PT101341B

PT101341B - Complexos de inclusao a base de tenoxicam e de ciclodextrina e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT101341B
Application number: PT10134193A
Authority: PT
Inventors: Massimiliano Borsa
Original assignee: Sintactica Srl
Priority date: 1992-08-20
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 1999-10-29
Also published as: IT1261717B; ES2094080B1; PT101341A; ITMI922007A1; GR930100342A; GR1002670B; ES2094080A1; ITMI922007A0

Description

CICLODEXTRINA E COMPOSIÇÕES

À BASE DE TENOXICAM E DE FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM complexos de inclusão sua preparação e a composições como princípios s de inclusão.

activos, um ou ou piridinil-2H-tieno- [2, 3-e] -1,2-tiazir.o-3-3-carboxamida dióxido é

1,1 pertence à reumatóide, um fármaco anti-inflamatório conhecido osteo-artrite, doenças que na artrite espodilite tais como, e artrite gotosa. 0 Tenoxicam tem uma solubilidade em água menor do que 1¾ e, por causa da referida pequena solubilidade, muito embora tenha uma elevada bio-receptividade, esse facto pode provocar, quando administrado, uma absorção não homogénea. A Requerente descobriu que Tenoxicam, oportunamente tratado com uma ciclodextrina escolhida do grupe que consiste em aciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina origina um complexo de inclusão que aumenta num grau muito assinalável a sua solubilidade em água, tornando o próprio Tenoxicam mais rápida e regularmente absorvível.

Outro objecto da presente invenção é representado pelo processo para a preparação do complexo de inclusão de Tenoxicam com uma ciclodextrina escolhida entre

-1como princípio activo, com

uma ciclodextrina escolhida entre aciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina.

complexo de inclusão de acordo com a presente invenção pode ser preparado facilmente mediante a mistura mecânica, numa quantidade apropriada, de pôs de Tenoxicam e da ciciodextrina escolhida, em presença de um agente orgânico.

do e moagem conjunta. Depois rgânico,obtém-se o complexo .clodextrina pretendido.

da de

Alternativamente, o complexo de inclusão pode preparar-se:

uma solução aquosa da solução de

Tenoxicam num é mantida d rrefecida que é posta em contacto com uma dissolvente apropriado.

à temperatura ambiente, separa-se por filtração

A mistura depois é o complexo de inclusão, lava-se oportunamente e seca-se;

b) por liofilização, solução aquosa de ciclodextrina de Tenoxicam. O complexo congelando a solução a -60° liofilização até à temperatura misturando de volumes apropriados de de uma solução amoniacal inclusão é liofilizado realizando final de 30° C;

uma um ciclo de

c) por coprecipitação, a partir de uma quantidade apropriada de ciclodextrina que é solubilizada em água destilada por acção do calor e a que se adiciona a quantidade de Tenoxicam sob agitação até dissolução completa. Deixa-se arrefecer Ientamente até 25 - 30° C, evapora-se em vácuo e o resíduo é tomado com metanol; depois da filtração com água destilada e seca-se em vácuo a 60° C, ou

-2d) por secagem por pulverização, a partir de Uma solução aquosa apropriada de ciclodextrina e Tenoxicam que é oportunamente pulverizada num secador de secagem por pulverização.

de Tenoxicam com uma ciclodextrina escolhida βciclodextrina e y-ciclod são o objecto da presente molar de i n venção,

0,1 e

15.

são caracterizaaos por uma proporção ciclodextrina compreendida entre 1 :

A proporção molar de Tenoxicam :

e

3, sendo	particularmente preferida	a proporção	molar	de
Tenoxicam	: ciclodextrina igual a	1 : 1,5.	Entre	as
ciclodext	rinas, a particularmente	preferida	é a	β-

ciclodextrina.

Os seguintes exemplos são apresentados com a finalidade de melhor descrever a invenção sem a limitarem.

EXEMPLO 1

Peneiram-se, através de um peneiro de 0,5 mm, complexos de inclusão de Tenoxicam : β.ciclodextrina obtidos por moagem simultânea de 10 gramas de Tenoxicam e 10 gramas de β-ciclodextrina e a mistura mecânica de pós é introduzida no espaço de um moinho vibrante de elevada energia. 0 mencionado espaço é saturado com cloreto de metileno e a moagem simultânea efectua-se durante 0,5 - 24 horas. Mo fim, elimina-se o dissolvente em vácuo e descarrega-se o pó. Obtém-se o complexo de inclusão com um rendimento maior do que 95 % em relação ao Tenoxicam utilizado.

