PT101102A - Complexos metalicos de proteccao solar com absorcao de radiacoes ultravioleta-a - Google Patents

Description

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COMPLEXOS METÁLICOS DE PROTECÇÃO SOLAR COM ABSORÇÃO DE RADIAÇÕES ULTRAVIOLETA-A

CAMPO TÉCNICO 10 15 A presente invenção refere-se a complexos de protec— ção solar, e mais particularmente a complexos metálicos de protecção solar, com absorção de UVA reforçada.. Estes complexos compreendem um protector solar de dibenzoilme-tano misturado com uma espécie catiónica, preferivelmente um catião metálico. Estes complexos são úteis para proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação ultravioleta. Esta invenção trata igualmente de composições que contêm estes complexos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Mod. 71 - 20.000 αχ. - TúJOe

Os efeitos nocivos da luz solar sobre a pele encontram-se bem documentados. A curto prazo, o maior risco da prolongada exposição à luz solar é o eritema (isto é, 20 a queimadura solar). A gama de radiação ultravioleta 25 com compriménto. de onda de 29Q a 320 nanõmetro, designa da como a gama de comprimento de onda "UVB", tende a ser a primeira causa de eritema. A gama de radiação ultravio leta com comprimento de onda de 320 a 400 nanõmetro, é igualmente causadora de eritema. 30

Além do risco a curto prazo de eritema, há também riscos a longo prazo associados ã exposição da radiação UV. Um desses riscos de longo prazo são as modificações malignas na superfície da pele. Numerosos estudos epide— miolõgicos demonstram uma forte relação entre a exposição à luz solar e o cancro de pele no homem.

Um outro risco de longo prazo da radiação ultravioleta é o envelhecimento prematuro da pele. Esta situa-35 ção é caracterizada por enrugamento e amarelecimento da pele, conjuntamente com outras modificações físicas tais -2- 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 «x. - 90J0e 20 25 30 65.495 Case 4537 /

como fissuramento., telangiectasia (vasos de aranha), ce-ratoses solares (crescimentos), equimoses (lesões hemorrágicas subcutâneas) e perda da elasticidade (deformação). Os efeitos adversos, associados à exposição às radiações de comprimento de onda UVA e UVB discutem-se com maior detalhe em DeSimone, "Sunscreen and Suntan Products", Handbook of Nonprescription Druqs, 7â.Ed., Capitulo 26,pp. 499-511 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 1982) ? Grove and Forbes, "A Method for Evaluating the Photoprotection Action of Sunscreen Agents Against UV--A Radiation", International Journal of Cosmetic Science, 4^, pp. 15—24 (1982)? e Patente Norte-Americana 4.387.089, de DePolo, concedida em 7 de Junho de 1983; sendo todos estas informações aqui incorporadas como referência. Tanto os agentes de protecção solar, como os bloquea-dores solares fisicos, estão comercialmente disponíveis pa ra proteger a pele da radiação UV. Os bloqueadores solares físicos dispersam, refetem e absorvem a radiação ultra violeta. Ver, R. M. Sayre e outros,"Physical Sunscreens", J. Soc. Cosmt. Chem., vol. 41, no,2, pp. 103-109 (1990). Os exemplos de bloqueadores solares físicos incluem diõxi-do de titãnio e óxido de zinco. Contudo., as composições que contêm um elevado nível destes agentes são opacas, geralmente de cor não atractiva e são vistas como inadequadas para utilização com excepção do nariz ou topo das orelhas. Além disso, estes agentes são muito sensíveis para esfregar ou consumir, concedendo pouca ou nenhuma portec-ção. Pelo contrário, os agentes de protecção solar exercem os seus efeitos através de meios químicos, isto é, absorvem a radiação ultravioleta de forma a que ela possa penetrar na pele. Os agentes de protecção solar apresentam vários problemas ao utilizador. Por exemplo, devem estar sobre a superfície da pele na altura da exposição para serem eficazes. Os agentes de protecção solar são preventivos devendo portanto prever-se uma exposição ao sol. Para -3- 35 5 10 'MAmSí 15 eoFw - *» οοο οε - u p°w 20 25 30 65.495 Case 4537' serem mais eficazes, os agentes de protecção solar devem estar sobre a pele como uma película uniforme e contínua. A distribuição de uma tal película sobre a superfície da pele é muito difícil. A maioria dos agentes de protecção solar comercial-mente disponíveis são principalmente absorvedores de UVB. 0 número de absorvedores de UVA e mais limitado sendo as benzofenonas e os dibenzoilmetanos os mais bem conhecidos. A Patente Norte-Americana NQ. 4.489.057, de Welters e outros, concedida em 18 de Dezembro de 1984 e a Patente Nor te-Americana NQ.4.387.089, de DePolo, concedida em 7 de Junho de 1983, ambas aqui incluídas como referência, revelam agentes de protecção solar de dibenzoilmetano.

Descobriu-se na presente invenção que a absorção de UVA do cromóforo de dibenzoilmetano e significativamente reforçada quando ele é misturado com certas espécies ca-tiônicas tal como catiões metálicos. . Assim, é possível preparar agentes de protecção solar com absorção de UVA reforçada de modo a proteger a pele dos efeitos nocivos das radiações UV. É, portanto um objectivo da presente invenção proporcionar complexos de protecção solar que forneçam absor ção de UVA reforçada. É um outro objectivo da presente invenção proporcionar complexos metálicos de protecção solar que forneçam absorção de UVA reforçada. É ainda um objectivo da presente invenção proporcionar complexos metálicos de protecção solar contra os efeitos tanto agudos (eritema), como crónicos (fotoenvelhecimen-to, cancro), da exposição à luz solar e a outras fontes das radiações UV. É ainda um outro objectivo da presente invenção fornecer composições de protecção solar tópicas contendo com plexos metálicos de protecção solar que proporcionem pro- 4- 35 65.495 Case 4537

2/pME 10 15

Mod. 71 - 20.000 οχ. - 90j0a 20 tecção ã pele contra os efeitos nocivos das radiações UV. É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar composições de protecção solar contendo complexos metálicos de protecção solar que não sejam prontamente absorvidos pela pele; que confiram maior protecção solar e diminuam as probabilidades de problemas de alergia, irritação ou toxicidade resultantes do uso diário ou quase diário; que sejam menos sensíveis a esfregar; e que se- , jam cosmeticamente aceitáveis. Estes e outros objectivos tornar-se-ão rapidamente perceptiveis a partir da descrição detalhada que se segue. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção trata de um complexo de protecção solar que proporciona absorção de UVA reforçada com a estrutura geral: (S) m (M) n (L). onde (A) S é uma porção de protecção solar com a estrutura geral: 25

0 tt

0 II -C-CH2C-

B

A 30 na qual A é um substituinte seleccionado de H, -0R ou -NR^ onde cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)g-H, ou (CH2CH(CH3)0)^-H, onde q é um in teiro de 1 a cerca de 8; e B é um substituinte seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)g-H, ou -5- 35

Μα<1. 71 - 20.000 «χ. - 7OJO0 20 25 65.495 Case 4537 (CHjCHÍCH^O) -Η, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8; (B) m é um inteiro seleccionado de 1, 2, 3 ou 4; (C) M é catião metálico, um catião de amónio ou um ca- tião de amónio substituído; (D) n é um inteiro seleccionado de 1, 2, 3, ou 4; (E) L é um ligante compreendendo uma porção orgânica ou inorgânica neutra ou negativamente carregada; e (F) p é um inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4. A presente invenção trata ainda de composições que contêm estes complexos e de métodos para proporcionar pr£ tecção reforçada à pele de humanos ou. animais inferiores contra os efeitos da radiação ultravioleta.

