por isso sido difícil. Além disso, os antibióticos individuais quase nunca são adequados para serem usados, e as combinações antibióticas duplas têm também resultado em fracas taxas de erradicação. Um outro importante problema emergente que afecta de forma progressiva as terapias de erradicação actuais é o rápido desenvolvimento de resistência a claritromicina a nível mundial. A proporção de infecções por H. pylori que são resistentes a claritromicina está a aumentar desde 2-5% por ano. A resistência está a desenvolver-se mais rapidamente nos países onde a claritromicina está a ser usada com frequência; em particular, nos E.U.A. e na Europa. Por conseguinte, são urgentes novos métodos para erradicação de H. pylori. Além disso, não estão também disponíveis terapias de salvamento para pacientes que fracassaram na primeira terapia e tais tratamentos estão-se tornando reclamados à medida que cada 3 ΡΕ1073436 vez mais pacientes são submetidos a terapia e as tentativas de erradicação iniciais falham.

Giorgio et al. (1997), Europ. Rev. Med. Pharmacol. Science (1) p. 105-110, revelam estudos in vitro sobre o uso de rifaximina, juntamente com um inibidor da bomba de protões e um segundo antibiótico.

Kunin et al. (1996), Clinic. Infect. Diseases 22 (Supl. 1) : p. S3-S14, revelam o uso de combinações de rifabutina com amoxicilina e metronidazol contra H. pylori. Isto diz também respeito apenas a trabalho in vitro. A patente W097/02039 revela terapias de combinação que envolvem rifabutina e um composto de bismuto. São também reveladas terapias que envolvem rifabutina e um inibidor da bomba de protões.

Holton et al. (1995), J. Antimicrobial Chemotherapy 35 p. 545-549, dão exemplos de certas terapias de combinação para o tratamento de infecção por H. pylori, mas não é feita referência a rifabutina. É então um objectivo da presente invenção proporcionar uma nova composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de desordens gastrointestinais associadas a H. pylori. 4 ΡΕ1073436 É um outro objectivo da invenção proporcionar o uso de uma nova composição farmacêutica para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de uma desordem gastrointestinal associada a H. pylori num paciente.

Revelação da Invenção 0 presente inventor descobriu que o uso de uma nova terapia de combinação de antibióticos não só resulta em elevadas taxas de erradicação iniciais de H. pylori como também pode ser usada como uma terapia de salvamento. Há um grande volume de literatura que descreve inúmeras e variadas combinações de agentes antimicrobianos para erradicação de H. pylori, em grande parte devido ao facto de ser difícil prever clinicamente qual a combinação que pode funcionar e qual a que não terá sucesso. De facto, os peritos na técnica não conseguem - a partir de estudos in vitro ou com base da sua experiência prévia - simplesmente prever o sucesso ou fracasso de um regime particular. A rifampicina é um antibiótico antimicobacteriano usado no tratamento de tuberculose. Recentemente, o seu derivado semi-sintético, uma ansamicina designada rifabu-tina e que é actualmente indicada para o tratamento de tuberculose ou de infecção por complexo Mycobacterium avium, foi descrito como tendo actividade in vitro contra Helicobacter pylori quando testado em cultura. Na presente 5 ΡΕ1073436 invenção descobriu-se que combinações contendo uma ansamicina são clinicamente eficazes na erradicação de H. pylori.

Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens gastrointestinais associadas a infecção por H. pylori, incluindo um primeiro antibiótico que é uma ansamicina, e pelo menos um segundo antibiótico ou agente antimicrobiano seleccionado de amoxicilina, tetraciclina e compostos de bismuto, e um inibidor da bomba de protões, juntamente com pelo menos um portador, diluente, adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida ansamicina é rifabutina. A composição é apropriada para uso num método para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de uma desordem gastrointestinal associada a H. pylori num paciente necessitado do referido tratamento e/ou prevenção, cujo método compreende a administração sequencial ou simultânea, ao referido paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro antibiótico, o qual é uma ansamicina, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um segundo antibiótico ou agente antimicrobiano.

Tipicamente, um método de tratamento em confor- 6 ΡΕ1073436 midade com a invenção resulta na erradicação de H. pylori do paciente que é tratado.

