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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen
und therapeutische Methoden für
die Behandlung und/oder Verhütung
des Auftretens gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Infektion
durch Helicobacter pylori (H. pylori).
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HINTERGRUND
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Von
Helicobacter pylori ist festgestellt worden, dass er chronische
histologische Gastritis und peptischen Ulkus, wie beispielsweise
Magengeschwür
und 12-Fingerdarm-Geschwür.
Außerdem
hat es den Anschein, dass er eine als nicht ulcerogene Dyspepsie
hervorruft, wo Helicobacter pylori eine Entzündung im Magen bewirkt, die
histologisch von Verdauungsstörung
und epigastrischen Schmerzen begleitet wird. Man nimmt außerdem an,
dass Helicobacter pylori eine Rolle bei der Auslösung von Magenkrebs spielt
und seine Eradikation förderlich
sein kann, um eine Heilung einer Geschwulsterkrankung zu bewirken,
eine Umstellung eines Teils der Patienten mit nicht ulcerogener
Dyspepsie und der Verhütung
einer Entwicklung von Magenkrebs bei denjenigen, die dafür veranlagt
sind.
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Erst
vor kurzem ist festgestellt worden, dass H. pylori unter Verwendung
bekannter chemotherapeutischer Mittel schwer auszurotten ist. Obgleich
viele Antibiotika das Wachstum von H. pylori in vivo unterdrücken können, scheint
die mukosale Konzentration unzureichend zu sein, und die Penetration
der gewöhnlichen Schicht
der Magenschleimhaut ist gering. Darüber hinaus befindet sich häufig mehr
als nur ein infizierendes Mittel in der Mukosa, so dass das Ansprechen
der verschiedenen Bakterien innerhalb eines Patienten und innerhalb
eines Bereichs der Mukosa variieren kann. Die Entwicklung von Methoden
zu einer angemessenen in vivo-Eradikation bei chronischer H. pylori-Infektion
hat sich daher als schwierig erwiesen. Darüber hinaus sind zumeist einzelne
Antibiotika niemals für
die Anwendung ausreichend, und antibiotische Zweifachkombinationen
haben ebenfalls zu nur geringen Eradikationsraten geführt. Ein
weiteres größeres bedrohliches
Problem, das zunehmend die gegenwärtigen Eradikationstherapien
beeinträchtigt,
ist die weltweite schnelle Entwicklung von Clarithromycin-Resistenz.
Der Anteil von H. pylori-Infektionen, der gegenüber Clarithromycin resistent ist,
nimmt jährlich
2 bis 5 zu. Die Resistenz entwickelt sich in denjenigen Ländern schneller,
in denen Clarithromycin häufig
angewendet wird und speziell in USA und Europa. Damit sind neue
Methoden für
die Eradikation von H. pylori dringend erforderlich. Darüber hinaus
sind außerdem
Wiederholungstherapien bei Patienten, bei denen die erstmalige Therapie
versagt hat, nicht verfügbar,
so dass diese Behandlungen in dem Maße mehr gefragt sind, wie mehr
und mehr Patienten eine Therapie erhalten und erste Eradikationsversuche
versagen.
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Giorgio
et al. (1997) Europ. Med. Pharmacol. Science. (1), s. 105-110, offenbaren
in vitro-Untersuchungen über die
Verwendung von Rifaximin gemeinsam mit einem Protonenpumpeninhibitor
und ein zweites Antibiotikum.
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Kunin
et al. (1996), Clinic. Infest. Diseases 22 (Ergänzung 1), S. S3-S14, offenbaren
Kombinationen von Rifabutin mit Amocycillin und Metronidazol in
der Verwendung gegen H. pylori. Hierbei geht es ebenfalls nur um
eine in vitro-Arbeit.
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Die
WO97/02039 offenbart Kombinationstherapien unter Einbeziehung von
Rifabutin und einer Bismut-Verbindung. Ebenfalls offenbart werden
Therapien unter Einbeziehung von Rifabutin und eines Protonenpumpeninhibitors.
