PT101103A

PT101103A - Processo para a preparacao de complexos metalicos de proteccao solar, com elevada absorcao de radiacoes ultravioleta-a

Info

Publication number: PT101103A
Application number: PT101103A
Authority: PT
Inventors: George Endel Deckner; Rodney Dean Bush; Craig Steven Slavtcheff; James Neal Matheson
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1994-02-28
Also published as: AU3072192A; CN1073858A; WO1993011135A1; MX9206876A

Description

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1 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS MBIALICOS DE PRO-1ECÇÃ0 SOLAR, COM ELEVADA ABSORÇÃO DE RADIAÇÕES ULTRAVIQ- LEIA-A 10 16

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 CAMPO IECIIQO A presente invenção refere-se a processos de preparação de complexos de proteeção solar, e mais particular-mente de complexos metálicos de proteeção solar, com absorção de UVA reforçada. Estes complexos compreendem um pro-tector solar que absorve UVA, de dibenzoilmetano, complexa-do com uma espécie catiónica, preferivelmente um catião me-talico. Estes complexos são uteis para proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação ultravioleta. Esta invenção também trata de métodos para preparar composições que contem estes complexos. AilECBDBMDES DA IIVEICÃO Os efeitos nocivos da luz solar sobre a pele estão bem documentados. 0 maior risco a curto prazo da exposição prolongada à luz solar é o eritema (isto é, a queimadura solar). A gama de radiação ultravioleta com comprimento de onda de 290 a 320 nanémetro, designada como a gama de comprimento de onda nUVBH, tende a ser a primeira causa de eritema. A gama de radiação ultravioleta com comprimento de onda de 320 a 400 nanémetro, designada como a gama de comprimento de onda "UVA", também produz eritema. Além do risco a curto prazo de eritema, ha tambéc riscos a longo prazo associados com a exposição à radiação UV. Um desses riscos de longo prazo são as modificações malignas na superfície da pele. Numerosos estudos epidemiolé-gicos demonstram uma forte relação entre a exposição à luz solar e o cancro de pele no homem. Um outro risco de longo prazo da radiação ultravioleta é o envelhecimento prematuro da pele. Esta condição é caracterizada por enrugamento e amarelecimento da pele, conòuntamente com outras modificações físicas tais como 2- 30 1 5 10 15

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fissuramento, telangiectasia (vasos de aranha), ceratoses solares (crescimentos), equimoses (lesões hemorrágicas subcutâneas) e perda da elasticidade (deformação). Os efeitos adversos associados à exposição às radiações de comprimento de onda UVA e UVB discutem-se com maior detalhe em DeSimo-ne, "Sunscreen and Suntan Products", Handbook of Uonpres-cription Drugs. 7§ Ed., Capítulo 26, pp. 499-511 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.G., 1982); Grove and Eorbes, "A Method for Evaluating the Photoprotection Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation", International Journal of Cosmetio Science. 4, pp. 15-24 (1982); e Patente íforte-Americaha 4 387 089» de DePolo, concedida em 7 de Junho de 1983; sendo todas estas revelações aqui incorporadas como referencia. Tanto agentes de protecção solar como bloqueado-res solares fisicos estão comereialmente disponíveis para proteger a pele da radiação UV. Os bloqueadores solares físicos dispersam, reflectem e absorvem a radiação ultraviole-ta. Ver, Sayre, R.M. e outros, "Physical Sunscreens", J. Soc. Cosmet, Chem.. vol. 41» no. 2, pp. 103-109 (1990). E-xemplos de bloqueadores solares físicos incluem o dióxido de titanio e o oxido de zinco. Contudo, as composições que contem um elevado nível destes agentes são opacas, geralmente de cor não atractiva e são vistas como inaceitáveis para utilizar sem ser no nariz ou topo das orelhas. Além disso, estes agentes são muito susceptíveis de sair ao esfregar ou com o uso, concedendo pouca ou nenhuma protecção. Em contraste, os agentes de protecção solar exercemos seus efeitos através de meios químicos, isto é, eles absorvem a radiação ultravioleta de forma a que ela não possa penetrar na pele. Os agentes de protecção solar apresentam vários problemas ao utilizador. Por exemplo, eles devea estar sobre a superfície da pele na altura da exposição para serem eficazes. Os agentes de protecção solar são preventivos devendo-se portanto prever que se vai estar ao sol. -3- 35 1 5 10 15

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Para sereia mais eficazes, os agentes de protecção solar devem estar sobre a pele como uma película uniforme e contínua. A distribuição de uma tal película sobre a superfície da pele é muito difícil. A maioria dos agentes de protecção solar eomer-cialmente disponíveis absolvem principalmente ITVB. 0 número daqueles que absolvem UVA é mais limitado, sendo as ben-zofeaonas e os dibenzoilmetanos os mais bem conhecidos. A Patente Norte-Americana 12 4 489 057, de Welters e outros, concedida em 18 de Dezembro de 1984 e a Patente Norte-Americana N2 4 387 089, de DePolo, concedida em 7 de Junho de 1983, ambas aqui incluídas como referência, revelam agentes de protecçSo solar de dibenzoilmetano. Descobriu-se na presente invenção que a absorção de UVA do cromóforo de dibenzoilmetano é significativamente reforçada quando ele é complexado com certas espécies cati-ónicas tais como catiães metálicos. Assim, é possível preparar agentes de protecçSo solar com absorção de UVA reforçada para proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação UV. E, portanto, um objectivo da presente invenção proporcionar processos para a preparação de complexos de protecção solar que forneçam absorção de UVA reforçada. 1» um outro objectivo da presente invenção proporcionar processos para a preparação de complexos metálicos de protecção solar que forneçam absorção de UVA reforçada. E ainda um objectivo da presente invenção proporcionar processos para a preparação de composiçSes de protecção solar tópicas contendo complexos metálicos de protecção solar. Estes e outros objectivos tornar-se-ão rapidamente perceptíveis a partir da descrição detalhada que se segue. SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção trata de um processo para a -4- 30 65.496