Todas as percentagens e rácios usados na presente descrição são em peso e todas as medições são a 25°C, a menos que seja especificado de outro modo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Complexos de Protecção Solar

Os complexos de protecção solar úteis na presente invenção são aqueles que têm a estrutura geral: (S) (M) m n (L)

P (S)m representa uma porção de protecção solar de diben-zoilmetano, onde m designa o número de porções presentes no complexo. (M) representa uma espécie catiõnica tal como um metal, ou alternativamente amónio ou amónio substituído, onde n designa o número de espécies presen tes no complexo. -6-

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(L) representa um ligante, que está opcionalmente pre-P sente no complexo, onde p representa o número de ligantes presentes no complexo.

Os complexos metálicos de protecção solar da presente invenção absorvem preferentemente pouca ou nenhuma luz no comprimento de onda visível (isto ê, acima de cerca de 400 nm). Por isso, os complexos são apenas ligeiramente coloridos (p.ex., amarelo claro ou creme) ou são essencialmente brancos. Isto é desejável por razões cosméticas. Assim, os complexos metálicos de protecção solar não têm preferentemente um e maior do que cerca de 500 para qualquer comprimento de onda superior a cerca de 400 nm, e mais preferentemente o E é essencialmente zero para qualquer comprimento de onda superior a cerca de 400 nm.

Porção de Protecção Solar (S)m

As porções de protecção solar que contêm os complexos de protecção solar da presente invenção incluem cro-mõforo de dibenzoilmetano. Este cromõforo caracteriza-se pela sua eficácia para absorver fortemente a radiação na gama UVA. Estas porções cromõforas de dibenzoilmetano constantes dos complexos da presente invenção descrevem--se mais detalhadamente nas Patentes Norte-Americanas Nos. 4.489.057 e 4.387.089, que jã tinham sido indicadas como referencias nesta descrição.

Nos complexos de protecção solar da presente invenção, o número de porções de protecção solar presentes designa-se por m, sendo m um inteiro seleccionado de 1 até 8, sendo ainda m de preferência um inteiro seleccionado de 1 até 4, e ainda mais de preferência m é um inteiro seleccionado de 1 até 3 e mais preferivelmente m é 2. Além disso, aceita-se que os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies na qual o valor de m varia. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor médio de m ê uma média não inteira -7- 1 65.495 Case 4537 dos valores de m das espécies presentes. 5

Os exemplos de porções de protecção solar absorventes de UVA, dibenzoilmetano e úteis nos compostos de protecção solar da presente invenção têm a seguinte estrutura geral 10

15

Mod. 7| - 20.000 βκ. - WJ08 20 25

Na estrutura precedente, cada A é um substituinte de posição variável no anel aromático seleccionado de H,-0Kbu-NR2 onde cada R ê independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20) -H, ou (CH2CH(CH3)0)g-H, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8; e B é um substituinte de posição variável no anel aromático seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cer ca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)g-H,ou{CH2CH(CH3)0) -H, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8. Na presente invenção A é preferivelmente 0CH3 e B é para t-butilo,isto é 4,4‘-metoxi-t-butildibenzoilmetano (nome CTFA adop— tado: butildibenzoilmetano, o qual está comercialmente disponível com a marca comercial Parsol 1789 na Givaudan) ou alternativamente A é H e B é isopropilo, isto é 4-iso-propildibenzoilraetano (nome CTFA adoptado: isopropildi- benzoilmetano, o qual está comercialmente disponível com

R a marca comercial Eusolex 8020 na Merck).

Na porção de protecção solar, mesmo que o cromõforo de dibenzoilmetano esteja representado como uma 1,3-dice-tona deve-se aceitar que esta representação, de modo algum, exclui outras formas tautoméricas do grupo funcional tal como a forma enol. Deste modo, sempre que se designa a forma 1,3-dicetona, entende-se que todos os tautõmeros enol apropriados estão também contemplados e incluídos na -8- 30

65.495 Case 4537 1 presente descrição. Estas formas tautoméricas enol do cromóforo de dibenzoilmetano podem-se representar pelas seguintes estruturas tautoméricas:

OH 0 0 OH

Mod. ?| -20.000 «x.-20/03 25

Além disso, aceita-se igualmente que o cromóforo de diben zoilmetano pode perder um átomo de hidrogénio para formar a correspondente espécie aniónica. Este fenómeno ê mais provável a valores de pH mais elevados · (isto ê, valores de pH alcalinos) e quando o cromóforo de dibenzoilmetano se encontra misturado com. uma espécie catiónica tal como um metal. Assim, sempre que se designa, a forma 1,3-dice-tona, entende-se que todas as formas aniónicas apropriadas estão também comtempladas e incluídas na presente des^ criçao. Estas formas aniónicas do cromóforo de dibenzoi]. metano podem-se representar pelas seguintes estruturas de ressonância:

A

O 0chJU

B A O 0 =CH-

Ξ 0 0

II I

-C-CH=C 30

A

B -9- 35

65.495 Case 4537 0 termo "valor de absorvidade molar", tal como aqui usado, é uma medida quantitativa da capacidade de uma molécula para absorver luz ultravioleta a um comprimento de onda especifico. 0 valor de absorvidade molar expressa--se a um comprimento de onda de luz particular como o coeficiente de absorção molar (aqui representado por "E" e -1 —1 expresso em unidades de litro.mole .cm ) e calcula-se através da equação:

E

A lc onde "1" é o comprimento da trajectória (em centímetros) do meio de absorção através do qual passa a luz; "c" é a concentração da molécula de cromóforo (em moles por litro) e "A" é a "Absorvência". A absorvência é calculada a partir da diferença observada entre a intensidade de um comprimento de onda de luz particular antes e depois de passar através do meio de absorção que contêm moléculas de cromóforo. Assim a absorvência é calculada pela equação:

I

A onde "I " a intensidade de um comprimento de onda parti cular da radiação incidente numa trajectória de absorção; e "I" é a intensidade do mesmo comprimento de onda particular da: radiação' transmitida ..que -passou, através -da tra-jectõíia de absorção. 0 cálculo do valor de absorvidade molar para um comprimento de onda de luz particular é bem conhecido na técnica, e é ensinado mais detalhadamente em Atlas of Spec-tral Data and PhysicalConstante for Orqanic Compounds, 2â Ed., Vol. I, pp. 399-408n(Editores Grasselli e Ritchey; CRC Press. Inc. Cleveland, Ohio, 1975), cujas revelações -10- 10 15 βο/οί ·*· oww · u -pm 20 25 30 65.495 Case 4537

são aqui incorporadas como referência. Os instrumentos com utilidade para fazer as medições da intensidade no cálculo do valor de absorvidade molar são também bem conhecidos na técnica (p. ex., Varion DMS-100, Beckman DU-7 e Philips PU8800). Os valores de absorvidade molar para compostos representativos da presente invenção são fornecidos nos Exemplos descritos mais ã frente. 0 termo "máximo de absorção", tal como aqui usado, refere-se a um comprimento de onda de radiação, onde a m£ lécula que contém cromõforo apresenta o maior valor de absorvidade molar em relação a comprimentos de onda imediatamente acima e abaixo do comprimento de onda de mãxi;-! mo de absorção. Assim, no espectro típico da absorção da radiação UV, identifica-se facilmente um máximo de absorção como um pico no gráfico do espectro gerado pelo instrumento de medição de absorção UV. 0 máximo de absorção (aqui designado por )\ ) é fornecido por compostos de prjo tecção solar representativos da presente invenção descritos nos Exemplos apresentados adiante. (M) n Os complexos de protecção solar da presente invenção contém uma espécie catiónica, de preferencia um metal, ou em alternativa, amónio ou amónio substituído, representada pela estrutura geral (M)n- Os exemplos de catiões me tálicos úteis nos complexos da presente invenção incluem metais alcalinos (p.ex., sódio e potássio), metais alcalino-terrosos (p.ex., cálcio e magnésio) e metais de transição e pesados (p.ex., alumínio e estrôncio). Para utilização nos complexos da presente invenção dã-se preferência aos metais seleccionados do grupo que consiste em alu mínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zircónio, titânio, estanho, berílio, gálio, índio lantãnio, manganésio, antimõnio, bismuto, cério, tório,ni-õbio, tântalo, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio e misturas dos mesmos. Estes metais catiónicos são úteis em qualquer dos seus estados de valência possíveis -11- 35 ι 5 10 15

