PT106063A - Minociclina cristalina termorresistente produzida por recristalização com dióxido de carbono - Google Patents

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UMA NOVA FORMA DE CLORIDRATO DE MINOCICLINA, CARACTERIZADA POR SER CRISTALINA APRESENTANDO ESPECTROS CARACTERÍSTICOS DE DIFRACÇÃO DE RAIOS-X E DE ABSORÇÃO DE INFRAVERMELHOS. ESTE NOVO POLIMORFO CONSTITUI A FORMA MAIS ESTÁVEL DESTE ANTIBIÓTICO, APRESENTANDO UMA TEMPERATURA DE FUSÃO MUITO SUPERIOR À DAS OUTRAS FORMAS CONHECIDAS DE MINOCICLINA. O SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO CONSISTE NA MISTURA DE DIÓXIDO DE CARBONO COM SOLUÇÕES OU SUSPENSÕES DE CLORIDRATO DE MINOCICLINA EM SOLVENTES ORGÂNICOS, SOB DETERMINADAS CONDIÇÕES DE PRESSÃO E DE TEMPERATURA. A PRESENTE INVENÇÃO COLOCA A MINOCICLINA NO GRUPO RESTRITO DOS ANTIBIÓTICOS COM TEMPERATURA DE FUSÃO SUPERIOR À TEMPERATURA DE ESTERILIZAÇÃO, O QUE PERMITE POTENCIAR NOVAS APLICAÇÕES E OPTIMIZAR A PRODUÇÃO DESTE ANTIBIÓTICO À ESCALA INDUSTRIAL.

Description

iHirafôoiielina cristalina tenaorresistente produzida por recri s tali z ação com dioxido de carbono

Campo da invenção EStU:; invenção: insere - se em novas formas cristalinas de antihiót ioos e processos para a sua recristalização. Em particular, apresenta' umã, nova forma cristalina de minociclina com: propriedades melhoradas e descreve processos para sua produção com utiliração do efeito, anti-solvente provocado pelo diõxido de carbono

Estado da t#cnÍÇa C5S firmaçp:® ahilmierofelanOs tim vindo a: perder eficácia devido: à evolução: ada^rativa dos mieroorgauisffios..: 0 uso exagerado dos antibióticos na terapia tem sido apontado como a principal causa do aparecimento de agentes patogênicos resistentes e muIt i res iate nt e s aos snfiblótiOQs, comprometendo o combate as infecçoes adquiridas quer em meio hospitalar quer na, comunidade. As espécies muitiresistentes constituem a maior preocupação no âmbito das intervenções cirúrgicas, nomeadamente quando um corpo estranho é implantado:. Os antibióticos revelam-se menos eficazes no tratamenfo de infecções na interface entre o osso e o implante ortopédico (devi do a diminuta vascularização do tecido osseo e ai desenvolvimento de bactirias na forma de biofilmes sobre a superfície dos biomateriais usados nos implantes), conduzindo a infecções bãoterisnai: causadas por estirpes mu lti resi s tent. e s. Iste problema pode ser atenuado de modo Significativo mediante d reoupao a materiais' contendo antiMótioos para a, veidúlação: seleotlva e controlada destes fÉrmacos.