1 preparação de um complexo de protecção solar que compreende a combinação de um composto de protecção solar de formula geral 5 10 15

A

0 0 II II

B

Mo d. 71 - 20.000 ex. - 90/06 20 25 30 com um sal num solvente adequado, na qual A é um substituinte seleccionado de entre E, -0R ou -ERg onde cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)q-H, ou (CH2CH(CH3)0)q-H, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8; B é um substituinte seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)q-H, ou (CH2CH(CH3)0) -H, onde q á um inteiro de 1 a cerca de 8; e o referido sal e se-· leccionado de entre sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estroncio, zircénio, titánio, estanho, berílio, gálio, índio, lantanio, manganésio, antimónio, bismuto, cério, torio, nióbio, tântalo, moiibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio, amónio, amónio substituído, e misturas dos mesmos. A presente invenção trata ainda de métodos para preparação de composições que contêm estes complexos, e de métodos para fornecimento de protecção reforçada a pele de seres humanos ou animais inferiores, contra os efeitos da radiação ultravioleta. Iodas as percentagens e rácios usados na presente descrição são em peso e todas as medições são a 252C, a menos que sega especificado de outro modo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA IHVEICÃQ Complexos de Protecção Solar 5 35 1 5 10 15

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Os complexos de proteeção solar ateis na presente invenção são aqueles que tem a estrutura geral: <s>m (M)n (L>p (S)to representa uma porção de proteeção solar de dibenzoilmetano, onde m designa o número de porções presentes no complexo* (M)a representa uma espécie catiénica tal como um metal, ou alternativamente amónio ou amónio substituído onde n designa o número de espécies presentes no complexo. (L)^ representa um ligante, que esta opcionalmente presente no complexo, onde p designa o número de ligan-tes presentes no complexo. Os complexos metálicos de proteeção solar da presente invenção absorvem preferivelmente pouca ou nenhuma luz no comprimento de onda visível (isto é, acima de cerca de 400 nm). Por isso, os complexos são apenas quer ligeira-· mente coloridos (p. ex,, amarelo claro ou creme), quer essencialmente brancos. Isto é desejável por razões cosméticas. Assim, os complexos metálicos de proteeção solar não tem preferivelmente um 6 maior do que cerca de 500 para qualquer comprimento de onda superior a cerca de 400 nm, e mais preferivelmente o £ é essencialmente zero para qualquer comprimento de onda superior a cerca de 400 nm. Porçgo ae.rroteosSp Solar, .(3^ As porções de proteeção solar que compreendem os complexos de proteeção solar da presente invenção são aquelas que contém o cromóforo de dibenzoilmetano. Este cromó-foro caracteriza-se pela sua eficacia para absorver fortemente a radiação na gama UVA. Estas porções de proteeção solar de dibenzoilmetano que compreendem os complexos da presente invenção descrevem-se mais detalhada mente nas Patentes Norte-Americanas los. 4 489 057 e 4 387 089, que ja tinham sido incorporadas como referencia nesta descrição. Nos complexos de proteeção solar da presente invenção, o número de porções de proteeção solar presentes 6 30 X «65.496

1 5 10

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designa-se por m, sendo m um inteiro seleccionado de 1 até 8, mais preferivelmente m é um inteiro seleccionado de 1 até 4, ainda mais preferivelmente m é um inteiro seleccionado de 1 até 3 e mais preferivelmente m é 2. Além disso, compreende-se qus os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies na qual o valor de m varia. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor médio de m é uma média não inteira dos valores de m das espécies presentes. Exemplos de porçbes de protecção solar que absorvem UYA, de dibenzoilmetano, úteis nos compostos de protec·· §ão solar da presente invenção, incluem aquelas que tem a seguinte estrutura geral: n -ch2- A B

Ia estrutura precedente, A é um substituinte de posição variável no anel aromático, seleccionado de entre H, -OR ou -®2 onde cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CHgCHgO) -H, ou (CH2CH(GH3)0q-H, no qual q é um inteiro de 1 a cerca de 8; e B é um substituinte de posição variavel no anel aromático, seleccionado de entre H, alquilo de cadeia linear ou ramificada eom cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (GH2GH20)q-H, ou (CH2CH(GH3)0)q-H, no qual q é um inteiro de 1 a cerca de 8, Sa presente invenção A é preferivelmente para ~0CH3 e B é para t-butilo, isto é, 4,4,-metoxi-t-butildibenzoilmetano (nome adoptado pela C£FA: butildibenzoilmetano, o qual es- e / T? ta comercialmente disponivel com a marca comercial Parsol 1789 na Givaudan), ou alternativamente A é H e B é para i-sopropilo, isto é 4-isopropildibenzoilmetano (nome adoptado pela GTEA: isopropildibenzoilmetano, o qual está comer- ' R cialmente disponivel com a marca comercial Eusolex 8020 -7- 3¾ *65*496

1 na Merck) · 5 10

Ha porção de protecção solar, mesmo que o cromo-foro de dibenzoilmetano esteja representado como uma 1,3--dicetona, deve-se compreender que esta representação de modo algum exclui outras -formas tautoméricas do grupo funcional tal como a forma enol* Deste modo, sempre que se designa a forma 1,3-dicetona, compreende-se que todos os tau-témeros enol apropriados estão também contemplados e inclui· dos na presente descrição. Estas formas tautoméricas enol do croméforo de dibenzoilmetano podem-se representar pelas seguintes estrutras tautoméricass 15

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Além disso, compreende-se também que o croméforo de dibenzoilmetano pode perder um étomo de hidrogénio para formar a correspondente espécie anionica* Este fenómeno é mais provável a valores de pH mais elevados (isto é, valores de pH alcalinos) e quando o croméforo de dibenzoilmetano está complexado com uma espeoie catiénica tal como um metal. Assim, sempre que se designa a forma 1,3-dicetona, compreende-se que todas as formas aniénicas apropriadas estão também contempladas e incluídas na presente descrição. Estas formas aniénicas de croméforo de dibenzoilmetano podem-se representar pelas seguintes estruturas de ressonância: 0 0 0 0