Mod. ?| -20.000 «*.-SOJ08 20 25 30 65.495 Case 4537 e em combinações desses estados (isto é, onde por exemplo alguns dos catiõe^aetálicos estão num dos estados de valência permitida ao catião e alguns dos catiões metálicos estão noutro dos estados das possíveis valências do catião, etc). Em alternativa os complexos de protecção solar da presente invenção também podem conter complexos com outras espécies catiõnicas tais como·amoíTio^amónio substituído (p.ex., substitutos de mono-, di-, tri- e tetra alquilo e alcõxi) e catiões de diaminas (p.exv, substitutos tetra-alquil e alcõxi de etileno-diaminas). Nos complexos de protecção solar da presente invenção as espécies catiõnicas preferidas incluem metais seleccio-nados do grupo que consiste em alumínio, titânio, cobre, ferro e zinco. Nos complexos de protecção solar da presente invenção os catiões de alumínio com uma valência de 3 são os mais preferidos. Nos complexos de protecção solar da presente invenção, o número de espécies M presentes no complexo designa--se por n, sendo n um inteiro seleccionado de 1 até 4,sendo ainda n de preferência um inteiro seleccionado de 1 até 3, e ainda mais de preferência n é um inteiro seleccionado de 1 e 2 e o mais preferivelmente n é 1. Além disso, aceita-se que os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies com diferentes valores de n. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor de n médio é uma média ponderada não inteira dos valores de n das diferentes espécies. Nas composições da presente invenção a espécie M pode provir de qualquer fonte adequada. Por exemplo, quando a espécie M dos complexos é um catião metálico, o catião pode derivar de uma ampla variedade de sais. Os exemplos de sais incluem óxidos de metais, hidróxidos, fluoretos, -12- 35 65.495 Case 4537

Mod. 71 · 30.000 οχ. - WJM 20 25 30 cloretos, brometos, iodetos, carbonatos, bicarbonatos,fos^ fatos, fosfatos de hidrogénio, fosfatos de dihidrogênio, alcõxidos (p.ex., isopropóxido), sulfatos, sulfatos de hidrogénio, nitratos, sulfitos, nitritos, boratos, cloratos, bromatos, percloratos, perbromatos, difosfatos, poli fosfatos, tiocianatos, carboxilatos (preferivelmente, ace tatos e estearatos) e misturas dos mesmos. Alternativa-mente, quando a espécie M i amónio ou amónio substituído, a espécie de amónio ou amónio substituído pode provir de uma ampla variedade de fontes de amónio e amónio substituído tais como sais (p.ex., cloretos, brometos, hidróxidos e semelhantes).

Para as composições da presente invenção as fontes preferidas da espécie catiónica incluem monoacetato de alumínio, diacetato de alumínio, estearato de alumínio e misturas dos mesmos. 0 monoacetato de. alumínio ê parti-cularmente preferido.

Ligante L·^

Os complexos de protecção solar da presente invenção contém opcionalmente um ligante orgânico ou inorgânico representado pela estrutura geral (L) . 0s ligantes tanto neutros, como aniónicos são úteis nos complexos da presen te invenção. Os ligantes orgânicos considerados úteis in cluem, embora não exclusivamente, os escolhidos do grupo que consiste em ácidos carboxilicos, ácidos dicarboxili-cos, e ácidos policarboxilicos e seus aniões; aminas,dia-minas, e poliaminas? álcoois, dióis, e polióis e seus ani ões? tiõis, ditiõis, e politiõis e seus aniões? aminoãci dos e seus aniões; quaisquer outros ligantes orgânicos farmaciuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Os ligantes inorgânicos úteis incluem, embora não exclusivamente, água e anião hidróxido, haletos (p.ex., fluoreto, cloreto, brometo e iodeto), carbonato, bicabornato, fosfato, fosfato de hidrogénio, fosfato de dihidrogênio,sul- -13- 35

65.495 Case 4537 fato, sulfato de hidrogénio, nitrato, sulfito, nitrito, borato, clorato, bromato, perclorato, perbromato, difosfa-to, polifosfato, tiocianato, quaisquer outros ligantes inorgânicos farmacêuticamente aceitáveis· e misturas dos mesmos. Tal como aqui usado·, o termo ligantes orgânicos e inorgânicos "farmaceuticamente aceitáveis" designa os ligantes orgânicos e inorgânicos que são aceitáveis de um ponto de vista de toxicidade.

80(Μ - ·*« ΟΟΟ’Οί · tf P«>W

Para os complexos de protecção solar da presente in-10 vençao preferem-se ligantes escolhidos de água, anião hidróxido e ácidos carboxílicos possuindo 2 a 22 átomos de carbono e os seus aniões. Outros ligantes preferidos incluem etóxido e isopropóxido. Especialmente preferidos en tre os ácidos carboxílicos e seus aniões são o ácido acé-15 tico e anião acetato, ácido octanoico e anião octanoato e ácido esteárico e anião estearato.

Nos complexos de protecção solar da presente invenção 0 número de ligantes presentes designa-se por p, em que p ê um inteiro seleccionado de 0 até 4, sendo ainda p de pre ferência um inteiro seleccionado de 0 até 3, e ainda mais de preferência p i um inteiro seleccionado de 0 até 2, mes mo mais de preferência p é um inteiro seleccionado de 0 e 1 e o mais de preferência p ê 0. Além disso, aceita-se que os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies com diferentes valores de p. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor de p médio é uma média ponderada não inteira dos valores de p das espécies presentes.

Os exemplos de complexos metálicos de protecção solar da presente invenção incluem, por exemplo:

Complexo de Alumínio butildibenzoilmetano; Complexo de Alumínio zoilmetano; (III) de 4,4*-metoxi-t- (III) de 4-isopropildiben- -14- 1 65.495 Case 4537

Complexo de Ferro (III) de 4,4' -metõxi-^t-butildibenzoilmetano?

Complexo de Ferro (III) de 4-isopropildibenzoil- 5 metano ?

Complexo de Cobre (II) de 4,4'-metoxi-t-butildi- benzoilmetano ? 10

Complexo de Cobre (II) de 4-isopropildibenzoil-metano ? 15 sofw - ·*· οοο οε - ti ·ρ»w 20

Complexo de Titânio (IV) de 4,41-metoxi-t-butil-dibenzoilmetano; Complexo de Titânio (IV) de 4-isopropildibenzoilme-tano ; e misturas dos mesmos. Preparação dos Complexos de Protecção Solar

Os complexos metálicas de protecção solar da presente invenção podem preparar-se conforme se descreve nos Exemplos adiante apresentados. Noutras apresentações estes complexos podem ser directamente formulados num veículo de sejado. Em alternativa estes complexos de protecção solar podem-se isolar antes de serem formulados no veículo desejado. Ainda numa outra alternativa, estes complexos de protecção solar podem preparar-se directamente no veículo desejado.