Num segundo aspecto, a invenção proporciona também o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro antibiótico, o qual é um ansamicina, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um segundo antibiótico ou agente antimicrobiano seleccionado de amoxicilina, tetraciclina e compostos de bismuto, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da bomba de protões, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de uma desordem gastrointestinal associada a H. pylori num paciente, em que a referida ansamicina é rifabutina. A composição farmacêutica da invenção inclui, para além da ansamicina, um ou mais outros antibióticos ou agentes antimicrobianos. Tipicamente, quando o paciente a quem a composição farmacêutica deverá ser administrada não foi previamente tratado de infecção por H. pylori, a composição farmacêutica da invenção inclui uma ansamicina, rifabutina, e apenas um outro antibiótico ou agente antimicrobiano. Noutros casos, a composição farmacêutica inclui tipicamente uma ansamicina, rifabutina, e dois antibióticos ou agentes antimicrobianos diferentes. Em casos graves, ou em casos em que é encontrada uma estirpe resistente de H. pylori, podem ser incluídos três, quatro ou até mais antibióticos juntamente com a ansamicina. 7 ΡΕ1073436

Do mesmo modo, no segundo aspecto da invenção pode ser usada rifabutina e um só outro antibiótico ou agente antimicrobiano, mas mais tipicamente podem ser usados rifabutina e dois, ou três, ou quatro ou mais outros antibióticos ou agentes antimicrobianos diferentes.

Os agentes activos, nomeadamente a rifabutina e o único ou mais antibióticos ou agentes antimicrobianos, podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem. A composição farmacêutica inclui ainda um inibidor da bomba de protões (IBP). Analogamente, o uso do segundo aspecto da invenção inclui também a administração de um inibidor da bomba de protões. A inclusão de um IBP pode ajudar a aumentar a taxa de erradicação de H. pylori e pode melhorar os sintomas do paciente, uma vez que os pacientes são frequentemente dispépticos no inicio do tratamento. A administração do IBP pode ser separada da administração da rifabutina e do(s) outro(s) antibiótico(s) ou agente (s) antimicrobiano (s) , ou o IBP pode ser co-administrado com a rifabutina e/ou o único ou mais outros antibióticos ou agentes antimicrobianos. IBPs apropriados incluem omeprazole, pantoprazole, lansoprazole e rabeprazole. 0(s) antibiótico(s) ou agente(s) antimicrobi- ΡΕ1073436 ano(s) incluídos na composição farmacêutica ou uso da invenção podem ser seleccionados de amoxicilina, compostos de bismuto e tetraciclinas. Exemplos de compostos de bismuto incluem subcitrato de bismuto, aluminato de bismuto, óxido de bismuto, salicilato de bismuto, sugbalato de bismuto, tanato de bismuto, fosfato de bismuto, tri-bromofenato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto, e misturas dos mesmos. Exemplos das tetraciclinas incluem cloridrato de tetraciclina, oxitetra-ciclina, doxiciclina, metaciclina, clortetraciclina, deme-clociclina e minociclina.

Uma combinação preferida é uma combinação de rifabutina, tetraciclina e pantoprazole. Esta combinação pode ser dada entre três e 21 dias para se efectuar uma cura.

Numa combinação adicional pode-se combinar rifabutina com subcitrato de bismuto, amoxicilina, e um IBP tal como pantoprazole ou omeprazole. Esta combinação tem a vantagem adicional de a dosagem de cada agente poder ser reduzida, comparativamente com doses clínicas padrão (com uma redução na possibilidade de efeitos colaterais bem como uma redução no custo), e a duração do tratamento reduzida, por exemplo para 7 dias.

As composições farmacêuticas da invenção incluem um ou mais excipientes, adjuvantes, diluente ou portadores 9 ΡΕ1073436 farmaceuticamente aceitáveis, os quais são de um modo geral conhecidos na arte.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas através de meios conhecidos na arte para a preparação de composições farmacêuticas, incluindo mistura, moagem, homogeneização, suspensão, dissolução, emulsão, dispersão e, quando apropriado, mistura dos agentes activos juntamente com um ou mais excipientes, diluente, portadores e adjuvantes.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de comprimidos, pastilhas, pílulas, trociscos, cápsulas, elixires, pós, incluindo pós liofilizados, soluções, grânulos, suspensões, emulsões, xaropes e tinturas. Podem também ser preparadas formas de libertação lenta, ou de libertação retardada, por exemplo na forma de partículas revestidas, comprimidos multi-camada ou microgrânulos.