-8· 35 1 ‘65.496

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 o termo "valor de absorvidade molar", da forma como I aqui usado, é uma medida quantitativa da capacidade de uma molécula para absorver luz ultravioleta a um compri mento de onda específico. 0 valor de absorvidade molar expressa-se a um comprimento de onda de luz particular como o coeficiente de absorção molar (aqui representado por "6" -1 «1 e expresso em unidades de litro.mole .cm ) e calcula-se através da equação:

A ^ 1c onde "1" é o comprimento da trajectoria (em centímetros) do meio de absorção através do qual passa a luz; "c" é a concentração da molécula de croméforo (em moles por litro); e "A" é a "absorvêneia". A absorvéncia é calculada a partir da diferença observada entre a intensidade de um comprimento de onda de luz particular antes e depois de passar através do meio de absorção que contém moléculas de croméforo. Assim, a absorvéncia é calculada pela equação:

A » log1Q Ifl I onde MI M é a intensidade de um comprimento de onda particular da radiação incidente numa trajectoria de absorção; e "I" é a intensidade do mesmo comprimento de onda particular da radiação transmitida que passou através da traje-ctéria de absorção. 0 calculo do valor de absorvidade molar para um comprimento de onda de luz particular é bem conhecido na arte, e é ensinado mais detalhadamente em Atlas of Spec-tral Data and Physical Constants for Organic Oompounds. 2ã Ed·, Yol. I, pp. 399-408 (Editores Grasseli e Ritehey; CRG Press, Ine., Cleveland, Ohio, 1975), cujas revelaçSes são aqui incorporadas como referencia. Os instrumentos úteis para fazer as mediçães da intensidade para o calculo de valor de absorvidade molar são também bem conhecidos na -9- 35 10 15

Mod. 71 - 20.000 e*. - 90)06 20 25 30 65.496 II 1ΠΙ técnica (p. ex., Yarion DMS-100, Beekman DU-7 e Philips PU8800)· Os valores de absorvidade molar para compostos representativos da presente invenção são fornecidos nos Exemplos descritos mais à frente, 0 termo “máximo de absorção”, da forma como é a-qui usado, refere-se a um comprimento de onda de radiação no qual a molécula que contém cromoforo apresenta o maior valor de absorvidade molar em relação a comprimentos de onda imediatamente acima e abaixo do comprimento de onda de máximo de absorção. Assim, no espectro, típico da absorção de radiação UV, identifica-se facilmente um máximo de a-bsorção como um pico no gráfico do espectro gerado pelo instrumento de medição de absorção UV, Os máximos de absorção (aqui designados por X max) para compostos de protecçãc solar representativos da presente invenção, são fornecidos nos Exemplos apresentados adiante.Mn Os complexos de protecção solar da presente invenção compreendem uma espécie eatiénica, preferivelmente um metal, ou alternativamente amónio ou amónio substituído, representada pela estrutura geral (M) · Os exemplos de ca- * r tiões metálicos uteis nos complexos da presente invenção incluem metais alcalinos (p. ex·, sódio e potássio), metais alcalino-terrosos (p. ex·, cálcio e magnésio) e metais de transição e pesados (p, ex,, alumínio e estroncio). Para usar nos complexos da presente invenção preferem-se os metais seleccionados do grupo constituído por alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estroncio, zir-cónio, titânio, estanho, berílio, galio, índio, lantânio, manganésio, antimónio, bismuto, cério, tório, niobio, tan-talo, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio e mis-' turas dos mesmos· Estes metais catiónicos são uteis em qualquer dos seus estados de valência possíveis e em combinações desses estados (isto é, onde por exemplo alguns dos catiões metálicos estão num dos estados de valência permi- -10- 35 65.496

1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90J08 20 25 tidos ao catião, e alguns dos catiões metálicos estão noutro dos estados de valência permitidos ao catião'metálico, etc. Alternativamente, os complexos de proteeção solar da presente invenção também podem compreender complexos com outras espécies catiénicas tais como amónio, amónio substituído (p. ex·, substitutos mono-, di-, tri- e tetra alquilo e alcóxi), e catiões de diaminas (p. ex·, substitutos,, tetra- alquil e alGÓxi de etileno-diaminas)* Nos complexos de proteeção solar da presente invenção, as espécies catiénicas preferidas incluem metais seleccionados do grupo constituído por alumínio, titanio, cobre, ferro e zinco· Nos complexos de proteeção solar da presente invenção, os catiões de alumínio com uma valência de 3+ são os mais preferidos· Nos complexos de proteeção solar da presente invenção, o numero de espécies M presentes no complexo designa-se por n, sendo n um inteiro seleccionado de 1 até 4» mais preferivelmente n é um inteiro seleccionado de 1 até 3» ainda mais preferivelmente n é um inteiro seleccionado de 1 e 2, e o mais preferivelmente n é 1. Além disso, com-preende-se qus os complexos da presente invenção possam e-xistir como uma mistura de diferentes espécies com diferentes valores de n. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor de n médio é uma média ponderada não inteira dos valores de n das diferentes espécies· Nas composições da presente invenção a espécie 1 pode derivar de quaisquer origens adequadas. Por exemplo, quando a espécie 1 dos complexos é um catião metálico, o catião pode variar de uma ampla variedade de sais· Os exemplos de sais incluem óxidos de metais, hidróxidos, fluore-tos, cloretos, brometos, iodetos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, fosfatos de hidrogénio, fosfatos de dihidrogénio, alcóxidos (p. ex·, isopropóxido), sulfatos, sulfatos de 11- 30 *65.496

