DE69933925T2 - Verbesserte methode zur eradikation von helicobacter pylori - Google Patents

Description

• TECHNISCHES GEBIET
• Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und therapeutische Methoden für die Behandlung und/oder Verhütung des Auftretens gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Infektion durch Helicobacter pylori (H. pylori).
• HINTERGRUND
• Von Helicobacter pylori ist festgestellt worden, dass er chronische histologische Gastritis und peptischen Ulkus, wie beispielsweise Magengeschwür und 12-Fingerdarm-Geschwür. Außerdem hat es den Anschein, dass er eine als nicht ulcerogene Dyspepsie hervorruft, wo Helicobacter pylori eine Entzündung im Magen bewirkt, die histologisch von Verdauungsstörung und epigastrischen Schmerzen begleitet wird. Man nimmt außerdem an, dass Helicobacter pylori eine Rolle bei der Auslösung von Magenkrebs spielt und seine Eradikation förderlich sein kann, um eine Heilung einer Geschwulsterkrankung zu bewirken, eine Umstellung eines Teils der Patienten mit nicht ulcerogener Dyspepsie und der Verhütung einer Entwicklung von Magenkrebs bei denjenigen, die dafür veranlagt sind.
• Erst vor kurzem ist festgestellt worden, dass H. pylori unter Verwendung bekannter chemotherapeutischer Mittel schwer auszurotten ist. Obgleich viele Antibiotika das Wachstum von H. pylori in vivo unterdrücken können, scheint die mukosale Konzentration unzureichend zu sein, und die Penetration der gewöhnlichen Schicht der Magenschleimhaut ist gering. Darüber hinaus befindet sich häufig mehr als nur ein infizierendes Mittel in der Mukosa, so dass das Ansprechen der verschiedenen Bakterien innerhalb eines Patienten und innerhalb eines Bereichs der Mukosa variieren kann. Die Entwicklung von Methoden zu einer angemessenen in vivo-Eradikation bei chronischer H. pylori-Infektion hat sich daher als schwierig erwiesen. Darüber hinaus sind zumeist einzelne Antibiotika niemals für die Anwendung ausreichend, und antibiotische Zweifachkombinationen haben ebenfalls zu nur geringen Eradikationsraten geführt. Ein weiteres größeres bedrohliches Problem, das zunehmend die gegenwärtigen Eradikationstherapien beeinträchtigt, ist die weltweite schnelle Entwicklung von Clarithromycin-Resistenz. Der Anteil von H. pylori-Infektionen, der gegenüber Clarithromycin resistent ist, nimmt jährlich 2 bis 5 zu. Die Resistenz entwickelt sich in denjenigen Ländern schneller, in denen Clarithromycin häufig angewendet wird und speziell in USA und Europa. Damit sind neue Methoden für die Eradikation von H. pylori dringend erforderlich. Darüber hinaus sind außerdem Wiederholungstherapien bei Patienten, bei denen die erstmalige Therapie versagt hat, nicht verfügbar, so dass diese Behandlungen in dem Maße mehr gefragt sind, wie mehr und mehr Patienten eine Therapie erhalten und erste Eradikationsversuche versagen.
• Giorgio et al. (1997) Europ. Med. Pharmacol. Science. (1), s. 105-110, offenbaren in vitro-Untersuchungen über die Verwendung von Rifaximin gemeinsam mit einem Protonenpumpeninhibitor und ein zweites Antibiotikum.
• Kunin et al. (1996), Clinic. Infest. Diseases 22 (Ergänzung 1), S. S3-S14, offenbaren Kombinationen von Rifabutin mit Amocycillin und Metronidazol in der Verwendung gegen H. pylori. Hierbei geht es ebenfalls nur um eine in vitro-Arbeit.
• Die WO97/02039 offenbart Kombinationstherapien unter Einbeziehung von Rifabutin und einer Bismut-Verbindung. Ebenfalls offenbart werden Therapien unter Einbeziehung von Rifabutin und eines Protonenpumpeninhibitors.