Em geral, o complexo metálico de protecção solar prepara-se combinando um composto de protecção solar e um sal metálico num solvente adequado escolhido do grupo que consiste em água, acetona, acetato de etilo, éter t-butilme-tílico, álcoois C^-Cg, dióis, triõis, benzoatos álcoois -15- 1 5 10 15

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Ci2“Ci5, solventes clorinados (p.ex., cloreto de metile-no) , isosorbeto de dimetilo, neopentanoato de isode-cilo, adipato de diisopropilo e suas misturas, Os solventes preferidos incluem água, acetona, etanol e misturas dos mesmos. Os sais metálicos preferidos incluem os seleccionados do grupo que consiste em sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zircônio, titãnio, estanho, berílio, gálio, índio, lantã-nio, manganêsio, bismuto, cêrio, tôrio, niôbio, tântalo, antimónio, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio e suas misturas. Os mais preferidos são sais de alumínio, titãnio, cobre, ferro, zinco e misturas dos mesmos. Prefere-se sobretudo os sais de alumínio, e dentro destes os escolhidos do grupo que consiste em acetato de alumínio, diacetato de alumínio, estearato de alumínio, diesteara-to de alumínio, octanoato de alumínio, etóxido de alumínio, isopropõxido de alumínio e misturas dos mesmos, sendo o mais preferido o diacetato de alumínio. Em alternativa podem empregar-se cloretos, brometos e hidróxidos de amónio e amónio substituído. Complementarmente pode-se adicionar pelo menos um equivalente devuma base de forma a facilitar a dissolução do· composto de protecção solar. Preferivelmente, o compo£ to de protecção solar e a base são pré-reagidos no sistema solvente antes de se adicionar o sal metálico. As bases preferidas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e misturas das mesmas. Adicionalmente, pode-se aquecer-, se for necessário, o sistema solvente até ao seu ponto de ebulição. Quando o complexo de protecção solar é isolado e purificado, este facto é conseguido por filtração e evaporação do filtrado. Adicionalmente, o complexo pode ainda ser purificado por recristalização a partir de um solvente adequado. Os Exemplos adiante des_ crito fornecem preparações representativas dos complexos metálicos de protecção solar e das composições qu^os contêm. Composições Contendo Complexos Metálicos de Protecção

Solar -16- 35

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Pode-se obter um ou mais complexos de protecção solar da presente invenção numa variedade de veículos, incluindo veículos farmacêuticos e cosméticos, tintas, revestimentos matrizes poliméricas, matrizes fibrosas e semelhantes. De preferência, os complexos obtem-se em veículos farmacêuticos e cosméticos.

Os complexos metálicos de protecção solar da presente invenção possuem de Ó,l% a 30,0% em peso das composições de protecção solar da presente invenção, de preferência 1% a 20% é ainda mais de preferência de5%'aJL5%.s composições da presente invenção podem incluir os seguintes componentes.

Veículos Farmaceuticamente Aceitáveis 15

Mod. /1 -20.000 ex.-VOJ08 20 25 30

As composições da presente invenção podem conter uma.qn antidade segura eficaz de um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável tópico, o qual pode ser apresentado numa variedade de formas diferentes. Por "segura e eficaz" pretende-se designar uma quantidade suficiente para agir como veículo adequado para complexos de protecção solar metálicos e quaisquer outros componentes, mas não demasiada que cause quaisquer efeitos secundários ou reacções na pele. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo é adequado para aplicação tópica à pele sem quaisquer preocupações de segurança ou toxicidade inconvenientes. Por outras palavras, estes veículos são adequados para uso em humanos e animais inferiores. 0 veículo tópico pode ser sob a forma de uma emulsão incluindo, mas não limitativamente emulsões de óleo em água, água em óleo, ã-gua em óleo em água e óleo em água em silicone. Estas emulsões podem cobrir uma vasta gama de consistências incluindo loções finas (que também podem ser adequadas para aplicação por vaporização ou aerossol), loções cremosas, cremes leves, cremes pesados e semelhantes. Outros veículos tópicos adequados incluem solventes líquidos anidros tais como óleos e álcoois; solventes líquidos de fa- -17- 35 15

Mod. 71 · 20.000 βκ. 9ÚJ08

65.495 Case 4537 se única à base de água (p.ex., sistemas solventes hidro--alcoólicos); sólidos e semi-sólidos anidros (tais como geles ou batons); e sistemas de geles e musses à base de água. Descrevem-se exemplos de sistemas de veículos tópicos úteis na presente invenção todas aqui indicadas apenas como referência. "Sun Products Formulary", Cosmétics & Toileteries, vol. 105, pp. 122-139 (Dezembro de 1990); "Sun Producte Formulary", Cosmétics & Toiletries, vol. 102, pp. 117-136 (Março de 1987); Patente Norte-Americana NQ.4.960.764 de Figueroa e outros, concedida em 2 de Outubro de 1990; e Patente Norte-Americana NQ.4.254.105 de Fukuda e outros, concedida em 3 de Março de 1981.

Os veículos tópicos farmaceuticamente aceitáveis, no seu total, possuem de 0,1% a cerca de 99,8% em peso das composições de protecção solar da presente invenção, de preferência de 80% a cerca de 99% e mais preferivelmente de 85% a cerca de 95%.

Um veículo tópico preferido das composições da presente invenção é uma emulsão tipo óleo em água. 0 pH destas composições em emulsão de óleo em água da presente in venção situa-se preferivelmente na gama de cerca de 3,5 a cerca de 9. Adicionalmente, o tamanho médio da partícula dos materiais da fase de óleo dispersa pode situar-se no intervalo de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, com mais 75% das partículas menores com cerca de 12 mícrons-

Protectores Solares Adicionais

Existe uma ampla variedade de um ou mais agentes de protecção solar adicionais adequados para uso na presente invenção. Segarin, e outros, no Capítulo VIII, página 189 e subsequentes, de Cosmétics Science and Technology, revelam numerosos agentes adequados. Os agentes de protecção solar particularmente adequados incluem, embora não limitativamente por exemplo: Etilhexil-p-metoxicina-mato (disponivel como Parsol MCX na Givaudan Corporation), -18- 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(03 20 25 30 65.495 Case 4537 Ácido p-aminobenzóico, os seus sais e os seus derivados (ésteres de etilo, isobutilo, glicerilo; ácido p-dimetila minobenzõico; N,N-dimetilaxninobenzoato de 2-etilhexilo) ; Sal de Dietanolamina de Ácido p-Metoxicinâmico (disponível como Bernel Hydro na Bernel Chemical Co,): Antranila-tos (i,e., o- aminobenzoatos; ésteres de metilo, octilo, amilo, mentilo, fenilo, benzilo, feniletilo, linalilo, terpinilo, e ciclohexenilo), Salicilatos (ésteres de octi lo, amilo, fenilo, benzilo, mentilo, glicerilo e. dipropi-leno-glicol) Derivados do ácido cinâmico (ésteres de mentilo e benzilo, fenilcinamonitrilo? piruvato de butil-cinamoílo); Derivados do ácido dihidroxicinâmico (umbeli-ferona, metilumbeliferona, metilacetoumbeliferona); Derivados do ácido trihidroxicinâmico (esculetina, metilescu letina, dafnetina, e os glicosídeos, esculina e dafnina); Hidrocarbonetos (difenilbutadieno, estilbeno);Dibenzalace-tona e benzalacetofenona; acido 2-fenilbenzimidazola-5--sulfõnico e seus sais; Naftolsulfonatos (sais de sódio dos ácidos 2-naftol-3,6-dissulfõnico e 2-naftol-6,8-dis-sulfónico); Ácido dihidroxi-naftóico e seus sais; o- e p- Hidroxibifenil-dissulfonatos; Derivados do cumarino (7-hidroxi, 7-metil, 3-£enil); Diazolas (2-acetil-3-bro-moindazola, fenil-benzoxazola, metil-naftoxazola, e várias arilbenzotiazolas); Sais de quinino (bissulfato, sulfato, cloreto, oleato, e tanato); Derivados da quino-lina (sais 8- hidroxiquinolina, 2-fenilquinolina); Substitutos hidroxi- ou metoxi- de benzofenonas; Ácidos úrico e vilurico; Ácido tânio e seus derivados (p.ex., éter hexaetilico); Éter (6-propil-piperonil) (butil--carbitil); Hidroquinona; Benzofenonas (Oxibenzeno, Su-lissobenzona, Dioxibenzona, Benzoresorcinol, 2,2^4,4^ -Tetra-hidroxibenzofenona, 2,2'-Dihidroxi-4,4'-dimetoxi-benzofenona, Octabenzona); 4- Isopropildibenzoilmetano; Butilmetoxidibenzoilmetano; Octocrileno; 4-Isopropildi-benzoilmetano; e Derivados de cânfora, como cânfora metil benzilideno ou benzilideno; Salicilato de trietanolami-na; e respectivas misturas. Outros protectores solares 19- 35

Case 4537 incluem bloqueadores solares fisicamente sólidos tais como o diõxido de titãnio (diõxido de titânio micronizado, 0,03 microns, 0,035 microns, 0,050 microns e outras medidas adequadas), óxido de zinco, sílica, óxido de ferro e semelhantes. Embora sem limitação teórica, pensa-se que estas substâncias inorgânicas proporcionam um benefício de protecção solar através da reflexão, dispersão e absor ção da radiação maligna UV, visível e infravermelha.