Contudo, a produção corrente destes materiais çdnfe.nd©: antibióticos requer a sua submissão1 a elevadas· temperabúreS' elevadas (para efeitos de. polimer&aaçEd:* d© extrusão ou de· esterilização) . Neste contexto, exístêm poucos antíMóbidos: resistentes a temperaturas elevadas, (acima dê: gpp; »çí restringindo o número desses fãrmacos susceptíveis de serem incorporados em próteses e implantes* A existência: de; uma; forma cristalina de minooiclina: termorresi stente1 que: possa, ser· incluída em formuiuçoes usadab: na veículaça© seleotiva. e controlada deste ántíbiotíco podêií pois, ser determinante: na terapêutica das infecções. associadas, por exemplO:,. â. colocação de próteses e de implantes:;,: A· minoçlelina ê: um antibiótico dê; largo espectro.., derivado semi «Sln tático da ietraclollna, qúe Inibe a síntese profeeidá: baçtetiaua ao impedir a associação do amínoacile-ORNA com o ribosso» bacteríanQ. Dos vários antibióticos USadós Cl.in.icaffientê:f; a minociclinã (administrada por via orai ©u intravenosa) apresenta um espectro mais alargado do qúe nos outros compostos da familia. das tetraciclinas. A minocici i:na. é parti cu lar mente apropriada p.3ra: o tratamento de iafeoçóes ósseas (entre outras aplidações) contribuindo igualmente para um efeito benÉfloo nos processos de regeneração tecidular, Evidençiá: relevantes potencialidades contra estirpes bacterianas mribíresÍÍS tentes,. nomeadamente 0 Dtapbyiooocous eurean resistente S, metadilina (MRSA) e o Atine todatter buuffiaríiresponsáveis: pdr um elevado número: de ínfsoçóes adquiridas na çomunídadê; ê no despi tal& minoçiclina: áp;rês®nt.á: ainda efeitos anti-inflamatórios: e anti-apoptátioçS:,. exibindo propriedades: neureprotectoras em diferêntês doenças neurodegenerativas*: a minoçiçlins é 0: .antibiótico: ma is lipos solúvel da sua· Olass©/ atravessando: dê: modo: eficaz a barreira. nematOí-ençefillcã:, Eaoe â suã· elevada lipofiliçidade·:,: a minoci ç lind: revela-se· também adequada paira actuar nas interfaces dos biomateríais © nos implante© subcutâneos, pois é dificilmente removida, impedindo uma libertação inicial elevada e portanto permanecendo: provavelmente activa na interface dos materiais um local crítico para a ocorrência de ínfecções*

Esta invenção contribui em termos tecnológicos para colocar a minociclina no grupo restrito de antibióticos termorresistentes, complementando a fragilidade de outros antibióticos resistentes a temperaturas elevadas, e conduzindo, assim, a materiais contendo um antibiótico (ou misturas dã: antibióticos) rnai s activos no tratamento de infeççóeS:,