• Holton et al. (1995), J. Antimicrobial Chemotherapy 35, S. 545-549, liefern Beispiele für bestimmte Kombinationstherapien für die Behandlung einer H. pylori-Infektion, allerdings gibt es keine Erwähnung von Rifabutin.
• Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Verhütung des Wiederauftretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung mit H. pylori zu gewähren.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Gewährung der Verwendung einer neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhütung des Wiederauftretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung mit H. pylori in einem Patienten.
• OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
• Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat festgestellt, dass die Anwendung einer neuartigen antibiotischen Kombinationstherapie nicht nur zu hohen Raten einer Anfangseradikation von H. pylori führt, sondern auch als eine Salvage-therapie angewendet werden kann. Es gibt eine umfangreiche Literatur, in der zahlreiche und unterschiedliche Kombinationen antimikrobieller Mittel für die H. pylori-Eradikation beschrieben werden hauptsächlich infolge der Tatsache, dass es klinisch schwer vorauszusagen ist, welche Kombination geeignet sein könnte und welche nicht erfolgreich sein wird. So kann der Fachmann auf dem Gebiet im Grunde an Hand von in vitro-Untersuchungen oder an Hand seiner Erfahrungen bis dahin nicht ohne Weiteres den Erfolg oder ein Versagen eines speziellen Therapieplanes vorbestimmen.
• Rifampicin ist ein antimykobakterielles Antibiotikum, das in der Behandlung von Tuberkulose verwendet wird. Vor kurzem ist dessen halbsynthetisches Derivat, ein als Rifabutin bezeichnetes Ansamycin, das gegenwärtig für die Behandlung von Tuberkulose oder Mycobacterium avium-Komplexinfektion indiziert wird, beschrieben worden, das über eine in vitro-Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori verfügt, was in Kultur getestet wurde. In der vorliegenden Erfindung ist entdeckt worden, dass Kombinationen, die ein Ansamycin enthalten, für die Ausrottung von H. pylori klinisch wirksam sind.
• In einem ersten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen in Verbindung mit einer H. pylori-Infektion unter Einbeziehung eines ersten Antibiotikums, bei dem es sich um ein Ansamycin handelt, und mindestens ein zweites Antibiotikum oder antimikrobielles Mittel, das ausgewählt ist aus Amoxycillin, Tetracyclin und Bismut-Verbindungen, sowie ein Protonenpumpeninhibitor zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Streckmittel, Hilfsmittel oder Vehikel, wobei das Ansamycin Rifabutin ist.
• Die Zusammensetzung ist geeignet zur Verwendung in einer Methode für die Behandlung und/oder Verhütung des Wiederaufretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung mit H. pylori in einem Patienten, der dieser Behandlung und/oder Verhütung bedarf wobei die Methode das sequentielle oder gleichzeitige Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines ersten Antibiotikums an den Patienten umfasst, bei dem es sich um ein Ansamycin handelt, sowie eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines zweiten Antibiotikums oder eines antimikrobiellen Mittels.
• Im typischen Fall hat die Behandlungsmethode gemäß der Erfindung die Eradikation von H. pylori in dem behandelten Patienten zur Folge.
• In einem zweiten Aspekt gewährt die Erfindung ferner die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Mengen eines ersten Antibiotikums, bei dem es sich um Ansamycin handelt, einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines zweiten antibiotischen oder antimikrobiellen Mittels, das ausgewählt ist aus Amoxycillin, Tetracyclin und Bismut-Verbindungen, und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Protonenpumpeninhibitors, und zwar für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhütung des Wiederauftretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung mit H. pylori in einem Patienten, wobei es sich bei dem Ansamycin um Rifabutin handelt.