Outros ageiites de protecção solar úteis são os que têm tanto um cromõforo de absorção OVA., como UVB na mesma molécula conforme- descrito nas Patentes Norte-Americanas Nos. 5 041 282, 4999186 e 4 937 370 e Pedido de Patente Europeia No. 416 837, que já tinham sido diferidas na presente descrição.

Geralmente, estes agentes adicionais de protecção solar podem constituir de zero a cerca de 20% da composição, preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 10%.

As quantidades exactas variarão conforme o protector solar escolhido e o Factor de Protecção Solar [SPF (Sun Protec-tion Factor)] desejado. O SFP i uma medida, vulgarmente utilizada, da fotoprotecção de um agente de protecção solar contra o eritema. Ver Federal Register, Vol. 43, No. 166, pp. 38206-38269, 25 de Agosto de 1978.

Além destes agentes de protecção solar, as composições podem também conter um ou mais ingredientes de bronzeamento artificial tais como dihidroxiacetona, tirosina, aminoácidos e derivados de aminoãcidos. Normalmente, os ingredientes de bronzeamento artificial podem entrar nas composições da presente invenção a níveis de cerca de 0,1% a cerca de 10% e preferivelmente a níveis de cerca de 0,1% a cerca de 5%.

Agentes Espessantes

Um outro componente opcional das composições da pre- -20-

1 S 10 15

Mod. 71 - 20.000 οχ. Μοβ 20 25 65.495 Case 4537

sente invenção são os agentes espessantes. Exemplos de tais agentes espessantes incluem, embora não exclusivamente, goma de xântano,' silicato de alumínio e magnésio, goma de guar, goma de guar catiónica, goma de Rhamsan (disponível na Kelco Chemical Co.), algas de grande porte, sais de algina e alginato, amido e derivados de amido, hi droxipropil-celulose, hidroxietil-celulose, carboximetil--celulose, metil-celulose, etil-celulose, agentes espessantes de argilas esmectites tais como hectorite e bento-nite, silicato de magnésio e sódio e misturas dos mesmos. Indicam-se exemplos de agentes espessantes adequados em Lochhead, R.Y., "Encyclopedia of Polymers and Thickeners", Cosmetics & Toiletries, vol. 103, nQ 12, pp. 99-129 (1988); Meer, G., "Natural Gum Polymers as Ingredients in Cosmetics", Cosmetics & Toiletries, vol.99, nQ 6, pp. 61--64 (1984); e Freeland,. M.S. "Cationic Guar Gum", Cosmetics & Toiletries, vol. 99, nQ 6, pp. 83-87 (1984); estes três exemplos são aqui mencionados como referência na sua totalidade. Os agentes espessantes preferidos incluem silicato de alumínio e magnésio e goma de xântano e mistu ras dos mesmos. As composições da presente invenção contêm cerca de 0,1% a cerca de 5% de agente espessante, pre ferivelmente de cerca de 0,25% a cerca de 2% e mais preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 1%. Humectantes/Humidificadores

As composições da presente invenção podem também conter, opcionalmente, um ou mais humectantes/humidifica-dores. Podem-se empregar vários humectantes/humidifiçado res podendo estar presentes a um nível de cerca de 0,5% a cerca de 30%, mais preferivelmente entre cerca de 2% e cerca de 8% e ainda mais preferivelmente entre cerca de 3% e cerca de 5%. Estes materiais incluem ureia; guani-dina; ácido glicólico e sais glicolatos (p.ex., amónio e alquilamõnio quaternário); ácido láctico e sais lactatos (p.ex., amónio e alquilamõnio quaternário); álcoois poli- -21- 65.495 Case 4537 hidroxílicos tais como sorbitol, glicerina, hexanotriol, propileno-glicol, hexileno-glicol e semelhantes; polieti-leno-glicol; açucares e amidos; derivados do açúcar e amido (p.ex. glucose alcoxilada); pantenol; ácido hialu-rônico; monoetanolamina de lactamida; monoetanolamina de acetamida; e misturas dos mesmos.

Os humectantes/humidificadores preferidos para uso nas composições da presente invenção são os diõis e tri-õis C-j-Cg. A glicerina particularmente preferida i o triol.

Emolientes

As composições da presente invenção podem também conter, opcionalmente, pelo menos um emoliente. Os exemplos de emolientes adequados incluem, embora não exclusivamente, óleos de silicone voláteis e não voláteis, hi-drocarbonetos altamente ramificados e ésteres de álcoois, gordos e ácidos gordos não-polares e misturas dos mesmos. Os emolientes úteis na presente invenção são ainda descritos na Patente Norte-Americana No. 4 919 934 de Deck-ner e outros, concedida em 24 de Abril de 1990, a qual é aqui mencionada como referência na sua globalidade.

Os emolientes podem conter no total cerca de 1% a cerca de 50%, preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 25% e mais preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 10% em peso das composições da presente invenção.

Agentes Emulsionantes

Um outro componente opcional das composições da presente invenção é pelo menos um agente emulsionante.

Os agentes emulsionantes adequados podem incluir uma ampla variedade de agentes emulsionantes não iõnicos, cati-õnicos, aniõnicos e zwitteriõnicos descrito nas patentes atrás mencionadas e outras referências. Ver McCutcheon's, -22-

Detergents and Emulsifiers, Edição Norte-Americana (1986) publicado pela Allured Publishing Corporation; Patente Norte-Americana No. 5 011 681, de Ciotti e outros, concedida em 30 de Abril de 1991; Patente Norte-Americana No. 4 421 769 de Dixon e outros, concedida em 20 de Dezembro de 1983; e Patente Norte-Americana No. 3 755 560 de Di-ckert e outros, concedida em 28 de Agosto de 1973; estes quatro exemplos são aqui mencionados apenas como referência na sua totalidade.

Os tipos de agentes emulsinantes adequados incluem ésteres da glicerina, ésteres de propileno-glicol, ésteres de ácidos gordos de polietileno-glicol, ésteres de ácidos gordos de polipropileno-glicol, ésteres de sorbitol, este res de anidridos de sorbitano, copolímeros de ácido car-boxilico, ésteres e éteres da glucose, éteres etoxilados álcoois etoxilados, fosfatos de alquilo, fosfatos de éter gordo de polioxietileno, amidas de ácidos gordos, lactila tos de acilo, sabões e misturas dos mesmos.

Os agentes emulsionantes adequados podem incluir, embora não exclusivamente, monolaurato de sorbitano 20 polietileno-glicol (Polysorbate 20), esterol de soja 5 polietileno-glicol, Steareth-20, Ceteareth-20, diesteara-to de éter de glucose metilo PPG-2, Ceteth-10, Polysorbate 80, fosfato de cetilo, fosfato de cetil-potássio, fosfato de cétil-dietanolamina, Polysorbate 60, esteara-to de glicerilo, estearato PEG-100 e misturas dos mesmos.