Para. aldífí da estabilidade já mencionada, esta invenção permite· ainda controlar eficazmente & forma cristalina: da minociclina- A forma cristalina, da minociclina é de difícil: •centrei (ò:,: como mostra. 0 termogeama do produto comercial (Sigma ALdrich, Aiemantial não recristalizado com dióxido de carbonó: (C02) repte SieatsdO: na Figura l.:. Por exemplo,, a referida:: mínooidiina eemsteializada: pela sigma. Aldrieb é uma mistura dei forma·® cri©falira® guntamente com a. forma amorfa*: A mistura· de pelimerfç©: e: amorfos: ê instável e pouco teprodusivei, uma ves que as substâncias amorfe© podem reagir Com. os: exeipienieS e o meio· ou converteremrse: em formas cristalinas:, dande origem a um. produto com propriedade© imprevistas,: não desejadas ou instáveis.. As; alterações naS· propriedades físieo:*quimieas (tais como a reactividade química, solubilidade·, velocidades- de dissolução, temperatura: de fusão·:,, propriedades eléctricas e ópticãs) comprometem· s.: biiodispdnibilidade: de um composto· blçactivo de utilidade tsrapautiça· e, consequentemente,· a sua. eficicia. Uma vez que: cada forma cristalina apresenta propriedade© .diferentes: (assim:: demo a. forma, amorfa.;! * as 3 formulações aetuaié sao heberogéneás e reláfiváment© imptevi Ç í γ©ί s,: Mo d©çur:©0 §M ppççese© d©: elnfef e de fârmaobs, podem ocorrer tráusfõrmaçõeá polimórfioas: :dur:ânt:e: a fase dê cristalização, a qual define ai· propriedádee fisiccnquímicas dêsteêa compostos bioactivo&ç lk preiéut©: invenção permite: obter uma minociclina eri stal ina: termórr© eistente produzida: por recristalizaçli© com dióxído: de carbono:. Esta· novâ· forma cristalina· é pura e, çoutráríámentê: as: formalações dleponivels· oomerpliaimadte,'' ulie # uria. mistura· de formas cristalinas com a amorfaPor outro lado, os processos de recriatalização descritos nesta invenfáP constituem1 técnicas que permitem, çonfenolar efiçaomeutê a forma cristalina: dá mínociclíra*: A. :ma!Íoriá: dos processos usados1 pará produzir .a mínocíclina ítais qomo a técnica comum dá produção de partículas pequenas de tamanho controlado. designada por spray-dryíng) si# incapazes de centro lar a sua forma cristal iria. Para ultrapassar esta limitação, alguns inventores desenvolveram um proçass© de cristalização com o fim de recristalízar a minociclina base numa estrutura cristalina de forma ccnf rolada {patentes PT 103661 A. 2008-08-25 ,- WO 2008102161 A2.2008-0§-2lí Mi 20100286417 AI.2010-11-11) . Contudo, o processo desenvolvido: (WQ2008102161) é laborioso, envolve várias ©tapas relativas à micronização, rec r i st a1ízaçáo © purifieaçáo: á partir de solventes orgânicos, e não produz o pclimcrfo termorresistente de minociclina descrito nesta invenção:,: o qual é induzido pelo dióxido de çárbóno, A produção deste novo poiimorfo fundamenta - se no ©feito: anti-solvente provocado pelo diõxidó de carbono quando este é misturado com soluções ou suspensões de minoeiclina em solventes orgânicos. 0 efeito anti-solvente do CG* tem sido utilizado jror vários autores para micronização de ef^etánçiáe incluindo a sua amorf izaçã©:contudo, atÉ agora# não foi usado para d eõntrol©' da forma crlstallna. d© mlaoçfoi ina. ;C5 proces so de produção da forma cristalina de el:Q.rldrefeO: de· minociclina. a que se refere esta invenção# apreseata somo vantagens a obtenção de um novo polimorfo bermoresistente e a poseiMi idade de um controlo fiais eficaz da forma cri atai ina , lesuiíto: da invenção Ã: presente invenção referer se á: uma nova: fprraa. de alotidrato de minociclina e a um prooesa©: pare a sua produfãdt Esta 'nova forma de minooiliiiã: e earaoterizada por ser cristalina,. com espectros de dlfrsdçio de raios-X e de absorção de infravermelho:® cafacterlabicõS' © por ter uma pamper atara: de fusão da |.47;*(2, O processo de produção: envolve a mistura de dlÕXldo de carbono com soluções ou suspensões, de: cloridrato de minociclina em solventes orgânicos#: sob determinadas condições de pressão, de temperatura e de composição. 0 método de recristalização baseia-se no efeito anti-solvente do dióxido de carbono, Sucintamente,; a minociclina- recristaliza em solução ou em suspensão quando: a composição do d i óxido de carbono na mistura atinge a composição necessária para provocar um efeito ©nti-solvente.»

Este novo poiímorfo dé minociclina é caracterizado por uma temperatura; de fusão (247 °C) cerca de 50 "C a 130 °C superior à temperatura de fusão das outras formas conhecida® de minociclina. A elevada temperatura de fusão permite submeter a nova forma cristalina de cloridrato de minociclina a fontes de calor, directamente ou incorporado: nmtres materiais, sega para ©f ei tos de. esterllieaçáP Çexemplo:: autoclavagem) , de extrusão ou de poiimerizaçãO:,

Estudas mioróMol^ realizados doutra diversas estirpes .baehprianaS· de: referência e estirpes mu lti resistentes, comprovaram a manutenção da act. ividade an ti bact e r i a na do UÓVO: polimorto de cloridrãto de minociclina, relativamente à do produto não recristalizadO com dióxido de carbono.