• In die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung einbezogen ist zusätzlich zu dem Ansamycin ein oder mehrere andere Antibiotika oder antimikrobielle Mittel. Sofern der Patient, dem die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden soll, zuvor noch nicht auf eine H. pylori-Infektion behandelt worden ist, ist in die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung im typischen Fall ein Ansamycin, Rifabutin, und nur eines der anderen antibiotischen oder antimikrobiellen Mittel einbezogen. In anderen Fällen sind in die pharmazeutische Zusammensetzung im typischen Fall ein Ansamycin, Rifabutin und zwei andere antibiotische oder antimikrobielle Mittel einbezogen. In schweren Fällen oder in Fällen, wo ein resistenter Stamm von H. pylori auftritt, können drei, vier oder sogar mehr Antibiotika zusammen mit dem Ansamycin einbezogen werden.
• In ähnlicher Weise kann in dem zweiten Aspekt der Erfindung Rifabutin und ein einzelnes anderes antibiotisches oder antimikrobielles Mittel verwendet werden, noch typischer jedoch Rifabutin und zwei verschiedene andere Antibiotika und antimikrobielle Mittel oder drei, vier oder mehr, die zur Anwendung gelangen können.
• Die wirksamen Mittel, nämlich Rifabutin und das eine oder mehrere andere Antibiotika oder antimikrobielle Mittel können geichzeitig oder nacheinander in jeder beliebigen Reihenfolge verabreicht werden.
• In die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einbezogen ist ein Protonenpumpeninhibitor (PPI). In ähnlicher Weise ist in die Anwendung des zweiten Aspektes ferner die Verabreichung eines Protonenpumpeninhibitors einbezogen. Die Einbeziehung eines PPI kann dazu beitragen, die Eradikationsrate von H. pylori zu erhöhen und die Symptome des Patienten zu verbessern, da Patienten zu Beginn der Behandlung oftmals dyspeptisch sind. Die Verabreichung der PPI kann separat von der Verabreichung des Rifabutins und anderer antibiotischer oder antimikrobieller Mittel erfolgen, oder der PPI kann gemeinsam mit dem Rifabutin und/oder einem oder mehreren anderen antibiotischen oder antimikrobiellen Mitteln verabreicht werden. Geeignete PPIs schließen Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol ein.
• Das/Die Antibiotikum/Antibiotika oder das/die antimikrobielle(n) Mittel, die in die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Anwendung der Erfindung einbezogen sind, können ausgewählt werden aus dem Amoxycillin, den Bismut-Verbindungen und Tetracyclinen. Beispiele für Bismut-Verbindungen schließen ein: basisches Bismutcitrat, Bismutaluminat, Bismutoxid, Bismutsalicylat, basisches Bismutgallat, Bismuttannat, Bismutphosphat, Bismuttribromphenolat, basisches Bismutcarbonat, basisches Bismutnitrat und Mischungen davon. Beispiele für die Tetracycline schließen ein: Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Methacyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin und Minocyclin.
• Eine bevorzugte Kombination ist eine Kombination von Rifabutin, Tetracyclin und Pantoprazol. Diese Kombination kann zwischen 3 und 21 Tagen gegeben werden, um eine Heilung herbeizuführen.
• In einer weiteren Kombination lässt sich Rifabutin mit basischem Bismutcitrat, Amoxycillin und einem PPI, wie beispielsweise Pantoprazol oder Omeprazol, kombinieren. Diese Kombination hat den zusätzlichen Vorteil, dass die Dosierung des jeweiligen Mittels im Vergleich zu klinischen Standarddosierungen herabgesetzt werden kann (mit einer Reduktion der Möglichkeit von Nebenwirkungen sowie einer Verringerung der Kosten), und es lässt sich die Behandlungsdauer auf beispielsweise 7 Tage verkürzen.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung schließen einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe, Zusatzmittel, Streckmittel oder Träger ein, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt sind.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können mit Hilfe auf dem Fachgebiet bekannter Methoden für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, einschließlich Abmischen, Mahlen, Homogenisieren, Suspendieren, Auflösen, Emulgieren, Dispergieren und, sofern es zweckdienlich ist, mit den Wirkstoffen zusammen mit einem oder mehreren Hilfsmitteln, Streckmitteln, Trägern und Zusatzstoffen mischen.
• Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten vorliegen, Pastillen, Lutschpastillen, Kapseln, Elixieren, Pulvern, einschließlich lyophilisierten Pulvern, Lösungen, Granalien, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Tinkturen. Ebenfalls lassen sich Formen mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung herstellen, beispielsweise in Form überzogener Partikel, mehrlagiger Tabletten oder Mikrogranalien.
• Feste Formen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch unbedenkliche Bindemittel, Süßungsmittel, Zerfallmittel, Streckmittel, Geschmacksmittel, Überzugsmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel und/oder Verzögerungsmittel enthalten. Geeignete Bindemittel schließen ein: Gummiarabikum, Gelatine, Maisstärke, Tragantgummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglykol. Geeignete Süßungsmittel schließen ein: Sucrose, Lactose, Glucose, Aspartam oder Saccharin. Geeignete Zerfallhilfsmittel schließen Maisstärke ein, Methylcellulose, Polyvinylpynolidon, Xanthanlösung, Bentonit, Alginsäure oder Agar. Geeignete Streckmittel schließen Lactose ein, Sorbit, Mannit, Dextrose, Kaolin, Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumsilicat oder Dicalciumphosphat. Geeignete Geschmacksmittel schließen Pfefferminzöl ein, Wintergrünöl, Kirsch-, Orange- oder Erdbeeraroma. Geeignete Überzugsmittel schließen Polymere oder Copolymere von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder deren Ester ein, Wachse, Fettalkohole, Zein, Schellack oder Gluten. Geeignete Konservierungsmittel schließen Natriumbenzoat ein, Vitamin E, alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben oder Natriumhydrogensulfit. Geeignete Gleitmittel schließen Magnesiumstearat ein, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumchlorid oder Talcum. Geeignete Verzögerungsmittel schließen Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat ein.
• Flüssige Formen zur oralen Verabreichung können zusätzlich zu den Wirkstoffen einen flüssigen Träger enthalten. Geeignete flüssige Träger schließen Wasser ein, Öle, wie beispielsweise Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Safloweröl, Arachisöl, Kokosnussöl, flüssiges Paraffin, Ethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Glycerin, Fettalkohole, Triglyceride oder Mischungen davon.
• Suspensionen für die orale Verabreichung können ferner Dispergiermittel und/oder Suspendiermittel enthalten. Geeignete Suspendiermittel schließen Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder Cetylalkohol. Geeignete Dispergiermittel schließen Lecithin ein, Polyoxyethylenester von Fettsäuren, wie beispielsweise Stearinsäure, Polyoxyethylensorbit-mono- oder dioleat, -stearat oder -laurat, Polyoxyethylensorbitan-mono- oder dioleat, -stearat oder -laurat u.dgl.
• Emulsionen zur oralen Verabreichung können ferner ein oder mehrere Emulgiermittel enthalten. Geeignete Emulgiermittel schließen Dispergiermittel ein, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden, oder natürliche Gummen, wie beispielsweise Gummiarabikum oder Tragantgummi.
• Die Dosierungen von Rifabutin und dem/den Antibiotikum/Antibiotika oder antimikrobiellen Mittel(n) entsprechen ihren allgemeinen bekannten sicheren Dosierungsbereichen. Beispielsweise sind die Dosierungen für die antimikrobiellen Mittel dem praktizierenden Mediziner gut bekannt und geeignete Dosierungen für Rifabutin bei Verabreichung für die Behandlung von Tuberkulose oder Mycobacterium avium-Komplexinfektion. So liegt beispielsweise die typische Tagesdosierung für Rifabutin in einer erfindungsgemäßen Methode im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 2.000 mg und beträgt typischer etwa 450 mg. Bei Tetracyclin liegt die typische Tagesdosierung im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 4.000 mg und beträgt typischer etwa 1.500 mg, während die typische Tagesdosierung für Amoxycillin im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 5.000 mg liegt und typischer etwa 1.500 mg beträgt und die typische Tagesdosierung von Bismut im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 2.000 mg liegt und typischer etwa 300 mg beträgt und die typische Tagesdosierung für Pantoprazol im Bereich von etwa 20 mg bis etwa 500 mg liegt und typischer etwa 120 mg beträgt.