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Holton
et al. (1995), J. Antimicrobial Chemotherapy 35, S. 545-549, liefern
Beispiele für
bestimmte Kombinationstherapien für die Behandlung einer H. pylori-Infektion,
allerdings gibt es keine Erwähnung
von Rifabutin.
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Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige
pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Verhütung des
Wiederauftretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung
mit H. pylori zu gewähren.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist die Gewährung der Verwendung einer
neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung und/oder Verhütung
des Wiederauftretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung
mit H. pylori in einem Patienten.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Der
Erfinder der vorliegenden Erfindung hat festgestellt, dass die Anwendung
einer neuartigen antibiotischen Kombinationstherapie nicht nur zu
hohen Raten einer Anfangseradikation von H. pylori führt, sondern auch
als eine Salvage-therapie angewendet werden kann. Es gibt eine umfangreiche
Literatur, in der zahlreiche und unterschiedliche Kombinationen
antimikrobieller Mittel für
die H. pylori-Eradikation
beschrieben werden hauptsächlich
infolge der Tatsache, dass es klinisch schwer vorauszusagen ist,
welche Kombination geeignet sein könnte und welche nicht erfolgreich
sein wird. So kann der Fachmann auf dem Gebiet im Grunde an Hand
von in vitro-Untersuchungen oder an Hand seiner Erfahrungen bis
dahin nicht ohne Weiteres den Erfolg oder ein Versagen eines speziellen
Therapieplanes vorbestimmen.
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Rifampicin
ist ein antimykobakterielles Antibiotikum, das in der Behandlung
von Tuberkulose verwendet wird. Vor kurzem ist dessen halbsynthetisches
Derivat, ein als Rifabutin bezeichnetes Ansamycin, das gegenwärtig für die Behandlung
von Tuberkulose oder Mycobacterium avium-Komplexinfektion indiziert wird, beschrieben
worden, das über
eine in vitro-Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori verfügt, was
in Kultur getestet wurde. In der vorliegenden Erfindung ist entdeckt
worden, dass Kombinationen, die ein Ansamycin enthalten, für die Ausrottung
von H. pylori klinisch wirksam sind.
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In
einem ersten Aspekt gewährt
die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung
gastrointestinaler Erkrankungen in Verbindung mit einer H. pylori-Infektion unter Einbeziehung
eines ersten Antibiotikums, bei dem es sich um ein Ansamycin handelt,
und mindestens ein zweites Antibiotikum oder antimikrobielles Mittel,
das ausgewählt
ist aus Amoxycillin, Tetracyclin und Bismut-Verbindungen, sowie
ein Protonenpumpeninhibitor zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger,
Streckmittel, Hilfsmittel oder Vehikel, wobei das Ansamycin Rifabutin
ist.
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Die
Zusammensetzung ist geeignet zur Verwendung in einer Methode für die Behandlung
und/oder Verhütung
des Wiederaufretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung
mit H. pylori in einem Patienten, der dieser Behandlung und/oder
Verhütung
bedarf wobei die Methode das sequentielle oder gleichzeitige Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge eines ersten Antibiotikums an
den Patienten umfasst, bei dem es sich um ein Ansamycin handelt,
sowie eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines zweiten
Antibiotikums oder eines antimikrobiellen Mittels.
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Im
typischen Fall hat die Behandlungsmethode gemäß der Erfindung die Eradikation
von H. pylori in dem behandelten Patienten zur Folge.
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In
einem zweiten Aspekt gewährt
die Erfindung ferner die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Mengen
eines ersten Antibiotikums, bei dem es sich um Ansamycin handelt,
einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines zweiten antibiotischen
oder antimikrobiellen Mittels, das ausgewählt ist aus Amoxycillin, Tetracyclin
und Bismut-Verbindungen, und einer therapeutisch wirksamen Menge
eines Protonenpumpeninhibitors, und zwar für die Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung und/oder Verhütung
des Wiederauftretens einer gastrointestinalen Erkrankung in Verbindung
mit H. pylori in einem Patienten, wobei es sich bei dem Ansamycin
um Rifabutin handelt.