Bdscriçiò detalhada da invenção ;Eeta: invenção refere-se a uma forma. cristalina de minodiClina que e resistente a temperaturas muito elevadas*, ifpmeadamenta> © çaraçterizada por uma temperatura de- fusão de 24 7SC {±1°GÍ , que ê aproximadamente 50 9C a 130 °C superior 1 temperatura de fusão e degradação de outras formas de minociclina, Atendendo a estas propriedades termofísicas caracterlsticas, esta forma cristalina de minociclina pode ser incorporada em materiais compósitos, próteses, cimentos ósseos, implantes e formulações de libertação controlada de fármacos, assim como em çompos-içieS: ou formulações farmacêuticas estéreis, desigriadamente: as esterilizadas pelo calor Mmidó* 0 processo de produção do cloridrãto de minociclina, que também é objecto desta invenção, ê caracterizado por compreender a mistura de dióxido de carbono com solventes orgânicos e cloridratos de minocilina sob condições de pressão, temperatura e Composição que ultrapassem as condições correspondentes à saturação da minociclina na mistura, determinadas pelo: equilíbrio de fases*

Esta novã forma de minociclina te morresistente é também caracterisada por um espectro de difraeção de raios-X com picos a 5.5 , 9.6, 11 * 0, 13.5 , 15.6, 15.8 , 16.5, 16 * 8., 17.4 , 1Í*3, 19,0, 192, 20.8, 22.0, 22.2 e M*3 ±0.2° 2Θ (como mostra a Figura 3) ; por um espectra de absorção de inf ravermelhos com. picos a 1664, 1617, 1583, 1510:, 1460, 14:05 , 1343, 1291, 1214, 1193, 1131, 1094, 1044, 1002, 973, 157, §!'$,: 831:/ 717, 755, 67 Q, 576 e 544 ± 4 cm 1, como mostra: a 4. Â produção; despe novo polimorfo de oloridrato de minociclina: dasexa-se no efeito anti-solvente provocado pelo dioxidO de carbono quando este é misturado com soluções OU suspensões de minociclina em solventes orgânicos. 0 diõxido de çarbondr que é miscível com a maioria dos solventes orgânicos, ao díssolver-se num solvente altera as suas propriedades, em particular a capacidade de solvatação de outras mollçulas:late efeito anti-solvente do C02 tem sido estudado por muitos autores na maioria dos casos com o objeotivo de mioronisar as substâncias e não para controlar a sua formâ Cristalina.: 0 processo para a produção de minociclina cristalina termorresistente é, assinu caracter izado por incluir a mistura: de uma solução^ ou suspensão de cloridmto de minociclina num solvente orgânico com dióxido de carbono. Usando d etanol ΟΟΙ®© exemplo, a Figura 2 descreve as bases termodinimiçsa |equilíbrio de fases) que fundamentam este process©:, peste castU ç çomo^ ilustra a. Figura: 2, à medida que^ ç; dióxido de carbono se dissolve: no solvente orgânico, a pressão aumenta seguindC a liním de equilíbrio liquide-vapor:,: puando· a ©emposição' do dióxido de carbono na fase: llquidá alcança uma. fracçlo molar de: aproxima damente: cu6,;

forma-çe 'Urt: precipitad©: :de oloridrato de minociclina que possui: ae propriedades descritas nesta invenção:, A composição de saturação: da minociclina, à qual corresponde o inicie dá: precipitação, esti ilustrada, na Figura 2 para utHâ soluça©: de composição inicial em claridrato de miabciel iua: $*11 (% em massa:) em etanol. DiferenteS: composições; iniciais em minociellna:, ou a utilização de Ί outros solventes orgânicOS:, requerem obviamente diferentes composições de C02 para que se atinja a saturação.

Na ausência deste tipo de dados termodinâmicos, dificilmente se conseguiriam determinar as condições uecessarias para a produção deste polimorfo. Talvez por esta razão se explique o facto de outros autores que também usaram métodos envolvendo C02 para precipitar minociclina apenas tenham produzido :oloridKato: de minociolina amorfo. Existem eseennialmente duas formas alternativas de realizar a mistura que caracteriza o processo de produção do cloridrato de minoeiclina termorresistente . A) adicionando: ÇÕa a um precipitador contendo a solução (ou suspensão} ; B) adicionar do: a soluça,# (ou suspensão) a um precipitador eontendo^ :(30¾