Procedendo de acordo com a maneira de proceder acima descrita, obtiveram-se os seguintes complexos de inclusão:

-3Tenoxicam : β-ciclodextrina :1 (SNT92/46)

Tenoxicam : β-ciciodextrina :1,5 (SNT92/47)

I Tenoxicam : B-ciclodextrina ¹ :2 (SNT92/48)

Tenoxicam : β-ciclodextrina :2,5 (SNT92/49)

Tenoxicam : β-ciclodextrina : 1 (SNT92/42)

com a proporção molar igual a 4

EXEMPLO 2 , Complexos de inclusão de Tenoxicam

I ciclodextrina por coprecipitação.

|l ίι Dissolve-se 0,71 arama de B'i * ^: ciclodextrina em 1 litro de água destilada e mistura-se a i j solução com uma solução em acetona que contém 1 grama de ' Tenoxicam. Mantém-se sob agicação durante algumas horas à j temperatura ambiente e em seguida arrefece-se a 0 - 4^o C i até se obter um precipitado espesso e pesado. Filtra-se j i através de um filtro de Bucckner em vácuo e lava-se com 10 ml etílico.

ii Filtra-se, espreme-se bem, lava-se com I 15 mililitros de água destilada e depois seca-se em vácuo a Y 60° C durante 12 horas.

Obtém-se o complexo de inclusão com um i rendimento igual a cerca de 85 % com referência ao

Tenoxicam de partida.

De acordo com a maneira de proceder acima descrita, obtiveram-se os seguintes complexos de inclusão:

Η Tenoxicam : β-ciclodextrina com a proporção molar igual a 1 : 1,5 (SNT92/47)

Tenoxicam : β-ciclodextrina com a proporção molar igual a 1 : 1 (SNT92/46b)

Tenoxicam : β-ciclodextrina com a proporção molar igual a 3 : 1 (SNT92/45).

| Os complexos de inclusão, que são o ! objecto da presente invenção, foram caracterizados por |j Calorimetria Diferencial (DSC) , pela curva de libertação a H pH 1,2, pelo espectro de infravermelho e pelo título de j Tenoxicam.

I

I A escolha destes métodos simples é ii' funcional para as suas finalidades; o DSC e o espectro de infravermelho verificam a cristalinidade do complexo de ! inclusão, o titulo de Tenoxicam verifica a proporção molar η de composto activo e ciclodextrina e a libertação in p |! vitro verifica o aumento da solubilidade do complexo de ;

ηI

H inclusão em comparação com o Tenoxicam.|

Í!' !|i μ Como um exemplo da caracterização dos j

I !| complexos de inclusão que são objecto da presente invenção, ! : I!

;! seguidamente, encontram-se indicados os dados relevantes de j l| um complexo de inclusão tendo uma proporção em peso de |

H Tenoxicam :β-ciclodextrina igual a 1 : 8,7.ί ||

DSC

Para fazer esta determinação, utilizouse um Calorimetro Diferencial de varrimento P.E. DSC7, com uma microbalança P.E. AD4 e um sistema de processamento P.E.7700.

li obtido por um representado velocidade na de endotérmica modificação do complexo de inclusão, anteriormente referidos, está Figura 1. Pode ver-se que o aquecimento à 10° C/minuto origina uma modificação cerca de 90° C que se pode atribuir à estrutural de _fi-ciclodextrina sem qualquer

O termograma dos métodos

-5alteração térmica na zona de 220°C. O termograma do Tenoxicam puro, representado na Figura 2, indica uma transformação endotérmica que começa a 218°C com um pico a 223,3°C. 0 produto da fusão é caracterizado por uma determinada entalpia (ΔΗ = 36,8 J/g) e por um ponto de fusão preciso. 0 termograma da mistura física de Tenoxicam e de β-ciclodextrina com a mesma proporção em peso, caracteriza-se por duas absorções de calor com valores diferentes: uma à volta de 90°C e uma a cerca de 220°C, como se mostra na Figura 3. 0 cálculo da cristalinidade residual pode fazer-se por meio da fórmula % de cristalinidade residual = 100 x ΔΗ/SxT na qual

ΔΗ = entalpia de fusão do produto puro

S = inclinação da curva entalpia de fusão / quantidade

T = % do teor de Tenoxicam na amostra desconhecida.