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In
die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung einbezogen ist
zusätzlich
zu dem Ansamycin ein oder mehrere andere Antibiotika oder antimikrobielle
Mittel. Sofern der Patient, dem die pharmazeutische Zusammensetzung
verabreicht werden soll, zuvor noch nicht auf eine H. pylori-Infektion
behandelt worden ist, ist in die pharmazeutische Zusammensetzung
der Erfindung im typischen Fall ein Ansamycin, Rifabutin, und nur
eines der anderen antibiotischen oder antimikrobiellen Mittel einbezogen.
In anderen Fällen
sind in die pharmazeutische Zusammensetzung im typischen Fall ein
Ansamycin, Rifabutin und zwei andere antibiotische oder antimikrobielle
Mittel einbezogen. In schweren Fällen
oder in Fällen,
wo ein resistenter Stamm von H. pylori auftritt, können drei,
vier oder sogar mehr Antibiotika zusammen mit dem Ansamycin einbezogen werden.
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In ähnlicher
Weise kann in dem zweiten Aspekt der Erfindung Rifabutin und ein
einzelnes anderes antibiotisches oder antimikrobielles Mittel verwendet
werden, noch typischer jedoch Rifabutin und zwei verschiedene andere
Antibiotika und antimikrobielle Mittel oder drei, vier oder mehr,
die zur Anwendung gelangen können.
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Die
wirksamen Mittel, nämlich
Rifabutin und das eine oder mehrere andere Antibiotika oder antimikrobielle
Mittel können
geichzeitig oder nacheinander in jeder beliebigen Reihenfolge verabreicht
werden.
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In
die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einbezogen ist ein Protonenpumpeninhibitor
(PPI). In ähnlicher
Weise ist in die Anwendung des zweiten Aspektes ferner die Verabreichung
eines Protonenpumpeninhibitors einbezogen. Die Einbeziehung eines
PPI kann dazu beitragen, die Eradikationsrate von H. pylori zu erhöhen und
die Symptome des Patienten zu verbessern, da Patienten zu Beginn
der Behandlung oftmals dyspeptisch sind. Die Verabreichung der PPI
kann separat von der Verabreichung des Rifabutins und anderer antibiotischer
oder antimikrobieller Mittel erfolgen, oder der PPI kann gemeinsam
mit dem Rifabutin und/oder einem oder mehreren anderen antibiotischen
oder antimikrobiellen Mitteln verabreicht werden. Geeignete PPIs schließen Omeprazol,
Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol ein.
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Das/Die
Antibiotikum/Antibiotika oder das/die antimikrobielle(n) Mittel,
die in die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Anwendung der
Erfindung einbezogen sind, können
ausgewählt
werden aus dem Amoxycillin, den Bismut-Verbindungen und Tetracyclinen.
Beispiele für Bismut-Verbindungen
schließen
ein: basisches Bismutcitrat, Bismutaluminat, Bismutoxid, Bismutsalicylat,
basisches Bismutgallat, Bismuttannat, Bismutphosphat, Bismuttribromphenolat,
basisches Bismutcarbonat, basisches Bismutnitrat und Mischungen davon.
Beispiele für
die Tetracycline schließen
ein: Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Methacyclin,
Chlortetracyclin, Demeclocyclin und Minocyclin.
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Eine
bevorzugte Kombination ist eine Kombination von Rifabutin, Tetracyclin
und Pantoprazol. Diese Kombination kann zwischen 3 und 21 Tagen
gegeben werden, um eine Heilung herbeizuführen.