No Exemplo 1/ que pertence à primeira destas alternativas, o diixido dei carbono ê alimentado a um reactor contendo cloridrato de minociclina dissolvido num solvente orgânico,. :Q Exemplo 2 descreve uma variação deste processo, que compreende: o processamento de uma suspensão de cloridrato de minociclina em vez de uma solução. Neste último exemplo foi processado cloridrato de minociclina (adquirido à empresa Sigma Aldrich, Alemanha} o qual é uma mistura de varias formas cristalinas^: conforme· mostra o correspondente termograma da Figura 1. A suspensão consiste numa solução supersaturada do produto inicial. Neste caso, o efeito: anti - solvente do C02 proVoca: a preeipitãçáo da fracçao de: cloridrato que esfã dissolvida na sua: forma cristalina mais: estável - O polimorfo termorresístente, Ao longo do tempo, a suspensão converte-se tetalmente hum único polimorfo - o mais estável - que e o objecto desta invenção. 0 recurso a suspensdes possibilita a Obtenção de rendimentos de minociolina por nnidade de solvente orgânico e dióxido de carbono reiativameut© elevadas:, guando comparadas com a utilização d© soluçõea;.· AI t e rna t i vamente, a solução de minociclina pode ser alimentada a um reactor contendo didxido de carbono pressurizado, que constitui a forma de processamento b, 0 CO;,» contido no precipitador deue estar sob condições de pressão © temperatura, de forma a que a cempoaiçao final em dipxido de carbono na mistura seja igual ou superior ao valor necessário para provocar a precipitação da minociclina por efeito anti-solvente. Este processo pode realizar-se em regime continuo: ou semi--continuo,: No regime semi-contiriuo, a solução é alimentada ao precipitador em condições que garantam a precipitação do cioridrato e, simultaneament©, a dissolução do solvente orgânico na fase rica em Neste caso, o caudal de alimentação do C02 deve ser suficiente para diSiSOlver o caudal de solvente; contido na solução. Os solutos acumulam-se: no precipitador pressurizado com :®2,: sendo separados cia corrente de saída através de um filtro. Este processo & exemplificado no Exemplô: 3:

No caso de processamento em: regime Gontinub,: não ê requerido que O solvente se dissolva completamenbç na fase rica: em 0(¾. Neste caso, a solução^ líquida e :mÍ:ÍtUP&da com õ 0¾¾ em regime contínuo num misturador estático: com o objactíivô de provocar apenas· a precipitação do elopidrato: cristalino*: Neste cabo;., tanto o solvente· orgânico como o: C©2 são separados do cioridrato através do sprâ^-driung da suspensão que se gerdu previamente· através da mretura das duas correntes. As partícuíaç de cioridrato de rainociciina geradas desta forma podem ser separadas em ciclones ou em preçipi tâdçree eieçtroestâti^cççj conforme: exemplifica o

Exemple 4* 0 polimorfo de eloridrat® de minociclina que é obj ecto desfeâ: invenção foi também caracterizado em termos da sua actividade; antibactei~iana. Foram realizados estudos microbiológicos contra estirpes bacterianas de refareneia e estirpes multiiesistentes. Os resultados comprovaram a conservação da actividade antibactariana do novo polimorfo de cloridrato de miuqcíclina,: re 1 ativamente à do produto .não processado com âidxido: de cabbon®. A Figura 1 representa a comparação entre o termograma da minociclina termorresistente produzida por recr i s t a1i zação com di oxido de carbono í curva a); e o termograma da minociclina ante# de ser processada por este método (curva b) A variivel b refere-se a valo;re# de temperatura em °c, i,h refere-se a variaçlb® de entalpia em unidades arbitrárias e "endo" ref ere^se ao sentido da reacção endotérmica. A figura 2 ilustra a observação experimental: da precipitação do cloridrato de minociclina em soluções de etanol, através do diagrama pressão-composição da mistura etanol-dióxid© de carbono na fase liquida, â varias temperaturas, €# pontos correspondentes às condições de pressão e de çci^osiçio onde ocorre a precipitação estão representados por X. As lindas foram obtidas usando a equação de estado descrita por Li et al. 2005. A Figura 3 representa o espectro de XRPD (dífracção de põs por raias-Xi da mineeielina termorresistente produzida por reoristaiizaçi® com diixido de carbono. 3k- Figura 4 repieãeata o espectro· d© absdCÇio <1© inf ravexmelbòp da miupçielina' rermórresistçuta produr ida pôr r ©cristalização: CdM dibxido de· carbono»

Exemplo 1

Este exemplo: descreve1 a produção: d© oloridratd de minocielinã: Re:ríWdr:^©iaidd©nfc©: através· da, adição: de; dioxid©: d© carbono Sdiuçães, d© oloridrsto: d© Midocidl in® em etanoi.