A cristalinidade residual do complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina é menor do que 5%, enquanto a cristalinidade residual da mistura física é maior do que 95%.

Espectro de infravermelho

Os espectros foram registados num dispositivo P.E. 237 em dispersão em óleo de vaselina. O espectro de Tenoxicam é bem caracterizado enquanto o espectro do complexo mostra o desaparecimento completo das bandas atribuíveis ao Tenoxicam e o desaparecimento dos sinais de OH livre e associado de um polissacárido.

Titulo de principio activo

Pesam-se exactamente 100 miligramas do complexo de inclusão e dissolvem-se em 50 mililitros de água. Extrai-se quantitativamente a solução com três porções de 20 mililitros de clorofórmio previamente isentado de água com sulfato de sódio, filtrou-se e secouse em vácuo num evaporador rotativo, tomou-se

quantitativamente em porções de álcool etílico absoluto ajustou-se até um volume final de 100 mililitros.

Diluem-se 5 mililitros até 25 mililitros e mede-se a extinção num espectrofotómetro Beckman 265 nm de comprimento de onda. Calcula-se Tenoxicam por comparação com a padrão. O teor de Tenoxicam examinado verificou-se ser igual

DU 50, a teor de

Libertação a pH 1,2

Determinou-se extinção de no complexo 10,25 %.

velocidade uma de solução inclusão do Tenoxicam com o dispositivo de

Norte-Americana (USP), pá a 100 acordo com rp, banho de dissolução a Farmacopeia a 37°C, 900 mililitros de tampão a pH 1,2 e amostragem automática de 5 em 5 minutos com leitura espectrofotométrica.

de Tenoxicam sob mistura mecânica

Compararam-se quantidades equivalentes a forma de matéria prima, sob a forma β-ciclodextrina e sob a forma A velocidade de dissolução é muito pequena, cerca de na mistura mecânica com com complexo de inclusão.

Tenoxicam como matéria por minuto; ciclodextrina de dissolução ciclodextrina de de de prima a do Tenoxicam

1% de por minuto, como ligeiramente

Tenoxicam como composto de inclusão com Bmais do que dez se representa na maior; enquanto a velocidade vezes maior, cerca de 20%

Figura 4.

de inclusão de Tenoxicam

Os complexos com ciclodextrinas, objecto da presente invenção, apropriadamente formulados farmacêuticas com actividade particularmente apropriadas oral, local e parentérica.

as administrações por via oral, podem ser para obtenção de composições anti-inflamatória e analgésica para administração’ por via São particularmente preferidas rectal e tópica.

EXEMPLO 3

obtidos compressão

a) Comprimidos de 400 miligramas directa de:

i|

Tenoxicam : β-ciclodextrina (10% de

Lactose granular

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Processo celulose com 800 complexo de um

Tenoxicam)

200,00

125, 00

70, 00

5, 00 mg mg mg mg para a fabricação de 5 000

A 625 gramas de microcristalina, peneirados através de um peneiro micron de abertura, adicionam-se 1 000 gramas de de Tenoxicam : β-ciclodextrina, peneirados através peneiro de 500 micron. Misturam-se os pós num misturador cúbico durante 20 minutos; depois, adicionam-se comprimidos lactose e 350 gramas de

I 25 gramas de estearato de magnésio previamente peneirado através de um peneiro com 200 micron de abertura e ' prossegue-se a operação de mistura durante mais 5 minutos. | Descarrega-se a mistura lubrificada num recipiente ί ! apropriado e comprime-se numa prensa rotativa com 12 | i; punções redondos (10 mm de diâmetro) com a velocidade de 50 ί !| rotações por minuto. ;

j| b) Comprimidos de 300 miligramas obtidos por granulação em ;

¹! * i húmido. ;

Tenoxicam : β-ciclodextrina (10 % de Tenoxicam)	200,00	mg
Pó de lactose	69, 00	mg
Amido de milho	31,00	mg
Talco	6, 00	mg
Estearato de magnésio	3, 00	mg