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 hidrogénio, nitratos, sulfitos, nitritos, boratos, cloratos, bromatos, percloratos, perbromatos, difosfatos, polifosfa-tos, tiocianatos, carboxilatos (preferivelmente, acetatos e estearatos), e misturas dos mesmos. Alternativamente, quando a espécie I é amónio ou amónio substituído, a espécie de amónio ou amónio substituído pode derivar de uma ampla variedade de fontes de amónio e amónio substituído tais como sais (p. ex·, cloretos, brometos, hidróxidos e semelhantes) · Para as composiçbes da presente invenção as fontes preferidas da espécie catiónica incluem monoacetato de alumínio, diacetato de alumínio, estearato de alumínio, e misturas dos mesmos. 0 monoacetato de aluminio é especialmente preferido·LíssnteJMp Os complexos de protecção solar da presente invenção compreendem opcionalmente um ligante orgânico ou i-norgânico representado pela estrutura geral (1)^. Tanto os ligantes neutros como os aniónicos são úteis nos complexos da presente invenção. Os ligantes orgânicos úteis incluem, embora não exclusivamente, os seleccionados do grupo que consiste em ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, e ácidos policarboxílicos e seus aniSes; aminas, diaminas, e poliaminas; álcoois, dióis, e polióis e seus anides; tióiSj ditiois, e politiois e seus aniões; amihoáeidos e seus a-nibes; quaisquer outros ligantes orgânicos farmaeeutieamen-· te aceitáveis e misturas dos mesmos. Os ligantes inorgânicos úteis incluem, embora não exclusivamente, água e anião hidróxido, haleto (p. ex., fluoreto, cloreto, brometo e io·· deto), carbonato, bicarbonato, fosfato, fosfato de hidrogénio, fosfato de dihidrogénio, sulfato, sulfato de hidrogénio, nitrato, sulfito, nitrito, borato, clorato, bromsto, perclorato, perbromato, difosfato, polifosfato, tiocianato, quaisquer outros ligantes inorgânicos farmacêuticamente a-ceitáveis, e misturas dos mesmos. Da forma como é aqui usa- -12' 30 1 5 10 15

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do, o termo ligantes orgânicos e inorgânicos "farmacêutica·· mente aceitáveis" designa os ligantes orgânicos e inorgânicos que são aceitáveis de um ponto de vista de toxicidade. Para os complexos de protecção solar da presente invenção preferem-se ligantes seleccionados de água, aniSo hidróxido e ácidos carboxílicos que tenham de cerca de 2 a cerca de 22 átomos de carbono e os seus aniães. Outros ligantes preferidos incluem etóxido e isopropóxido. Especialmente preferidos entre os ácidos carboxílicos e seus aniãeu são o ácido acético e o anião acetato, o ácido octanóico e o anião octanoato e o ácido esteárico e o anião estearato. Nos complexos de protecção solar da presente invenção, o numero de ligantes presentes no complexo designa--se por p, sendo p um inteiro seleccionado de 0 ate 4, mais preferivelmente p é um inteiro seleccionado de 0 até 3, ainda mais preferivelmente p é um inteiro seleccionado de 0 até 2, mais preferivelmente ainda p é um inteiro seleccionado de 0 e 1 e o mais preferivelmente p é 0. Além disso, compreende-se que os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies com diferentes valores de p. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor de p médio é uma média ponderada não inteira dos valores de p das espécies presentes· Os exemplos preferidos de complexos metálicos de protecção solar da presente invenção incluem, por exemplo: Complexo de Alumínio (III) de 4,4*-metoxi-t -bu-tildibenzoilmetano; Complexo de Alumínio (III) de 4-isopropildiben-zoilmetanoj Complexo de Eerro (III) de 4,4'-metoxi-t-butildi'-benzoilmetanoj Complexo de Eerro (III) de 4-isopropildibenzoil- metano; Complexo de Cobre (II) de 4*4'-metoxi-t-butildi-benzoilmetano; -13- 30 *65.496

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Complexo de Cobre (II) de 4-isopropildibenzoil- metano; Complexo de Titanio (IV) de 4,4'-metoxi-t;-butil-dibenzoilmetano; Complexo de Titanio (IV) de 4-isopropildibenzoil-metano; e misturas dos mesmos Preparação dos Complexos de Protecção Solar Os complexos metálicos de protecção solar da presente invenção podem-se preparar conforme se descreve nos Exemplos apresentados à frente. Noutras realizaçães, estes complexos podem ser directamente formulados num veículo desejado. Alternativamente, estes complexos de protecção solar podem-se isolar antes de serem formulados no veículo desejado. Ainda numa outra alternativa, estes complexos de protecção solar podem-se preparar directamente no veículo desejado.

Em geral, o complexo metálico de protecção solar prepara-se combinando um composto de protecção solar e um sal metálico num solvente adequado seleccionado do grupo que consiste em água, acetona, acetato de etilo, éter t-bu-tilnetílioo, álcoois 0,-Og, dióis. trióie, beazoatos ál-coois isosorbeto de dimetilo, solventes clorina- dos (p. ex., cloreto de metileno), neopentanoato de isode-cilo, adipato de diisopropilo e misturas dos mesmos. Os solventes preferidos incluem água, acetona, etanol e misturas dos mesmos. Os sais metálicos preferidos incluem os se-leocionados do grupo que consiste em sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zir-cónio, titanio, estanho, berílio, gálio, índio, lantânio, manganésio, bismuto, cério, torio, nióbio, tántalo, antimá- nio, molibdenio, tungsténio, litio, sodio, potássio e misturas dos mesmos. Os mais preferidos são sais de alumínio, titanio, cobre, ferro, zinco e misturas dos mesmos. Prefe-rem-se especialmente os sais de alumínio, e dentro destes os seleccionados do grupo que consiste em acetato de alumí -14- 30 *65*496

1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/MS 20 aio, diacetato de alumínio, estearato de alumínio, diestea-rato de alumínio, octanoato de alumínio, etóxido de alumínio, isopropóxido de alumínio e misturas dos mesmos, sendo o mais preferido o monoacetato de alumínio* Alternativamen-· te, podem empregar-se cloretos, brometos e hidróxidos de a-> mónio e amónio substituído.