• Die Mittel lassen sich einmal täglich oder häufiger in aufgeteilten Dosierungen verabreichen. Beispielsweise kann Rifabutin zweimal täglich bis zu fünfmal täglich verabreicht werden. Die Behandlung wird im typischen Fall so lange fortgesetzt, bis die Eradikation der H. pylori-Infektion beendet ist. Normalerweise wird die Behandlung über 3 Tage bis zu 14 Tage vorgesehen, kann jedoch bis zu 28 Tagen dauern. Die Dosierungen können während des Ablaufs der Behandlung variiert werden, was von der Einschätzung des Fortschrittes des Patienten durch den behandelnden Arzt abhängt, oder die Dosierungen können während des Ablaufes der Behandlung weitgehend konstant bleiben.
• Darüber hinaus kann der Patient bei resistenten Stämmen mit bekannten Immunisierungsmitteln für Helicobacter pylori vorbehandelt werden und anschließend mit jeder beliebigen ausgewählten Kombination der Rifabutin enthaltenden Kombinationstherapien der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
• BEISPIELE
• BEISPIEL 1
• Die Tabelle zeigt die Ergebnisse von Tests, die an einer Reihe von Patienten unter Anwendung des Epsilon-Test („E-Test", AB Biodisc) ausgeführt wurden und zeigen, dass in allen Fällen, bei denen eine Infektion durch H. pylori bestand, der gegenüber einem oder beiden Metronidazol und Clarithromycin resistent war, die Infektion auf Rifabutin-Verabreichung ansprach. Der E-Test wird als ein abgestufter Nachweisstreifen auf antibiotische Sensitivität zur Untersuchung der Resistenz von H. pylori angewendet.
• BEISPIEL 2
• Es wurde ein männlicher Patient im Alter von 37 Jahren, der zuvor unter Anwendung einer Kombination von Clarithromycin, Amoxycellin und Omeprazol erfolglos auf H. pylori-Infektion behandelt wurde, durch Verabreichung einer viermaligen täglichen Dosis von Rifabutin, Pantoprazol und Tetracyclin in Mengen von 600 mg, 160 mg bzw. 2.000 mg täglich behandelt. Nach einer Behandlungsdauer von 8 Tagen war die H. pylori-Infektion des Patienten eradiziert. TABELLE E-Test auf Metronidazol, Clarithromycin und Rifabutin

  

  
• 1: leicht
• 2: mittel
• 3: schwer
• N/A: Ergebnisse nicht verfügbar

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von gastrointestinalen krankhaften Störungen, die mit einer Infektion durch H. pylori verbunden sind, umfassend ein erstes Antibiotikum, das ein Ansamycin ist, und mindestens ein zweites Antibiotikum oder antimikrobielles Mittel ausgewählt unter Amoxycillin, Tetracyclin und Wismuthverbindungen und einen Protonenpumpeninhibitor, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsmittel oder Vehikel, wobei das Ansamycin Rifabutin ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Protonenpumpeninhibitor unter Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Lansoprazol ausgewählt wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Protonenpumpeninhibitor Pantoprazol ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das zweite Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel Tetracyclin ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das zweite Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel Amoxycillin ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei das erste Antibiotikum, das zweite Antibiotikum und der Protonenpumpeninhibitor in therapeutisch wirksamen Mengen vorliegen.
7. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines ersten Antibiotikums, das ein Ansamycin ist, einer therapeutisch wirksamen Menge weingstens eines zweiten Antibiotikums oder antimikrobiellen Mittels ausgewählt unter Amoxycillin, Tetracyclin und Wismuthverbindungen und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Protonenpumpeninhibitors für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Verhinderung des Wiederauftretens einer gastrointestinalen krankhaften Störung, die mit H. Pylori bei einem Patienten verbunden ist, wobei das Ansamycin Rifabutin ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Protonenpumpeninhibitor unter Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Lansoprazol ausgewählt wird.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Protonenpumpeninhibitor Pantoprazol ist.
10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das zweite Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel Tetracyclin ist.
11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das zweite Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel Amoxycillin ist.