; Processo para a fabricação de 5 000 comprimidos i

I :i Num misturador de 5 litros, misturam-se ij 1 000 gramas de complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina, il

300 gramas de pó de lactose e 155 gramas de amido de milho durante 10 minutos, depois amassam-se com 200 mililitros de água com 2 % de amido durante 30 minutos e peneira-se

através de uma rede de 3-4 mm de abertura. Seca-se numa estufa ventilada a 45°C durante 10 horas e peneiram-se os j grânulos através d em peneiro com 1 mm de abertura e mistura-se durante 10 minutos num misturador cúbico com 30 i gramas de talco e 15 gramas de estearato de magnésio, i previamente peneirados através de um peneiro de 0,2 mm de { abertura. Descarrega-se e é comprimido numa prensa rotativa com 12 punções arredondados de 10 mm de diâmetro.

í EXEMPLO 4

Formulação de comprimidos que contêm 20 miligramas de ! Tenoxicam.

\| Tenoxicam : β-ciclodextrina (16%	de	Tenoxicam)	125,00	mg
' Lactose				104,00	mg
Amido				36, 00	mg
Polivinilpirrolidona				40, 00	mg
p Estearato de magnésio				8,00	mg
1 1 Silica coloidal 1				7,00	mg
p Hidroxipropilmetilcelulose				3,20	mg
Dióxido de titânio (E171)				0, 50	mg
Polietilenoglicol 400				0, 20	mg
Polietilenoglicol 6 000				0, 80	mg
Amarelo de óxido de ferro (E102)				0, 30	mg
\|\| Formulação para uma carga piloto	de	1000 comprimidos
< Tenoxicam : β-ciclodextrina (16%	de	Tenoxicam)	1	250,00	g
Lactose			1	040,00	g
Amido				360,00	g
Polivinilpirrolidona				400,00	g
Estearato de magnésio				80, 00	9
Silica coloidal				70, 00	g
Hidroxipropilmetilcelulose				30, 20	g
\| Dióxido de titânio (E171)				5, 00	g
; Polietilenoglicol 400				2,00	g
Polietilenoglicol 6 000				8, 00	g
Amarelo de óxido de ferro (E102)				3, 60	g

íi

Processo de fabricação

-9li

uma rede com 2 0

Peneiram-se através de fios / cm linear as complexo de Tenoxicam estearato quantidades acima β-ciclodextrina, mencionadas do lactose, amido, misturador de magnésio cúbico de sílica. Carregam-se os pós num litros e mistura-se durante 20 minutos.

Ronchi de rotativa

Comprimem-se os pós numa prensa posições com um punção redondo com o R = 9 mm ajustando o

320 miligramas, controlos do igual a 9 maneira a ser igual a realizam-se mm, câmara com funcionamento uniformidade.

os

Dissolve-se hidroximetilcelulose e de PEG diâmetro peso

Durante peso e indicada de da de a quantidade em 500 mililitros de água e dióxido de titânio prepara-se uma suspensão do corante. Carregam-se os comprimidos num misturador de e pulveriza-se a suspensão com um caudal igual ml/minuto, sob sucção. No fim da formação da película, comprimidos recobertos com a película passam através de estufa ventilada e seca-se a 40°C

Os comprimidos são temporariamente embalados em de vidro castanho, da classe III, com vedação de polietileno.

durante uma hora.

recobertos com frascos de 30 com uma tampa do

Kg os uma a película mililitros roscada e embalagem embalagem opaca de 10 válvulas para corte.

final consiste numa

EXEMPLO 5

Comprimidos bioadesivos de 375 miligramas vaginal.

Tenoxicam fi-ciclodextrina (16% de Tenoxicam) Lactose granular

Goma de xantano para utilização

200,00

125,00

50, 00 mg mg mg

Processo para a fabricação de 5 000 comprimidos bioadesivos

Num misturador cúbico carregam-se 250 gramas de goma de xantano peneirados através de um peneiro de 0,8 mm e 625 gramas de lactose granular peneirados através de um peneiro de 0,2 mm e mantém-se sob agitação

durante 10	minutos; então adicionam-se 1 000 gramas	de
Tenoxicam	β-ciclodextrina, peneirados através de	um
! peneiro de	0,5 mm. Mantém-se sob agitação	durante	15
1 minutos e descarrega-se. Comprime-se em prensa	rotativa	com
η 12 punções	oblongos de 6 x 18 mm.
EXEMPLO 6
Sacos de 2	000 miligramas
^! Tenoxicam :	β-ciclodextrina (10 % de Tenoxicam)	200,00	mg
Manitol granular	1 730,00	mg
j Aspartame		20, 00	mg
Essência de 1	laranj a	50, 00	mg

I!

ji Processo para a preparação de 5 000 sacosi ilr.