As formas sólidas para administração oral podem conter ligantes, edulcorantes, agentes desintegrantes, diluentes, aromatizantes, agentes de revestimento, conservantes, lubrificantes e/ou de agentes de retardamento temporal farmaceuticamente aceitáveis. Ligantes apropriados incluem goma de acácia, gelatina, amido de milho, goma de tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose ou polietilenoglicol. Edulcorantes apropriados incluem sacaro- 10 ΡΕ1073436 se, lactose, glicose, aspartame ou sacarina. Agentes desintegrantes apropriados incluem amido de milho, metil-celulose, polivinilpirrolidona, goma de xantano, bentonite, ácido alginico ou ágar-ágar. Diluentes apropriados incluem lactose, sorbitol, manitol, dextrose, caulino, celulose, carbonato de cálcio, silicato de cálcio ou fosfato dicálcico. Agentes aromatizantes apropriados incluem óleo de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, aromatizantes de cereja, de laranja ou de framboesa. Agentes de revestimento apropriados incluem polimeros ou copolimeros de ácido acrílico e/ou de ácido metacrílico e/ou seus ésteres, ceras, álcoois gordos, zeína, goma-laca ou glúten. Conservantes apropriados incluem benzoato de sódio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil paraben, propil paraben ou bissulfito de sódio. Lubrificantes apropriados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, oleato de sódio, cloreto de sódio ou talco. Agentes de retardamento temporal apropriados incluem monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo.

As formas líquidas para administração oral podem conter, para além dos agentes activos, um portador líquido. Portadores líquidos apropriados incluem água, óleos tais como azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de girassol, óleo de açafroa, óleo de arachis, óleo de coco, parafina líquida, etilenoglicol, propilenoglicol, poli-etilenoglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, álcoois gordos, triglicéridos ou misturas dos mesmos. 11 ΡΕ1073436

As suspensões para administração oral podem ainda incluir agentes de dispersão e/ou agentes de suspensão. Agentes de suspensão apropriados incluem carboximetil-celulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, polivinil-pirrolidona, alginato de sódio ou álcool cetilico. Agentes de dispersão apropriados incluem lecitina, ésteres de ácidos gordos, tal como ácido esteárico, de polioxietileno, mono- ou di-oleato, -estearato ou -laurato de polioxietileno-sorbitol, mono- ou di-oleato, -estearato ou laurato de polioxietileno-sorbitano e semelhantes.

As emulsões para administração oral podem ainda incluir um ou mais agentes de emulsão. Agentes de emulsão apropriados incluem agentes de dispersão conforme acima exemplificado ou gomas naturais tais goma de acácia ou goma de tragacanto.

As dosagens de rifabutina e do(s) outro(s) antibiótico (s) ou agente(s) antimicrobiano(s) estão em conformidade com as suas gamas de dosagem geralmente conhecidas e seguras. Por exemplo, as dosagens para os agentes anti-microbianos são bem conhecidas dos médicos, tal como o são as dosagens apropriadas para a rifabutina quando administrada para o tratamento de tuberculose ou de infecção por complexo Mycobacterium avium. Assim, por exemplo, a dosagem 12 ΡΕ1073436 diária típica de rifabutina num método da invenção está na gama de cerca de 50 mg até cerca de 2000 mg, mais tipicamente cerca de 450 mg. Para tetraciclina, a dosagem diária típica está na gama de cerca de 50 mg até cerca de 4000 mg, mais tipicamente cerca de 1500 mg; para amoxi-cilina, a dosagem diária típica está na gama de cerca de 100 mg até cerca de 5000 mg, mais tipicamente cerca de 1500 mg; para bismuto, a dosagem diária típica está na gama de cerca de 50 mg até cerca de 2000 mg, mais tipicamente cerca de 300 mg; e para pantoprazole, a dosagem diária típica está na gama de cerca de 20 mg até cerca de 500 mg, mais tipicamente cerca de 120 mg.

Os agentes podem ser administrados uma vez por dia ou mais frequentemente, em doses divididas. Por exemplo, a rifabutina pode ser administrada desde duas vezes até cinco vezes ao dia. O tratamento é tipicamente continuado até à erradicação da infecção por H. pylori ter sido completa. Normalmente, o tratamento é continuado por um período de três a 14 dias, mas pode continuar até 28 dias. As dosagens podem ser variadas durante o tratamento, dependendo da avaliação do médico relativamente ao progresso do paciente, ou podem ser mantidas essencialmente constantes ao longo do tratamento.

Além disso, para estirpes resistentes o paciente pode ser previamente tratado com conhecidos agentes imunizantes para Helicobacter pylori e depois tratado com 13 ΡΕ1073436 qualquer combinação seleccionada das terapias de combinação contendo rifabutina da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 A Tabela apresenta os resultados dos ensaios levados a cabo em vários pacientes usando-se o teste épsilon ("Teste E", Biodisco AB) , a qual mostra que em todos os casos em que havia infecção por H. pylori que era resistente a um ou ambos de metronidazol e claritromicina, a infecção era sensivel a administração de rifabutina. 0 teste-E é usado como uma tira graduada de detecção de sensibilidade a antibiótico para se examinar a resistência do H. pylori.