Adicionalmente, pode-se adicionar pelo menos um equivalente de uma base de forma a facilitar a dissolução do composto de protecção solar. Preferivelmente, o composto de protecçSo solar e a base sSo pró-reagidos no sistema solvente antes de se adicionar o sal metálico* As bases pro feridas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, bicarbonato de sódio, carbonato de só-· dio e misturas das mesmas* Adicionalmente, pode-se aquecer o sistema solvente ate ao seu ponto de ebulição se for necessário. Quando o complexo metálico de protecção solar ó isolado e purificado, isto realiza-se preferivelmente por filtração, lavagem, secagem e evaporação do filtrado. Adicionalmente, o complexo pode ser ainda purificado por re-cristalização a partir de um solvente adequado. Os Exemplos dados à frente fornecem preparações representativas dos cotji-plexos metálicos de protecção solar e das composições que os contem.

Composições Contendo Complexos Metálicos de Protecção Sola:* 25

Pode-se incorporar um ou mais complexos de protecção solar da presente invenção numa variedade de veículos, incluindo veículos farmacêuticos e eosmáticos, tintas,, revestimentos, matrizes polimóricas, matrizes fibrosas e semelhantes. Preferivelmente, os complexos"incorporam-se em veículos farmacêuticos e cosméticos.

Os complexos metálicos de protecção solar da pre*· sente invenção compreendem tipicamente de cerca de 0,1% a cerca de 30,0% em peso das composições de protecção solar da presente invenção, preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 20% e mais preferivelmente de cerca de 5% a cerca de -15- 30 1 10 15

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15%, As composições da presente invenção podem incluir os seguintes componentes. Veículos Farmacêutioamente Aceitáveis As composições da presente invenção podem compre·* ender uma quantidade segura e eficaz de um diluente ou veí·* culo farmacêuticamente aceitável, tópico, que pode ter uma variedade de formas diferentes. Por "segura e eficaz" pre-tende-se designar uma quantidade suficiente para agir como um veículo adequado para complexos metálicos de protecção solar e quaisquer outros componentes, mas não tanta que cause quaisquer efeitos secundários ou reacções de pele. "Farmacêuticamente aceitável" significa que o veículo é a-dequado para aplicação tópica na pele, sem causar quaisquer preocupações de segurança ou toxicidade desagradáveis. Por outras palavras, estes veículos são adequados para uso em humanos e animais inferiores. 0 veículo tópico pode ser na forma de uma emulsão incluindo, mas não apenas, emulsões de oleo-em-agua, água-em-óleo, água-em-óleo-em-sgua e óleo·* -em-água-em-silicone. Estas emulsões podem cobrir uma vasta gama de consistências incluindo loções finas (que tam-bem podem ser adequadas para aplicação por vaporização ou aerossol), loções cremosas, cremes leves, cremes pesados e semelhantes. Outros veículos tópicos adequados incluem sol·· ventes líquidos anidros tais como óleos e álcoois; solven-tes líquidos de fase unica a base de agua (p. ex·, sistemas solventes hidro-alcoólicos); sólidos e semi-sólidos anidros (tais como geles e batons); e sistemas de geles e musses à base de agua. Descrevem-se exemplos de sistemas de veículos topicos úteis na presente invenção nas quatro referencias seguintes que são todas aqui incorporadas como referencia na sua totalidades "Sun Products Formulary", Cosmetics & !Eoileteriea, vol. 105, pp. 122-139 (Dezembro de 1990);"Sun Products Pormulary", Oosmetics & goiletries. vol. 102, pp. 117-136 (Março de 1987); Patente lorte-Americana 12 -4 960 764 de Pigueroa e outros, concedida em 2 de Outubro 16— 30 1 5 10 16

Mod. 71 -20.000 ex. - 70/08 20 25 *65.496 / de 1990; e Patente Iorte-Americana 12 4 254 105 de Fukuda e outros, concedida em 3 de Março de 1981; Os veículos tópicos farmacêuticamente aceitáveis compreendem tipicamente, no total, de cerca de 0,1% a cerca de 99,8% em peso das composições de protecção solar da presente invenção, preferivelmente de cerca de 80% a cerca de 99% e mais preferivelmente de cerca de 85% a cerca de 95%. Um veiculo topico preferido das composições da presente invenção é uma emulsão tipo óleo-em-agua. o pH destas composições em emulsão de óleo-em-agua da presente invenção situa-se preferivelmente na gama de cerca de 3,5 a cerca de 9. Adicionalmente, o tamanho médio da partícula dos materiais da fase de óleo dispersa pode estar no intervalo de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, sendo mais do que 75% das partículas menores do que cerca de 12 microns* Protectores Solares Adicionais Existe uma ampla variedade de um ou mais agentes de protecção solar adicionais adequados para uso na presente invenção. Segarin e outros, no Capítulo VIII, pagina 189 e subsequentes, de Cosmetics Science and Technology, revelam numerosos agentes adequados. Os agentes de protecção solar especificamente adequados incluem, embora não exclusivamente, por exemploi Etilhexil-p-metoxicinamato (disponível como Parsol MCX na Givaudan Corporation ), Acido p-aminobenzóico, os seus sais e os seus derivados (ésteres de etilo, isobutilo, glicerilo; acido p-dimetilaminobenzói-co; Ν,Μ-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo); Sal de Die-tanolamina de Acido p-Metoxicinamico (disponível como Ber-nel Hydro na Bernel Chemical Co.,); Antranilatos (i.e., o--aminobenzoatos; ésteres de metilo, octilo, amilo, mentilo, fenilo, benzilo, feniletilo, linalilo, terpinilo e ciclo-hexenilo); Salicilatos (ésteres de octilo, amilo, fenilo, benzilo, mentilo, glicerilo e dipropileno-glicol); Derivados do acido cinâmico (ésteres de mentilo e benzilo, -fe- -17- 30 1 5 10 15