η Carregam-se os componentes num | li misturador cúbico pela seguinte sequência: 100 qramas de | I:

h aspartame peneirado através de um peneiro com a abertura de ;

0,1 mm; 250 gramas de essência de laranja; 1 000 gramas de ί li complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina peneirado através ί |ί de um peneiro com 0,5 mm de abertura; 8,65 kg de manitol. I! Misturou-se durante 10 - 15 minutos e depois descarregou-se e dividiu-se a mistura em pó por meio de um dispositivo de formação de doses do tipo Marchesini com 12 pequenos vidros ii em porções cada um com o peso de 2 000 mg.

EXEMPLO 7

Sacos de 3 000 mg

Tenoxicam : β-ciclodextrina (16% de Tenoxicam)

Sorbitol anidro

Polivinilpirrolidona

Aspartame

I Aroma de limão

125,00	mg
2, 670, 00	mg
30,00	mg
25, 00	mg
150,00	mg

Fabricação da composição para	uma	carga piloto	de 5	000
sacos de 3 gramas
Tenoxicam : β-ciclodextrina (16%	de	Tenoxicam)	625,00	g
Sorbitol anidro		13	350,00	g
Polivinilpirrolidona			150,00	g
Aspartame			125,00	g
Aroma de limão			750,00	g
Rendimento: 95% equivalente a 4	750	sacos de 3 gramas

i Processo de fabricação í ' Peneiram-se todos os componentes através j i de um peneiro de 30 malhas; num misturador de 25 litros ; l carregam-se 7,350 kg se sorbitol e 625 gramas de complexo j j de Tenoxicam : β-ciclodextrina. Mistura-se durante 15 i minutos e, em seguida, adicionam-se 75 qramas de aroma de i

Ii

I limão, 125 gramas de aspartame e 150 gramas de ί • ; ‘i polivinilpirrolidona. Mistura-se durante 15 minutos, ; || adiciona-se a quantidade restante de sorbitol e continua-se j a aqitar durante mais minutos.i

I

Realiza-se a distribuição da mistura de ' ί^!' | pós em doses de 3 gramas com uma máquina de termossoldadura ί de doses ACMA em sacos de alumínio com duplo revestimento, ί j Durante a embalagem em sacos realiza-se o controlo do peso, i I Da carga, retirou-se uma amostra constituída por cerca de ' Π 50 sacos para análise. ί il i

I A embalagem externa foi feita com a forma de um suporte de cartão branco identificada com uma etiqueta auto-adesiva; a embalagem continha 30 sacos, cada i uma.

EXEMPLO 8

Supositórios com 2 000 miligramas

Tenoxicam : β-ciclodextrina (16% de Tenoxicam) 200,00 mg i| Glicéridos semi-sintéticos sólidos 1,800,00 mg ί Processo para a preparação de 10 000 supositórios

Fundem-se 18 quilogramas de glicéridos semi-sintéticos num dispositivo de fusão de 25 litros a 4548°C e, em seguida, adicionam-se à referida massa 2 quilogramas de complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina, í previamente peneirado através de um peneiro com a abertura í de 0,2 mm. A massa assim obtida é enviada a um i homogeneizador e dividida, a 38-40°C, em doses de 2 gramas introduzidas em embalagens de 2,5 mililitros. Arrefece-se, i solda-se e cortam-se em cintas com 5 embalagens cada uma.

|l

I EXEMPLO 9

Ampolas de 4 mililitros | ί Tenoxicam : β-ciclodextrina (40% de Tenoxicam) 50,00 mg I

Hidróxido de sódio 2,60 mg I

Álcool benzilico 20,00 mg | i Água para injecções volume necessário para perfazer 4,00 ml l

Processo para a preparação de 10 000 ampolas !