Os agentes emulsionantes podem-se usar individualmente ou como uma mistura de dois ou mais e compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 7% e mais preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 5% das composições da presente invenção.

Vitaminas

Opcionalmente, podem-se também incluir várias vitaminas nas composições da presente invenção. Exemplos não 10 15

Mod. 71 - 20.000 cx. 9Ú/0U 20 25

limitativos destas vitaminas incluem Vitamina A, e derivados da mesma, ácido ascõrbico, Vitamina B, biotina, Vitamina D, Vitamina E e derivados da mesma tais como acetato de tocoferil e ácido pantoténico, podendo também usar -se misturas das mesmas.

Copolimeros de Ãcido CArboxílico

Um outro componente opcional das composições da presente invenção, é um copolímero de ãcido carboxílico (copo-límero de ãcido acrílico). 0 mais preferido é o Carbomer 1342 (disponível como Carbopol 1342 na B.F. Goodrich). Estes polímeros são descritos,mais detalhadamente, na Patente Norte-Americana No. 4 509 949 de Huang e outros, con cedida em 5 de Abril de 1985 e Patente Norte-Americana No. 2 798 053 de Brown, concedida em 2 de Julho de 1957, aqui mencionados como referências. Também são úteis os polímeros cruzados de acrilato/alquilacrilato tal como o Políme ro Cruzado de Acrilato/Alquilacrilato C^q-C^q (disponível como Pemulen TR-1 e Pemulen TR-2 na Goodrich). Os termos Pemulen incluem-se como mera referência.

Estes polímeros contêm de cerca de 0,025% a cerca de 0,75%, preferivelmente de cerca de 0,05% a cerca de 0,25% e mais preferivelmente de cerca de 0,075% a cerca de 0,175% em peso das presentes composições.

Outros Componentes Opcionais Podem entrar vários ingredientes adicionais nas composições em emulsão da presente invenção. Exemplos não limitativos destes ingredientes adicionais incluem vários polímeros para auxiliar as propriedades de formação de película e substantividade da composição (tal como um copolímero de eicoseno e vinil-pirrolidona, estando um exemplo do mesmo disponível na GAF Chemical Corporation como Ganex R V-220 ); gomas, resinas e agentes espessantes; preservan-

65.495 Case 4537 tes para manutenção da integridade antimicrobiana das composições; antioxidantes; agentes quelantes e sequestran-tes; agentes antiacne; agentes queratolíticos; e agentes adequados para propósitos estéticos tais como fragâncias, pigmentos, e agentes de coloração. Outros materiais úteis incluem materiais acídicos tais como ácido salicílico, áci do láctico, ácido glicõlico, ácido benzóico, ácido cítrico e semelhantes. Embora não limitado pela teoria, pensa-se que estes materiais acídicos são úteis para manter o pH da composição e reforçar o desempenho do produto. Método de Prevenção da Queimadura Solar

Mod. 71 - 20.000 c». - WJ08 A presente invenção trata ainda de um método para a protecção da pele de humanos ou animais inferiores dos e-feitos das radiações de comprimento de onda UVA e UVB, tais como queimadura solar e envelhecimento prematuro da pele. Um tal método compreende a aplicação tópica a um humano ou animal inferior de um revestimento eficaz de um agente ou composição de protecção solar da presente invenção. 0 termo "revestimento eficaz", da forma aqui usada, significa uma película de agente de protecção solar suficiente para reduzir substancialmente a quantidade de luz de comprimento de onda UVA e UVB que atinge a superfície da pele. Um revestimento eficaz da pele ê de cerca de 0,5 mg de agente ou composição de protecção solar da presente 2 invenção / cm de pele a cerca de 5 mg de agente ou compo-siçao de protecção solar da presente invenção / cm de pele. Ver Federal Register, Vol. 43, No. 166, pp. 38206--38269, 25 de Agosto de 1978.

Os exemplos seguintes descrevem e apresentam as realizações preferidas no âmbito da presente invenção. Os exemplos são dados somente a título ilustrativo e não devem ser obtidas como limitações da presente invenção, dado que são possíveis outras variações da mesma sem abandonar o seu espirito e âmbito. -25- 30 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 6«. · WJQ3 20 25 30 65.495 Case 4537 EXEMPLO 1 Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4'--metoxi-t-butildibenzoilmetano usando Diacetato de Alumínio . Num frasco de 1000 ml, adicionam-se 3,5 gramas (0,0216 moles) de diacetato de alumínio (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a aproximadamente 500 ml de eta-nol absoluto e aquece-se, aproximadamente durante 10 minutos, até entrar em ebulição. Em separado frasco de 500 ml, adicionam-se 11,76 gramas (0,038 moles) de 4,4'-meto-xi-t-butilbenzoilmetano a aproximadamente 100 ml de acetona e aquece-se, aproximadamente durante 10 minutos,até entrar em ebulição. Seguidamente, adicionam-se.10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 11% (peso/pe-so) ã solução de acetona do agente de protecção solar e agita-se vigorosamente a mistura até estar miscivel. A solução de protecção solar é então lentamente adicionada à solução de diacetato de alumínio com agitação e reflui--se a mistura aproximadamente durante 10 minutos. A seguir, removem-se os solventes por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar em bruto. Redissolve-se este complexo em bruto em aproximadamente 150 ml de cloreto de metileno com aquecimento,fil trando-se então por vácuo usando um funil de vidro de malha larga para remover quaisquer materiais não dissolvidos, os quais são lavados com cloreto de metileno (aproximadamente 2 X 20 ml). Como aletrnativa podem.usar-se ou tros solventes adequados, tais como clorofórmio, acetato de etilo ou éter t-butilmetílico, para este passo de re-dissolução). Os filtrados mergulhados são extraídos com água (aproximadamente 2 x 100 ml), secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar como um sólido vítreo, amarelo claro. Este sólido é adequado para entrar numa composição de protecção solar. -26- 35 1 10 15

Mod. 71 -20.000 ò*. - 20/08 20 25 30 65.495 Case 4537

Caracterização: Espectro UV-Vis; A max = 366 nm, A = 1,3502 (10 ppm em DMSO:Clorofórmio a 50:50) EXEMPLO 2

Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4’-meto xi-t-butildibenzoilmetanò usando Monoacetato de Alumínio.

Num frasco de 1000 ml, adicionam-se 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumínio (básico, estabilizado com ácido bórico: Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a aproximadamente 300 ml de etanol absoluto e aquece--se, aproximadamente durante 10 minutos, até entrar em ebu lição. Em separado, um frasco de 500 ml, adicionam-se 106.33 gramas (0,343 moles) de éster do ácido de 4,4'-ítie-toxi-t-butildibenzoilmetano com 4-hidroxi-dibenzoilmetano a aproximadamente 200 ml de acetona e aquece-se, aproximadamente durante lo minutos, até entrar em ebulição. A seguir, adicionam-se 80 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 11% (peso/peso) ã solução de acetona do agen te de protecção solar e agita-se vigorosamente a mistura até estar miscivel. A solução de protecção solar é então lentamente adicionada à solução de monoacetato de alumínio com agitação e reflui-se a mistura aproximadamente durante 10 minutos. A seguir, removem-se os solventes por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar em bruto. Redissolve-se este complexo em bru to em aproximadamente 300 ml de cloreto de metileno com aquecimento, filtrando-se então por vácuo usando um funil de vidro de malha larga para remover quaisquer materiais não dissolvidos, os quais são lavados com cloreto de metileno (aproximadamente 2 x 50 ml). Os filtrados mergulhados são extraídos com água, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar como um sólido ví- -27- 35

10 15

Mod. 71 - 20.000 αχ. - SMJM 20 25 65.495 Case 4537 1 treo, amarelo claro. Este sólido é adequado para incorporação numa composição de protecção solar.