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In
einer weiteren Kombination lässt
sich Rifabutin mit basischem Bismutcitrat, Amoxycillin und einem PPI,
wie beispielsweise Pantoprazol oder Omeprazol, kombinieren. Diese
Kombination hat den zusätzlichen Vorteil,
dass die Dosierung des jeweiligen Mittels im Vergleich zu klinischen
Standarddosierungen herabgesetzt werden kann (mit einer Reduktion
der Möglichkeit
von Nebenwirkungen sowie einer Verringerung der Kosten), und es
lässt sich
die Behandlungsdauer auf beispielsweise 7 Tage verkürzen.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen der Erfindung schließen einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche
Hilfsstoffe, Zusatzmittel, Streckmittel oder Träger ein, die auf dem Fachgebiet
allgemein bekannt sind.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen der Erfindung können mit Hilfe auf dem Fachgebiet
bekannter Methoden für
die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden,
einschließlich
Abmischen, Mahlen, Homogenisieren, Suspendieren, Auflösen, Emulgieren,
Dispergieren und, sofern es zweckdienlich ist, mit den Wirkstoffen
zusammen mit einem oder mehreren Hilfsmitteln, Streckmitteln, Trägern und Zusatzstoffen
mischen.
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Für die orale
Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von
Tabletten vorliegen, Pastillen, Lutschpastillen, Kapseln, Elixieren,
Pulvern, einschließlich
lyophilisierten Pulvern, Lösungen, Granalien,
Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Tinkturen. Ebenfalls lassen
sich Formen mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung herstellen,
beispielsweise in Form überzogener
Partikel, mehrlagiger Tabletten oder Mikrogranalien.
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Feste
Formen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch unbedenkliche
Bindemittel, Süßungsmittel,
Zerfallmittel, Streckmittel, Geschmacksmittel, Überzugsmittel, Konservierungsmittel,
Gleitmittel und/oder Verzögerungsmittel
enthalten. Geeignete Bindemittel schließen ein: Gummiarabikum, Gelatine, Maisstärke, Tragantgummi,
Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglykol. Geeignete
Süßungsmittel
schließen
ein: Sucrose, Lactose, Glucose, Aspartam oder Saccharin. Geeignete
Zerfallhilfsmittel schließen
Maisstärke
ein, Methylcellulose, Polyvinylpynolidon, Xanthanlösung, Bentonit,
Alginsäure
oder Agar. Geeignete Streckmittel schließen Lactose ein, Sorbit, Mannit,
Dextrose, Kaolin, Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumsilicat oder
Dicalciumphosphat. Geeignete Geschmacksmittel schließen Pfefferminzöl ein, Wintergrünöl, Kirsch-,
Orange- oder Erdbeeraroma. Geeignete Überzugsmittel schließen Polymere
oder Copolymere von Acrylsäure
und/oder Methacrylsäure
und/oder deren Ester ein, Wachse, Fettalkohole, Zein, Schellack
oder Gluten. Geeignete Konservierungsmittel schließen Natriumbenzoat
ein, Vitamin E, alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben
oder Natriumhydrogensulfit. Geeignete Gleitmittel schließen Magnesiumstearat
ein, Stearinsäure,
Natriumoleat, Natriumchlorid oder Talcum. Geeignete Verzögerungsmittel schließen Glycerylmonostearat
oder Glyceryldistearat ein.
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Flüssige Formen
zur oralen Verabreichung können
zusätzlich
zu den Wirkstoffen einen flüssigen
Träger
enthalten. Geeignete flüssige
Träger
schließen
Wasser ein, Öle,
wie beispielsweise Olivenöl,
Erdnussöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Safloweröl, Arachisöl, Kokosnussöl, flüssiges Paraffin,
Ethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Propanol,
Isopropanol, Glycerin, Fettalkohole, Triglyceride oder Mischungen davon.
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Suspensionen
für die
orale Verabreichung können
ferner Dispergiermittel und/oder Suspendiermittel enthalten. Geeignete
Suspendiermittel schließen
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder Cetylalkohol. Geeignete
Dispergiermittel schließen
Lecithin ein, Polyoxyethylenester von Fettsäuren, wie beispielsweise Stearinsäure, Polyoxyethylensorbit-mono-
oder dioleat, -stearat oder -laurat, Polyoxyethylensorbitan-mono- oder dioleat,
-stearat oder -laurat u.dgl.
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Emulsionen
zur oralen Verabreichung können
ferner ein oder mehrere Emulgiermittel enthalten. Geeignete Emulgiermittel
schließen
Dispergiermittel ein, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden,
oder natürliche Gummen,
wie beispielsweise Gummiarabikum oder Tragantgummi.