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nilcinamonitrilo; piruvato de butiloinamoílo); Derivados do acido dihidroxicinamico (umbeliferona, metilumbelifero-aa, metilaceto-umbeliferona); Derivados do acido trihidro-xicinamico (esculetina, metilesculetina, dafaetina, e os glicosídeos, escalina e dafniaa); Hidrocarbonetos (difenil·· butadieao, estilbeao); Dibenzalacetona e benzalacetofenonai Acido 2-fenilbenzimidazole-5-sulfónieo e seus sais; laftol·· sulfonatos (sais de sódio dos ácidos 2-naftol-3»6-dissul-fóaieo e 2-naftol-6,8-dissulfóhico); Acido dihidroxi-naf-tóico e seus sais; o- e p-Kidroxibibenil-dissulfonatos; Derivados da cumariaa (7-hidróxi, 7-metil, 3~fenil); Diazo-les (2-acetil-3-bromoindazole, fenil-benzoxazole, metil--haftoxazole, e vários aril-benzotiazoles); Sais de quini-ao (bissulfato, sulfato, cloreto* oleato, e tanato); Derivados da quinolina (sais 8-hidroxiquinolina, 2-fenilquino-lina); Substitutos hidroxi- ou metoxi- de beazofenoaas; Á-eidos úrico e vilúrico; Acido tâaico e seus derivados (p. ex·, éter hexaetílico); Eter (6-propil-piperonil) (butil--carbitil); Hidroquinona; Benzofenonas (Oxibenzeno, Sulis-sobeazoaa, Dioxibeazoaa, Benzoresorcinol, 2,2t,4#4,-letra--hidroxibenzofeaoaa, 2,2,-Dihidroxi-4,4,-dimetoxibenzofeno·· aa, Octabeazoaa); 4-Isopropildibeazoilmetano; Butilmetoxi-dibeazoilmetaao; Octocrileao; 4-Isopropil-dibeazoilmetaao; e derivados de canfora, como canfora metilbeazilideao ou beazilideao; Salicilato de trietanolamiaa; e respectivas misturas. Outros protectores solares incluem os bloqueado-res solares fisicamente sólidos tais como o dióxido de ti-tanio (dióxido de titaaio micronizado, 0,03 míeroas, 0,035 microns, 0,050 míeroas e outros tamanhos adequados), óxido de zinco, sílica, óxido de ferro e semelhantes. Embora sem delimitação teórica, crê-se que estas substancias inorgânicas proporcionam um benefício de protecção solar através da reflexão, dispersão e absorção da radiação prejudicial UV, visível, e infravermelha. Outros agentes de protecção solar úteis são os -18- 30 *65.496

1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - »0/08 20 que tem tanto um cromoforo de absorção UVA como UVB na mesma molécula conforme revelado pelas Patentes Morte-Americanas Mos. 5 041 282, 4 999 186 e 4 937 370 e Pedido de Patente Europeia Io. 416 837» que 3a tinham sido incorporados na presente descrição como referencia. Geralmente, estes agentes de protecção solar adicionais podem constituir de zero a cerca de 20% da composição, preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 10%. As quantidades exactas variarão conforme 0 protector solar escolhido e 0 Eactor de Protecção Solar £SPP (Sun Protection Pactor)] desejado. 0 SPP é uma medida, vulgarmente utilizada, da fotoprotecção de um agente de protecção solar contra o eritema. Ver Pederal Register. Vol. 43, Io. 166, pp. 38206-38269, 25 de Agosto de 1978. * Alem destes agentes de protecção solar, as composições podem também conter um ou mais ingredientes de bronzeamento artificial tais como dihidroxiacetona, tirosina, aminoácidos e derivados de aminoacidos. (Tipicamente, os ingredientes de bronzeamento artificial podem-se incorporar nas composições da presente invenção a níveis de cerca de 0,1% a cerca de 10%, e preferivelmente a níveis de cerca de 0,1% a cerca de 5%. Agentes Espessantes 25

Um outro componente opcional das composições da presente invenção é um agente espessante. Exemplos de tais agentes espessantes que se podem empregar incluem, embora não exclusivamente, goma de xântano, silicato de alumínio e magnésio, goma de guar, goma de guar catiénica, goma de Ehamsan (disponível na Kelco Chemical Co·), algas de grande porte, sais de algina e alginato, amido e derivados de amido, hidroxipropileelulose, hidroxietilcelulose, oarboxij-metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, agentes espessantes de argilas esmectites tais como heetorite e bento-nite, silicato de magnésio e sédio e misturas dos mesmos. Revelam-se exemplos de agentes espessantes adequados em 19- 30 1 5 10 15

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Lochhead, R.I., "Encyclopedia of Polymers and Ihickeners", Cosmetics & ffoiletries. vol. 103» n2 12, pp. 99-129 (1988); Heer,-G.» "latural Guta Polymers as Ingredients in Cosmeticsi", Cosmetics & íOoiletrles. vol. 99» n2 6, pp* 61-64 (1984); e Freeland, M*S. MCationic Guar GumM, Cosmetics & goiletries, vol. 99» n2 6, pp. 83-87 (1984); estas tres referencias são aqui incorporadas como referência na sua totalidade. Os a-gentes espessantes preferidos incluem silicato de alumínio e magnésio e goma de xantano e misturas dos mesmos. As composições da presente invenção compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 5% de agente espessante, preferivelmente de cer-ca de 0,25% a cerca de 2% e mais preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 1%. Humectantes/Humidificadores As composições da presente invenção podem também conter opcionalmente um ou mais humectantes/bumidificadores. Podem-se empregar vários humeetantes/humidificadores, podendo estar presentes a um nível entre cerca de 0,5% e cerca de 30%, mais preferivelmente entre cerca de 2% e cerca de 8% e ainda mais preferivelmente entre cerca de 3% e cerca de 5%. Estes materiais incluem ureia; guanidina; ácido glicélico e sais glicolatos (p. ex·, amónio e alquilamónio quaternário); ácido láctico e sais lactatos (p. ex·, amónio e alquilamonio quaternário); álcoois polihidroxílicos tais como sorbitol, glicerina, hexanotriol, propileno-glieol, hexileno-glicol e semelhantes; polietileno-glicol; açúcares e amidos; derivados do açúcar e amido (p. ex., glucose al-coxilada); pantenol; ácido hialurónico; monoetanolamina de lactamida; monoetanolamina de acetamida; e misturas dos mesmos. Os humeetantes/humidificadores preferidos para uso nas composições da presente invenção são os dióis e trióis 03-06. Eapeoialmente preferido I o trlol, glicerina,, Emolientes As composições da presente invenção podem também —20— 30 1 5 10 15