ji Num dissolvedor de 50 litros, carregam- j !> se 30 litros de água para preparações injectáveis e 200 gramas de álcool benzilico e, sob agitação, dissolvem-se 500 gramas de complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina na : mencionada mistura. Regula-se a pH igual a 7,5 com cerca de j 650 mililitros de solução de hidróxido de sódio 1 normal, ί ç dilui-se até ao volume pretendido, filtra-se através de uma i membrana com 0,22 e embala-se em ampolas esterilizadas sob um a atmosfera de azoto, com o volume de 4 mililitros com a ij ponta fechada.

i I ; EXEMPLO 10

Gel para aplicação tópica

Composição para 100 gramas

Tenoxicam : β-ciclodextrina (Tenoxicam a 16%) 5,00 g

I Carboxipolimetileno 1,50 g i| Trietanolamina 2,70g p-Hidroxibenzoato de metilo 0, 10g

Essência de lavanda 0,20g

Polysorbate 80 0,10g

-13i|

Glicerina

Agua purificada

Processo para a

g g

14,90

75, 50 fabricação de 50 quilogramas de

Num dissolvedor de 50 litros gel carregam-se de quilogramas gramas a noite.

Em de de água purificada e 750 carboxipolimetileno e deixa-se inchar durante separado, dissolvem-se 50 gramas de p-hidroxibenzoato metilo em 7,45 quilogramas de glicerina e, sob agitação, adiciona-se a solução à massa de carboxipolimetileno;

, adicionam-se 2,5 quilogramas de complexo β-ciclodextrina subsequentemente de Tenoxicam :

durante 2 horas, juntam-se (pH igual a cerca agitação durante mais uma hora. 100 gramas de essência Polysorbate 80 em 1 assim obtida à massa trietanolamina e, depois de se agitar 1,35 quilogramas de de 7,5) e mantém-se sob Em separado, dissolvem-se de lavanda e 50 gramas de litro de água e adiciona-se a solução principal.

embalada em tubos de massa é diluída até ao peso final e de alumínio pintados com resina epóxido em doses de 50 gramas.

EXEMPLO 11

Espuma para aplicação tópica

Composição para 100 gramas

Tenoxicam : β-ciclodextrina (com 16% de Tenoxicam)

Cera emulsionante

Polysorbate 20

Carboximetilcelulose p-Hidroxibenzoato de metilo Propilenoglicol

Água purificada

Agente propulsionante : isobutano Azoto

5, 00

1,00

0, 20

0, 05

5, 00

85,75

1, 00 g

a 5 bares

Processo para a preparação de 50 quilogramas de espuma

-14Num dissolvedor de 100 litros carregamse 50 kilogramas de água purificada e em seguida adicionamse em sequência 500 gramas de Polysorbate 80, 500 gramas de cera emulsionante e 100 gramas de carboximetilcelulose. Em separado, dissolvem-se 25 gramas de p-hidroxibenzoato de I h metilo em 2,5 quilogramas de propilenoglicole adiciona-se esta solução à solução principal. Completa-se a solução com 40 quilogramas de água e, sob agitação, juntam-se 2,5 !; quilogramas de complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina, em várias porções. Mantém-se sob agitação durante uma hora e dilui-se até ao peso final com água. Filtra-se por passagem j através de um pré-filtro e de uma membrana de 0,8 μ. j Ί i b Divide-se em doses de 50 gramas embaladas em latas de alumínio em que se aplicam uma válvula doseadora que mede j volumes de 1 ml, adiciona-se a quantidade calculada de | ii I b isobutano e pressuriza-se o interior com azoto a 5 bar.i nI

II iii !| Efeitos in vivo” de complexos de inclusão de Tenoxicam :i ilί !í β-ciclodextrinaj

Administraram-se per os” a quatro cães| i beagle dois complexos de inlusão, um de Tenoxicam : β- | ii ciclodextrina 1 : 2 molar designado pelas letras SNT 92/48 í ii e outro de Tenoxicam : β-ciclodextrina 1 : 1,5 molar i ii designado pelas letras SNT 92/47 em comparação com | h Tenoxicam micronizado em doses equivalentes (5 mg/kg) ί |í segundo um esquema cruzado aleatório. Determinaram-se os · |i ' níveis de Tenoxicam no sangue em função do tempo durante 24 | horas e as curvas dos valores médios estão representadas na ι Figura 5. Os dois complexos de inclusão possuem uma velocidade aparente maior do que a do Tenoxicam micronizado, confirmando a tendência já observada nos ensaios in vitro.