Exemplo 3 5 Preparação do Complexo* de Alumínio (III) de 4,4'-me- toxi-t-butildibenzoilmetano usando Diestearato de Alumínio.

Num frasco de 500 ml, adicionam-se 2,0 gramas (3,28 moles) de diestearato de alumínio (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a 100 ml de benzoatos álcoois C]_2~ci5 e aquece-se a mistura a 90°C até estar dissolvida. A seguir, adicionam-se 1,17 gramas (3,78 moles) de 4,4*-meto-xi-t-butildibenzoilmetano com agitação para formar o complexo de alumínio de protecção solar. Esta solução de fase oleosa do complexo metálico de protecção solar é adequada para entrar numa composição em emulsão ou gel. (Outros solventes de alternativa e úteis nesta preparação incluem, isosorbeto de dimetilo, neopentanoato de isode-cilo e adipato de diisopropilo.)

Exemplo 4

Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4'-me-toxi-t-butildibenzoilmetano usando Dioctanoato de Alumínio.

Seguindo-se o procedimento do Exemplo 3, prepara-se este complexo de alumínio de protecção solar a partir de 1,0 grama de Dioctanoato de Alumínio (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). A solução resultante de fase oleosa do complexo é adequada para entrar numa composição em emulsão ou gel.

Exemplo 5

Preparação do Complexo de Alumínio (III) 4-isopro-pildibenzoilmetano usando Monoacetato de Alumínio. -28- 35 1 65.495 Case 4537 KJ2 / 5

Seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, prepara-se este complexo de alumínio de protecção solar usando 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumínio e 91,24 gramas (0,343 moles) de 4-isopropildibenzoilmetano. Obtém-se um sólido amarelo claro adequado para entrar numa composição de protecção solar. EXEMPLO 6

Uma composição em gel ã base de óleo contendo Complexo de Alumínio (III) de 4,4'-metoxi-t-butildibenzoil-metano. 15

Mod. 71 · 20.000 οχ. - TOJOS 20

Adicionam-se 4,0 gramas do complexo de alumínio de protecção solar preparado no Exemplo 1 a 100 gramas de Benzoatos Álcoois £^2-15 aíJuecendo-se a 90*^C. Arrefece--se a mistura a 80°C e adiciona-se 1 grama de glutamida de dibutilauroílo (disponível como Coagulen GP-1 na Ajino-moto Co., Inc., Tóquio, Japão) para gelificar a mistura no momento do arrefecimento. Esta composição em gel i útil para aplicação tópica à pele de modo a fornecer protecção contra os efeitos nocivos das radiações ultravioletas.

Em alternativa, podem preparar-se análogas composições em gel usando os outros complexos metálicos de protecção solar da presente invenção e usando outros solventes tais como neopentanoato de isodecilo, adipato de di-isopropilo e dimetilisosorbeto. EXEMPLO 7

Emulsão de protecção solar preparada através de pre paração in situ do Complexo de Alumínio (III) de 4,4'-me-toxi-t-butildibenzoilmetano.

Prepara-se uma composição em emulsão a partir dos seguintes ingredientes usando métodos padrão. -29- 30 65.495 Case 4537 1 Ingrediente

Fase A

Benzoatos Álcoois c]_2-i5 s Estearato de Alumínio 4,4'-metoxi-t-butildibenzoilmetano

Percentagem (p/p) 9.00 1.00 1,00 10 15

Mod. n - 20.000 a*. - W/08 20 25 30

Fase B Neopentanoato de Isodecilo 3,00 Isohexadecano 2,00 DEA-Fosfato de- Cetilo 1,80 Dimeticone 0,75 Ciclometicone 0,50 Octenilsuccinato amido de alumínio 1,00 Álcool Cetílico 1,40 Ácido Esteárico 1,00 Etilparabeno 0,15 Dióxido de titânio 0,50 Fase C Água o restante até 100 Polímero cruzado de Acrilatos/Acrilato de Alquilo 0,075 Carbomer 951 0,050 Carbomer 954 0,050 Metilparabeno 0,30 Hexileno-glicol 0,50 Glicerol 1,0 Sal de dissódio de EDTA 0,05 Fase D Fragãncia 0,14 Fragância 0,21 Álcool Benzílico 0,30 Trietanolamina 0,175 Água 1,40 -29-A- 35

Mod. 71 - 20.000 οχ. - 9ÚJ0B 20 25 65.495 Case 4537

Os ingredientes da Fase A combinam-se e aquecem-se a 90°C, arrefecendo-se depois para 80°C. A seguir, adicionam-se os ingredientes da Fase B misturando a 80°C para formar a fase oleosa. Num outro vaso, combinam-se os ingredientes da Fase C e aquecem-se a 80°C. Adiciona-se então a fase oleosa ã Fase C com homogenização para formar uma emulsão. Arrefece-se a emulsão com agitação a 40°C. A seguir, combinam-se e adicionam-se, misturando os ingredientes da Fase D à emulsão. Arrefece-se então a emulsão, em agitação para a temperatura ambiente.

Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pele de modo a proporcionar protecção contra os e-feitos nocivos das radiações ultravioletas.

Em alternativa, prepara-se a emulsão de protecção solar anterior usando 0,50 gramas de dioctoato de alumínio em lugar do diestearato de alumínio. EXEMPLO 8

Emulsão de protector solar preparada com o Complexo de Alumínio (III) isolado de 4,4'-metoxi-t-butildibenzoil-metano.

Prepara-se uma composição em emulsão a partir dos seguintes ingredientes usando métodos padrão.

Ingrediente Percentagem (p/p) Fase A Complexo de Alumínio de 4,4'-metoxi--t-butildibenzoilmetano (Preparado como no Exemplo 2) 6,00 Benzoatos Álcoois 9,00 Neopentanoato de Isodecilo 3,00 Isohexadecano 2,00 DEA-Fosfato de Cetilo 1,80 -30- 1 1

65.495 Case 4537 10 15

Mod. 71 - 20.000 αχ. - SOJOB 20 25

Ingrediente Percentagem (p/p) Fase A Dimeticone 0,75 Ciclometicone 0,50 Octenilsuccinato amido de alumínio 1,00 Álcool Cetílico 1,40 Acido Esteárico 1,00 Etilparabeno 0,15 Dioxido de titânio 0,50 Fase B Agua o restante até 100 Polímero cruzado de Acrilatos/Acrilato de Alquilo C]_0-30 0,075 Carbomer 951 0,050 Carbomer 954 0,050 Metilparabeno 0,30 Hexileno-glicol 0,50 Glicerol 1,00 Sal de dissódio de EDTA 0,050 Fase C Fragância 0,14 Fragância 0,21 Álcool Benzílico 0,30 Trietanolamina 0,175 Agua 1,40

Os ingredientes da fase A combinam-se e aquecem-se com mistura a 90°C, arrefecendo-se depois para 80°C.

Num outro vaso, combinam-se e aquecem-se os ingredientes da Fase B, misturando a 80°C. Adiciona-se então a mistura da Fase A à mistura da Fase B com homogenização para formar a emulsão. Arrefece-se a emulsão, com agitação a 40°C. Seguidamente, combinam-se e adicionam-se os ingredientes da Fase C à emulsão com mistura. Arrefece-se e agita-se então a emulsão para a temperatura ambiente. -31- 65.495 Case 4537

5

Ingrediente 15

Mad. 71 - 20.000 αχ. - 20(08 20

Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica ã pele proporcionando protecção contra os efeitos nocivos das radiações ultravioletas.

Alternativamente, preparam-se emulsões análogas usando outros complexos metálicos de protecção solar isolados da presente invenção. EXEMPLO 9

Emulsão de protecção solar preparada com o Complexo de Alumínio (III) isolado de 4,4'-metoxi-t-butildibenzoil metano.