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conter opcionalmente pelo menos um emoliente. Os exemplos de emolientes adequados incluem, embora não exclusivamente, óleos de silicone voláteis e não voláteis, kidrocarbonetos altamente ramificados e ésteres de álcoois gordos e ácidos gordos não-polares e misturas dos mesmos. Os emolientes á-teis na presente invenção são ainda descritos na Patente Norte-Americana No. 4 919 934 de Deekner e outros, concedida em 24 de Abril de 1990, a qual é aqui incorporada como referência na sua totalidade. Os emolientes podem compreender tipicamente no total de cerca de 1% a cerca de 50%, preferivelmente de cea·-ca de 1% a cerca de 25% e mais preferivelmente de eerca de 1% a cerca de 10% em peso das composições da presente invenção# Agentes Emulsionantes Um outro componente opcional das composições da presente invenção e pelo menos um agente emulsionante. Os agentes emulsionantes adequados podem incluir qualquer um de uma ampla variedade de agentes emulsionantes não iónicoíi, catiónicos, aniónicos e zwitteriónicos revelados nas patentes e outras referências anteriores. Ver McGutckeon^, De-tergents and Emulsifiers. Edição Norte-Americana (1986), publicado pela Allured Publisking Corporation; Patente Norte-Americana No. 5 011 681, de Qiotti e outros, coneedida em 30 de Abril de 1991; Patente Norte-Americana No. -4 421 769 de Dixon e outros, concedida em 20 de Dezembro de 1983; e Patente Norte-Americana No. 3 755 560 de Dicker·; e outros, coneedida em 28 de Agosto de 1973; estas quatro referências são aqui incorporadas como referência na sua totalidade. Os tipos de agentes emulsionantes adequados incluem ésteres da glicerina, ésteres de propilenoglicol, ésteres de ácidos gordos de polietilenoglicol, ésteres de á-cidos gordos de polipropilenoglicol, ésteres de sorbitol, ésteres de anidridos de sorbitano, copolímeros de ácido -21- 30 1 5 10 15

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carboxílico, ésteres e éteres da glucose, éteres etoxilados, álcoois etoxilados, fosfatos de alquilo, fosfatos de éter gordo de polioxietileno, amidas de ácidos gordos, laetila-tos de acilo, sabões e misturas dos mesmos· Os agentes emulsionantes adequados podem incluir, embora não exclusivamente, monolaurato de sorbitaao 20 po-lietilenoglicol (Polysorbate 20), esterol de soja 5 polie-tilenoglicol, Steareth-20, Ceteareth-20, diestearato de é-ter de metilglucose PPG-2, Geteth-10, Polysorbate 80, fosfato de cetilo, fosfato de cetil-potassio, fosfato de ce-til-dietanolamina, Polysorbate 60, estearato de glicerilo, estearato PEG-100, e misturas dos mesmos. Os agentes emulsionantes podem-se usar individualmente ou como uma mistura de dois ou mais e compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 7%, e mais preferivelmente de eerea de 1% a cerca de 5% das composições da presente invenção. Vitaminas Opcionalmente, podem-se também incluir varias vi·· taminas nas composições da presente invenção* Exemplos não limitativos destas vitaminas incluem Vitamina A e derivados da mesma, acido ascérbico, Vitamina B, biotina, Vitamina D,, Vitamina E e derivados da mesma, tais como acetato de to-coferil e ácido pantoténico, podendo-se também usar misturas das mesmas. Oopolímeros de Ácido Carboxílico Um outro componente opcional das composições da presente invenção é um copolímero carboxilico (copolímero de acido acrílico). 0 mais preferido é o Carbomer 1342 (disponível como Carbopol 1342 na B.P. Goodrich). Estes polímeros descrevem-se mais detalhadamente na Patente Sorte--Americana No. 4 509 949 de Huang e outros, concedida em 5 de Abril de 1985 e Patente Sorte Americana lo. 2 798 053 do Brown, concedida em 2 de Julho de 1957, patentes estas a-qui incorporadas como^referência* Também são úteis os poli·· -22 30 1 10 15

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meros cruzados de acrilato/alquilacrilato tal como o Polímero Cruzado de Acrilatos/Alquillacrilato ^0^30 C^isponi·· vel como Pemulea TR-1 e Pemuleh IR-2 na Goodrich). Referencia para ineluir os Pemulens, Estes polímeros compreendem de cerca de 0,025$ 9 cerca de 0,75$, preferivelmente de cerca de 0,05$ a cerca de 0,25$ e mais preferivelmente de cerca de 0,075$ a cerca de 0,175$. Outros Componentes Opcionais Podem-se incorporar vários ingredientes adicionais nas composições em emulsão da presente invenção. Exemplos não limitativos destes ingredientes adicionais incluem vários polímeros para auxiliar as propriedades de formação de película e substantividade da composição (tal como um copolímero de eicoseno e vinil-pirrolidona, havendo um e-xemplo do mesmo disponível na GAP Chemical Corporation co-mo Ganex "7-220 ); gomas, resinas e agentes espessantes; conservantes para manutenção da integridade antiraicrobiana das composições; antioxidantes; agentes quelantes e seques·* trantes; agentes antiacne; agentes queratolíticos; e agentes adequados para propósitos estéticos tais como fragan-cias, pigmentos, e agentes de coloração. Outros materiais úteis incluem materiais acídicos tais como ácido salicíli-co, ácido láctico, ácido glicélico, ácido benzéico, ácido cítrico e semelhantes. Embora não esteja delimitado pela teoria, cré-se que estes materiais acídicos são úteis para manter o pH da composição e reforçar o desempenho do produto. Método de Prevenção da Queimadura Solar A presente invenção trata ainda de um método para protecção da pele de humanos ou animais inferiores dos efeitos da radiação de comprimento de onda UVA e UVB, tais como queimadura solar e envelhecimento prematuro da pele. Um tal método consiste na aplicação tópica a um humano ou animal inferior de um revestimento eficaz de um agente ou -23- 30 1 5 10 15