Lisboa, 19 de Agosto de 1993

AHMIÍ OflClAL DA PEOPliLEDADE UíDCSTJilAL

F I G. 1

790,0 795,0 200,0 205,0 270,0 275,0 220,0 225,0 230,0 235,0 24-0,0

TEMPERATURA (°C)

Fi G. 2

FLUXO TÉRMICO

FIG.3

---TENOXICAM — I- MISTURA FÍSICA -* COMPLEXO MOLAR 7:7

Fl G. Z,

Concentração de Tenoxicam no plasma em caes depois da administracdo por via oral de 5mg/kg

Claims

1. Complexos de inclusão à base de Tenoxicam e de ciclodextrina escolhida de α-ciclodextrina, βciclodextrina e γ-ciclodextrina, caracterizados pelo facto de a proporção molar Tenoxicam : ciclodextrina estar compreendida dentro do intervalo de 1 : 0,1 a 1 :

15.

2. Complexos de inclusão à base de Tenoxicam e de β- ciclodextrina, caracterizados pelo facto de a proporção molar Tenoxicam : ciclodextrina estar compreendida dentro do intervalo de 1 : 9 a 4 : 6.

. Complexos ciclodextrina, de inclusão à base de

Tenoxicam e de βfacto de caracterizados pelo β-ciclodextrina estar dentro do intervalo de molar

Tenoxicam a proporção compreendida

4 . Complexo de ciclodextrina i nclusão base caracterizado por ter

Tenoxicam e de βuma proporção molar igual a 1 : 1

I !

i I !

5. Processo a preparação as reivindicações 1 a 4, submeterem a para de um complexo de acordo caracterizado com ciclodextrina ciclodextrina, moagem simultaneamente escolhida do grupo β-ciclodextrina e pelo facto

Tenoxicam consiste de se uma presença complexo de um dissolvente que γ-ciclodextrina apropriado e se isolar da eliminação do dissolvem em ana

6. Processo as depois preparação de um complexo de acordo com reivindicações la 4, solução para a fazer reagir uma apropriado escolhida do grupo que com uma caracterizado pelo de Tenoxicam num facto de se dissolvente solução aquosa de uma ciclodextrina consiste em α-ciclodextrina, βI I • f

Num dissolvedor de 100 litros carregamse 50 kilogramas de água purificada e em seguida adicionamse em sequência 500 gramas de Polysorbate 80, 500 gramas de cera emulsionante e 100 gramas de carboximetilcelulose. Em i; separado, dissolvem-se 25 gramas de p-hidroxibenzoato de metilo em 2,5 quilogramas de propilenoglicole adiciona-se esta solução à solução principal. Completa-se a solução com ρ 40 quilogramas de água e, sob agitação, juntam-se 2,5 i quilogramas de complexo de Tenoxicam : β-ciclodextrina, em várias porções. Mantém-se sob agitação durante uma hora e ;· dilui-se até ao peso final com água. Filtra-se por passagem através de um pré-filtro e de uma membrana de 0,8 μ. Divide-se em doses de 50 gramas embaladas em latas de alumínio em que se aplicam uma válvula doseadora que mede H volumes de 1 ml, adiciona-se a quantidade calculada de , isobutano e pressuriza-se o interior com azoto a 5 bar.

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Efeitos ”in vivo de complexos de inclusão de Tenoxicam : ί Ί β-ciclodextrina

Administraram-se per os a quatro cães beagle” dois complexos de inlusão, um de Tenoxicam : β; ciclodextrina 1 : 2 molar designado pelas letras SNT 92/48 ¹ΐ e outro de Tenoxicam : β-ciclodextrina 1 : 1,5 molar designado pelas letras SNT 92/47 em comparação com ;i Tenoxicam micronizado em doses equivalentes (5 mg/kg) segundo um esquema cruzado aleatório. Determinaram-se os ' níveis de Tenoxicam no sangue em função do tempo durante 24 horas e as curvas dos valores médios estão representadas na Figura 5. Os dois complexos de inclusão possuem uma

velocidade aparente maior do que a do Tenoxicam micronizado, confirmando a tendência já observada nos ensaios in vitro”. Lisboa, 19 de Agosto de 1993