Percentagem (p/p)

Fase A Isosteareth-20 Álcool Cetílico Ácido Esteárico Benzoatos Álcoois ^^.2-15 Isosorbeto de dimetilo Complexo de Alumínio de 4,4'-metoxi-t-butildibenzoilmetano (Preparado como no Exemplo 1) 3.00 1.50 1.50 7.00 7.00 6,00

Fase B Água o restante até 100

Metilcloroisotiazolinona (e)

Metilisotiazolinona 0,100 30

Os ingredientes da fase A combinam-se e aquecem-se com agitação a 80°C para formar a fase de óleo. A seguir, combinam-se e aquecem-se os ingredientes da Fase B com agitação a 80°C. Adiciona-se então a Fase A ã Fase B com homogenização para formar a emulsão a qual é então arrefecida em agitação para a temperatura ambiente. -32- 35 65.495 Case 4537

Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pele e que proporciona protecção contra os efeitos nocivos das radiações ultravioletas.

Em alternativa, preparam-se emulsões análogas usando outros complexos metálicos de protecção solar isolados da presente invenção. 15

Mod. 71 - 20.000 ·«. - 90/08

Lisboa, 26.FDf.S993

Por, RICHARDSON-VICKS INC.

T ?ãS€o m&rqsb mm Afente Oj'del d« Prcpne^íde Industriei Sftflório - &re@ Λ* Conceiçi®, 3, I.M1H t&Mft -33- 35

Claims (1)

10 f

15 Mod. 71 - 20.000 β*. - WJ08 20 65.495 Case 4537 -REIVINDICAÇÔES- lâ. - Complexo metálico de protecção solar caracte-rizado por possuir a estrutura geral <s>m <Mln <L>P onde (A) (S). é uma porção de protecção solar caracteri- zada por ter a estrutura geral

0 0

onde A é um substituinte seleccionado de H, 25 30 -0R ou -NR2 cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)q-H, ou (CH2CH(CH3)0)g-H, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8; e B é um substituin te seleccionado de H, alquilo' de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a cerca de 20 á-tomos de carbono, (CH2CH20)q-H, ou (CH2CH(CH3)0)q“H, onde q é um inteiro de 1 a 8? (B) m é um inteiro seleccionado de 1, 2, 3 ou 4; (C) M é um catião metálico, um catião amónio ou - 1:— 35

65.495 Case 4537 um catião de amónio substituído; (D) n é um inteiro seleccionado de 1, 2, 3 ou 4; (E) L é um ligante compreendendo uma porção orgânica ou inorgânica neutra ou negativamente carregada; e (F) p é um inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4. 2§. - Complexo de protecção solar de acordo com a 10 reivindicação 1/ caracterizado por A ser para -OCH^ e B ser para-t-butilo, ou A ser H e B ser para-isopropilo. 15 Mod. 71 · 20.00Q βχ. · AJJOd 20 25 30 3§. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por M ser um catião metálico seleccionado do grupo que consiste em alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zircónio titânio, estanho, berílio, gálio, índio, lantânio, manga-nésio, antimônio, bismuto, cério, tõrio, nióbio, tântalo, antimõnio, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio e misturas dos mesmos. 4â. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido catião metálico ter uma valência de 1, 2, 3 ou 4. 5ã. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido catião metálico ser seleccionado de alumínio, titânio, cobre, ferro, zinco e misturas dos mesmos. 6S. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido catião metálico ser alumínio com uma valência 3+. 7â. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido ligante, L, 35 ser seleccionado do grupo de ligantes orgânicos que consiste em ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, e ã- -.2 - 10 15' Mod. 71 -20.000 οχ. - WJOtt 20 25 30 65.495 Case 4537

eidos policarboxílicos e seus aniões; aminas, diaminas e poliaminas; álcoois, dióis, polióis e seus aniões; tiõis, ditiõis, e politióis e seus aniões; aminoácidos e seus aniões; ou grupo dos ligantes inorgânicos que consiste era água e anião hidróxido, fluoreto, cloreto, brometo, iode-to, carbonato, bicarbonato, fosfato, fosfato de hidrogénio, fosfato de dihidrogénio, sulfato , sulfato de hidrogénio, nitrato, sulfito, nitrito, borato, clorato, broma-to, perclorato, perbromato, difosfato, polifosfato, tio-cianato e misturas dos mesmos. 8§. - Complexo de protecção solar, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o referido ligante, L, ser seleccionado do grupo que consiste em água, anião hidróxido, ácidos carboxílicos, aniões de ácidos carboxíli-cos e misturas dos mesmos. 9â. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido ácido carboxí lico ou anião de ácido carboxílico possuir 2 a cerca de 22 átomos de carbono. 10&. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido ácido carboxí lico ou,anião de ácido carboxílico ser seleccionado de entre ácido acético ou anião acetato, ácido octanóico ou anião octanoato, ácido esteárico ou anião estearato e misturas dos mesmos. llâ. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por m ser um inteiro selec cionado entre 1, 2 ou 3, e n ser 1. 12§. - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por m ser 2, 13§. - Complexo de protecção solar seleccionado do grupo que consiste em complexo de alumínio (III) 4,4'-me- -3- 35 10 15 Mod. η - 20.000 βχ. - sojoa 20 25 30 65.495 Case 4537

toxi-t-butildibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de 4-isopropildibenzoilmetano, complexo de ferro (III) de 4,4'-metoxi-t-butildibenzoilmetano, complexo de ferro (III) de 4-isopropildibenzoilmetano, complexo de cobre (II) de 4,4'-metoxi-t-butildibenzoilmetano, complexo de cobre (II) de 4-i.sopropildibenzoilmetano e misturas dos mesmos. 14â. — Composição de protecção solar caracterizada }»·: por compreender: (a) cerca de 0,1% a cerca de 30% de um ou mais complexos de protecção solar preparados de acordo com a reivindicação 1; (b) 0% a cerca de 20% de um segundo protector solar ou mistura de protectores solares selec-cionada do grupo que consiste em p-metoxici-namato de 2-etilhexilo, N,N-dimetil-p-amino-benzoato de 2-etilhexilo, ácido p-aminoben-zoico, octocrileno, ácido 2-fenil-benzimido-zola-5-sulfõnico, oxibenzona, salicilato de homomentilo, salicilato de octilo, sulisoben zona,, p-metoxicinamato de amilo, N,N-dimetil--p-aminobenzoato de amilo, metoxidibenzoil-metano de butilo, 4-isopropildibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilami-nobenzoico de 2,4-dihidroxibenzofenona; éster de ácido N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminoben-zoico com 4-hidroxibenzoilmetano; éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzoico com 4-hidroxidibenzoilmetano; éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzoico de 2--hidroxi-4-(2-hidroxietoxi)benzofenona; éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzoico de 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano; - 4,- 35 1 5 65.495 Case 4537 éster de ácido N,N-di(2-etilhexil)--4-aminobenzôico de 2-hidroxi-4- (2-hidro-xietoxi)benzofenona e éster do ácido N,N--di-(2-etilhexil)-4-aminobenzõico de 4-(2--hidroxietoxi) dibenzoilmetano, dioxido de titãnio, óxido de zinco, óxido de ferro, e misturas dos mesmos; e (c) um veículo do agente de protecção solar far maceuticamente aceitáveis. Mod. 71 - 20.000 Μ. - 90/08 30 15§. - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido veículo ser uma emulsão de óleo em água. 163. - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 14 caracterizada por o referido veículo ser uma emulsão de água em óleo. 173. - composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido veículo ser um óleo. 183, - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido veículo ser uma loção ou um gel à base de água. 193. - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido veículo ser um gel anidro. . Lisboa, 26.FEV. 1993 Por RICHARDSON-VICKS INC.

Agente Ofioal cjé Propnadade Industrial - ftirtérift-Aree «8 CenMi»*·, 3,,1.**11βΒ 35