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Die
Dosierungen von Rifabutin und dem/den Antibiotikum/Antibiotika oder
antimikrobiellen Mittel(n) entsprechen ihren allgemeinen bekannten
sicheren Dosierungsbereichen. Beispielsweise sind die Dosierungen
für die
antimikrobiellen Mittel dem praktizierenden Mediziner gut bekannt
und geeignete Dosierungen für Rifabutin
bei Verabreichung für
die Behandlung von Tuberkulose oder Mycobacterium avium-Komplexinfektion.
So liegt beispielsweise die typische Tagesdosierung für Rifabutin
in einer erfindungsgemäßen Methode
im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 2.000 mg und beträgt typischer
etwa 450 mg. Bei Tetracyclin liegt die typische Tagesdosierung im
Bereich von etwa 50 mg bis etwa 4.000 mg und beträgt typischer
etwa 1.500 mg, während die
typische Tagesdosierung für
Amoxycillin im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 5.000 mg liegt und
typischer etwa 1.500 mg beträgt
und die typische Tagesdosierung von Bismut im Bereich von etwa 50
mg bis etwa 2.000 mg liegt und typischer etwa 300 mg beträgt und die
typische Tagesdosierung für
Pantoprazol im Bereich von etwa 20 mg bis etwa 500 mg liegt und
typischer etwa 120 mg beträgt.
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Die
Mittel lassen sich einmal täglich
oder häufiger
in aufgeteilten Dosierungen verabreichen. Beispielsweise kann Rifabutin
zweimal täglich
bis zu fünfmal
täglich
verabreicht werden. Die Behandlung wird im typischen Fall so lange
fortgesetzt, bis die Eradikation der H. pylori-Infektion beendet
ist. Normalerweise wird die Behandlung über 3 Tage bis zu 14 Tage vorgesehen,
kann jedoch bis zu 28 Tagen dauern. Die Dosierungen können während des
Ablaufs der Behandlung variiert werden, was von der Einschätzung des
Fortschrittes des Patienten durch den behandelnden Arzt abhängt, oder
die Dosierungen können
während
des Ablaufes der Behandlung weitgehend konstant bleiben.
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Darüber hinaus
kann der Patient bei resistenten Stämmen mit bekannten Immunisierungsmitteln
für Helicobacter
pylori vorbehandelt werden und anschließend mit jeder beliebigen ausgewählten Kombination
der Rifabutin enthaltenden Kombinationstherapien der vorliegenden
Erfindung behandelt werden.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1
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Die
Tabelle zeigt die Ergebnisse von Tests, die an einer Reihe von Patienten
unter Anwendung des Epsilon-Test („E-Test", AB Biodisc) ausgeführt wurden und zeigen, dass
in allen Fällen,
bei denen eine Infektion durch H. pylori bestand, der gegenüber einem
oder beiden Metronidazol und Clarithromycin resistent war, die Infektion
auf Rifabutin-Verabreichung ansprach. Der E-Test wird als ein abgestufter
Nachweisstreifen auf antibiotische Sensitivität zur Untersuchung der Resistenz
von H. pylori angewendet.
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BEISPIEL 2
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Es
wurde ein männlicher
Patient im Alter von 37 Jahren, der zuvor unter Anwendung einer
Kombination von Clarithromycin, Amoxycellin und Omeprazol erfolglos
auf H. pylori-Infektion behandelt wurde, durch Verabreichung einer
viermaligen täglichen
Dosis von Rifabutin, Pantoprazol und Tetracyclin in Mengen von 600
mg, 160 mg bzw. 2.000 mg täglich
behandelt. Nach einer Behandlungsdauer von 8 Tagen war die H. pylori-Infektion
des Patienten eradiziert. TABELLE E-Test
auf Metronidazol, Clarithromycin und Rifabutin
- 1:
leicht
- 2: mittel
- 3: schwer
- N/A: Ergebnisse nicht verfügbar