Adiçionbu^S® 1 d' d® solução de cloridrato de mindçiçlina. em etanoi ©ΟΜί uma çoudentração' de 5 mg;/g a um· reactor de aço inonidlvel ©guipãdo eóm janelas de observação em vidro. 0 didxidO1 #f Çarb©C©: Édi adicionado à eolução utilizando um compressor.: A dissolução do dioxido de carbono na solução provocou a precipitação de cloridrato de minociclina na forma dê polimorfo termorresistente. A precipi tação da Minociclina no dloridrãtd: t © r mo r r e s ist ent e ocorreu a diferentes· pressões,: dependentes da temperatura do reactor, Conforme descr eve a Figura :£> Ver i f icou - se gue o precipitado· Sfe formou guando a fracção molar de C0;; na fase liguida atingiu aproxi^daenfe® 0.6: para, todas as temperaturasf nomeadãMentO; a 35* 40 e 45 “C, mÊ&ÊLÈ

Este exemplo descreve a recristalização de uma mistura de formão cristalinas d®· cloridrato de minociclina: ( eu j o termograma característie©: esta descrito na Figura 1 {curva ti no polimorfo termorr^si.ifcente, Este: praees:se: çansiste na suspensão dos cldridfatoà de minocilina numa fase rida em 'ζ&2 e contendo: um solvente: orgânico» Adicionou-se 0>1 çj de cloridrato de minociclina e O;,·! g de etanol a um. reactor1 de aço. inoxidivel com um volume d® 8 om4 e com agitapi©:, & reaotor foi :p:ressu:riz.adp: ate· 20 MPa e 50 A suipinsãp resultante foi mantida neitas condi çoei: durante 2 horas; com agitação, utilizando um agitador magna ti o© ; a ·2#:θ rpm. 0 etanol foi removido juntamente com o C02 durante a despressurização lenta do precipitador a 50 °C. O polimorfo âe; minociclina termorresistente foi recolhido do interior do reactor.

Exemplo 3

Este exemple demonstra a produção do clorídrato de minociclina termorresistente em regime semi -continuo. Este processo consiste na alimentação de uma solução do eloridrato de minociclina em etanol de 5 mg/g a um precipitador1 pressurizado com C02. A solução foi atomizada no interior do precipitador através de uma tubeira, Esta âtomização foi assistida por um: caudal de C02 que foi co-despressurizadO: ; j untamenfce ç©m o liquido através do orifício de uma iubéira (peite exemplo com 150 micrôraetrdi de dlimefro e 2:50 mierómetros: di: comprimento.) . 0 caudal, de soluça©; foi: de Ig/min. O caudal, de C0- foi de :l4g/rrrin. & adiça©: da Soluça©: ao precipifador pressurizado dom C0:· provoça: a preçipitaçi©' doi solutas pelo· efeito ant i -solvente, leste: processo··:,: d solvente permanece; na fas;® rica. em Ws*: enquanto ·<ρί;ρ; Os solutos precipitam, e sã©: separado®· da faie: rica. em C02 por urr. filtro c©locado â sarda: d©: precipitador. o eusai© pre©e®®;a:-se através da injeççio; continua: de solução: e d®· que- circulam através do precipitador:, onde: se acumulam ©s: precipitados. Â; pressão é: mantida através da descarga da fase rica em POg que é controlada por um· ©©ntroisdor tipo Iback-pre&sure" .. Proçessaram-ss aproxímadamente xoo g de solução, a ©ada um dói: valores de piessl© bsitid©#:· pi ceguida, o pre:cipi.t:ador foi áeeppédsurizado é o cloridratd: de minobiolina foi xecQlMâò do filtr©: e daç paxçdbs· do precipitãdOX'Nos trêd valores de pressões testados (10 MPa, 13 MPa e 20 MPa} foi recuperadO: 0: pelimoxfd t:iêxmdXXesisteBbe> & temperatura do preeipifeadpX' foi de· 50 “C em bodes Oè papás, E&emplO; é