Exemplo 2

Um paciente masculino, de 3 7 anos de idade, que tinha sido previamente tratado, sem sucesso, devido a infecção por H. pylori usando-se uma combinação de claritromicina, amoxicilina e omeprazole, foi tratado por administração de 4 vezes as doses diárias de rifabutina, pantoprazole e tetraciclina em quantidades de 600 mg, 160 mg e 2000 mg por dia, respectivamente. Após um período de 8 dias neste tratamento, a infecção por H. pylori no paciente tinha sido erradicada. ΡΕ1073436 - 14 -

TABELA

Teste E para Hetronidazol, Claritromicina e Rifabutina

Identif. do Paciente Iniciais Idade Sexo Teste da Urease para H, pylori Cultura para H, pylori Teste E Metronic azol Claritromicina Rifabutina pg/mL Resultado pg/mL Resultado pg/mL Resultado 1 FA 27 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 2 MJ 59 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 3 KJ 61 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 4 YW 59 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 5 TD 60 f Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 6 BL 34 f Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 7 AB 67 m Positivo 1 >32 Resistente <0,016 Sensível N/D N/D 8 RR 59 f Positivo 1 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 9 CH 81 m Positivo 2 N/D N/D N/D N/D <0,002 Sensível 10 AA 71 m Positivo 3 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 11 W 58 m Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 12 PM 40 f Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 13 OL 52 f Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 14 HS 29 f Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível - 15 - ΡΕ1073436 15 FJ 42 m Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 16 MG 56 m Positivo 1 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 17 HC 52 f Positivo 3 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 18 CL 43 m Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 19 SR 52 m Positivo 2 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 20 WJ 66 m Positivo 1 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 21 DN 58 f Positivo 3 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 22 DF 26 m Positivo 3 N/D N/D <0,016 Sensível <0,002 Sensível 23 HM 39 m Positivo 3 >32 Resistente >4 Resistente <0,002 Sensível 24 LL 22 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 25 DJ 48 f Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 26 BM 52 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 21 EHK 32 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 28 FM 63 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 29 MM 21 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 30 HF 55 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 31 BA 41 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 32 LIS Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 33 IN Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 34 PJ Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 35 TH Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 36 FE Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível - 16 - ΡΕ1073436 3 7 BN 72 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 38 AM 62 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 39 TR 56 m Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 40 GJ 64 f Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 41 HE 91 f Positivo 1 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 42 HA 51 m Positivo 3 <0,125 Sensível <0,016 Sensível <0,002 Sensível 43 LE 40 m Positivo 1 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 44 CE 77 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 45 MG 74 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 46 GP 79 f Positivo 3 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 47 BD 73 f Positivo 2 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 48 MC 31 f Positivo 2 <2 Sensível <0,016 Sensível <0,002 Sensível 49 LJ 58 m Positivo 3 >4 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 50 IE 49 f Positivo 2 N/D N/D N/D N/D N/D N/D 51 AM 64 m Positivo 3 N/D N/D N/D N/D N/D N/D 52 PG 64 f Positivo 1 >32 Resistente <0,016 Sensível <0,002 Sensível 1: ligeira 2: média 3: densa N/D: resultados não disponíveis 17 ΡΕ1073436

Lisboa, 3 de Janeiro de 2007

Claims

ΡΕ1073436 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens gastrointestinais associadas a infecção por H. pylori, incluindo um primeiro antibiótico que é uma ansamicina, e pelo menos um segundo antibiótico ou agente antimicrobiano seleccionado de amoxicilina, tetraciclina e compostos de bismuto, e um inibidor da bomba de protões, juntamente com pelo menos um portador, diluente, adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável; em que a referida ansamicina é rifabutina.
2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido inibidor da bomba de protões é seleccionado de omeprazole, pantoprazole, rabeprazole e lansoprazole.
3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o inibidor da bomba de protões é pantoprazole.
4. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido segundo antibiótico ou agente antimicrobiano é tetraciclina.
5. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido segundo antibiótico ou agente antimicrobiano é amoxicilina. 2 ΡΕ1073436
6. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o primeiro antibiótico, o segundo antibiótico e o inibidor da bomba de protões estão presentes em quantidades terapeuticamente eficazes.
7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro antibiótico o qual é uma ansamicina, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um segundo antibiótico ou agente antimicrobiano seleccionado de amoxicilina, tetraciclina e compostos de bismuto, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da bomba de protões para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de uma desordem gastrointestinal associada a H. pylori num paciente; em que a referida ansamicina é rifabutina.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o referido inibidor da bomba de protões é seleccionado de omeprazole, pantoprazole, rabeprazole e lansoprazole.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o referido inibidor da bomba de protões é pantoprazole.
10. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o referido segundo antibiótico ou agente antimicrobiano é tetraciclina. 3 ΡΕ1073436
11. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o referido segundo antibiótico ou agente antimicrobiano é amoxicilina. Lisboa, 3 de Janeiro de 2007