Este exemplo descreve a produção: do polimoxfo de cioridxat©: de fdneoiciina átxavie de um método: que funeiotá em regime: COBt ipu© Neste processo, a splupio1 de cloridrato de minociól ina em etuncl 5 tr.g/g ê mis taxada com o d i óxido de oaxbeh·© (nas· condiç§es em que ocorre a precipitação do·· cloridrato taxmorxe sis tente):num mistuxadox estático.· .Neste exemplo foram seleccionadae as seguintee condições de: mistura; pressão de 15 111¾ temperabcxe de 45: ô:C, 2Q: g/mim de C% o 1 g/min de solução., 0 misturador consistiu nu® tubo de 5: m.m de diâmetro e 10 cm m comprimento (sem enchimento). A mistura provocou a precipitação: da miXtOOiolinâ no çloxidrato termorXesistente que liceu em suspensão. Esta suspensão foi de seguida atomizada através de uma tubeira para secagem do solvente e xemooão do C02 por spray-drying. Neste exemplo, a tubeira compxeepdia: um orifício de 150 mi cr ©metros de diâmetro e 500 mícxómetros de comprimento. A secagem ocorreu num precipitado® à pressão atmosférica, a secagem foi auxiliada por uma corrente: de gás quenteneste exemplo foi usado azoto {aproximadamente 30 litros por minuto) a 70°C. Os precipitados foram recuperados num ciclone e num prec i pi t ado r el ©et r os tático:. líêfêr^neias Bibliogrãfiças

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Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1, Cloridrato de minociclina cristalino caracterizado por apreseidfcãr um espectro de difracção de raios-X: com picos a 5.5, 9.6, 11.0, 13.6, 15.6, 15.8, 16.®, 16.8:* 17.4 , 18.3, 1:9.0, :19,2, 20.8, 22.0, 22.2 e 23.3 ±0.2° 20.
2. 2. Cloridrato: de minociclína de acordo com a reivindicação an terror, ca iracterizado p or apresentar úni espectro de . absorção d e infravermel dos com picos nos comprimentos ϊ de onda 1Í64, 1617, 1583, 1510, 1460, 14 0,5:, 1343 , 1291, 12 14, 1193, 1131 1094, 1044, 1002, fll, 957, 4- oml1:. 876, t|l. 717, 7b5, 670 , 5:76 e 544 1 5, Clo:ridrato; de minocix :lina., de acordo as raivináioaçÊtes anteriores, carc-ic terizado por uma de ÊúSão de 247 -ç,
3. 4, Clorídrat©: de minociclina, de acordo com as reivindicações anteriores,: Garacterig-ado1 por ser essencialmente: um único polimorfo. 5. prpçesso de produção do oloridràto de minociclina, definido nas reivindicações 1 a 4, caracterizado por compreender a mistura de dioxido de carbono com solventes orgânicos e cioridratos de minocilina sob condiçfeã: de pressão, temperatura e composição que ulfetapassem: as condições correspondentes ã saturaçab da minociclina na mistura, determinadas pelo equilíbrio de fases.
4. 6, Utilização do cl:br:idraba de minociclina definido nas reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser incorporado na preparação de materiais compósitos, próteses, cimentos ©ssèod, implante© e de formulações de libertação1 controlada de fármaoos,: *7< Utilização: dó çldtidratío de mlnoçlGlinâ. de a©©rd©: ç©m á reivindicação ©aractérizada por' ser incorporado: na preparação: da composições: ©a formulações: f artiaçiuti ©as e s t é r ei s, desisnadamente as esterilizadas, pai©: calor húmido * Uiafooa, lf de Bezembro de U 01.1·