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composição de protecção solar da presente invenção· 0 ter-nío "revestimento eficaz", da forma aqui usada, significa uma película de agente de protecção solar suficiente para reduzir substancialmente a quantidade de luz de comprimento de onda UVA e UVB que atinge a superfície da pele. Tipicamente, um revestimento eficaz da pele é de cerca de 0,5 mg de agente ou composição de protecção solar da pre- o sente invenção / cm de pele a cerca de 5 mg de agente ou 2 composição de protecção solar da presente invenção / cm da pele· Ver Pederal Reglster. Vol· 43» Hp· 166, ρρ·38206--38269, 25 de Agosto de 1978. Os exemplos seguintes descrevem e demonstram ainda as realizações preferidas dentro do âmbito da presente invenção· Os exemplos, são dados sómente com o propósito de ilustração e não devem ser interpretados como limitações da presente invenção, dado que são possíveis muitas variações da mesma sem abandonar o seu espírito e âmbito· EXEMPLO I Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4*“ -metoxi-t-butildibenzoilmetano usando Diacetato de Alumínio· Kum frasco de 1000 ml, adicionam-se 3,5 gramas (0,0216 moles) de diacetato de alumínio (Aldrich Chemical Co·, Milwaukee, WI) a aproximadamente 500 ml de etanol a-bsoluto e aquece-se para ferver durante apróximadamente 10 minutos· Num frasco separado de 500 ml, adicionam-se 11,78 gramas (0,038 moles) de 4,4,-metoxi^t-butildibenzoilmetano a aproximadamente 100 ml de acetona e aquece-se para ferver durante apróximadamente 10 minutos. A seguir, adicio-nam-se 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 11% (peso/peso) à solução de acetona do agente de protecção solar e agita-se vigorosamente a mistura ate estar mis-civel. A solução de proteetor solar e então lentamente adicionada à solução de diaeelato de alumínio com agitação e reflui-se a mistura aproximadamente durante 10 minutos. A -24 30 1 5 10 15

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seguir, removera-se os solventes por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar em bruto. Redissolve-se este complexo em bruto em aproximada-mente 150 ml de cloreto de metileno com aquecimento, fil-trando-se então por vácuo usando um funil de vidro de malha larga para remover quaisquer materiais não dissolvidos,, os quais são lavados com cloreto de metileno (aproximada-mente 2 x 100 ml). (Alternativamente, podem usar-se outros solventes adequados, tais como clorofórmio, acetato de eti-lo ou éter t-butilmetílico, para este passo de redissolu-ção). Os filtrados mergulhados são extraídos com água (a-proximadamente 2 x 100 ml), secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar como um sólido vítreo,, amarelo claro. Este sólido é adequado para incorporação nu·· ma composição de protecção solar. Caracterização: Espectro UV-Viss λ max = 366 nm, A = 1,3502 (10 ppm em DMSO:Clorofórmio a 50;50) BIEIPIO 2 Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4*·· -metoxi-t-butildibenzoilmetano usando Monoacetato de Alumínio. Rum frasco de 1000 ml, adicionam-se 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumínio (básico, estabilizado com ácido bórico; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a apróximadamente 300 ml deebanol absoluto e aquece-se para ferver durante aproximadamente 10 minutos. Rum frasco separado de 500 ml, adicionam-se 106,33 gramas (0,343 moles) de éster de ácido 4,4,-metoxi-t-butildibenzoilmetano com 4-*hidroxi-dibenzoilmetano a aproxima damente 200 ml de acetona e aquece-se para ferver durante apróximadamente 10 minutos. A seguir, adicionam-se 80 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 11$ (peso/peso) à solução de a-cetona do agente de protecção solar e agita-se vigorosamen- -25- 30 1 5 10 15

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te a mistura até estar miseível. Λ solução de protector solar e então lentamente adicionada a solução de monoacetato de alumínio com agitação e reflui-se a mistura aproximada-mente durante 10 minutos. A seguir, removem-se os solventes por evaporação rotativa para produzir o complexo de a-luminio de protecção solar em bruto. Redissolve-se este complexo em bruto em apróximadamente 300 ml de cloreto de metileno com aquecimento, filtrando-se então por vácuo u-sando um funil de vidro de malha larga para remover quaisquer materiais não dissolvidos, os quais são lavados com cloreto de metileno (aproximadamente 2 x 50 ml). Os filtrados mergulhados são extraídos com água, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar como um sólido vítreo, amarelo claro. Este sólido ó adequado para incorporação numa composição de protecção solar. EXEMPLO 3 Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4*--metoxi-t-butildibenzoilmetano usando Diestearato de Alumi-nio. Num frasco de 500 ml, adicionam-se 2,0 gramas (3,28 moles) de diestearato de alumínio (Aldrich. Chemical Co., lilwaukee, WI) a 100 ml de benzoatos álcoois e aquece-se a mistura a 902C até estar dissolvida. A seguir, adicionam-se 1,17 gramas (3,78 moles) de 4,4*-metoxi--t-butildibenzoilmetano com agitação para formar o complexo de alumínio de protecção solar. Esta solução de fase o-leosa do complexo metálico de protecção solar é adequada para incorporação numa composição em emulsão ou gel. (Outros solventes, alternativos, úteis nesta preparação, incluem isosorbeto de dimetilo, neopentanoato de isodecilo e adipato de diisopropilo)· EXEMPLO 4 Preparação do Complexo de Alumínio (III) de 4,4*--metoxi-t-butildibenzoilmetano usando Dioctanoato de Alu- -26- 30 4. «. 65.496

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V 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 70/08 20 25 30 35 minio. Seguindo-se o procedimento do Exemplo 3» prepara--se este complexo de alumínio de protecção solar a partir de 1,0 grania de Dioctanoato de Alumínio (Aldrieh Chemical Go., Milwaukee, WI), A solução de fase oleosa do complexo resultante e adequada para incorporação numa composição em emulsão ou gel. EXEMPLO 5 Preparação do Complexo de Alumínio (III) 4-iso-propildibenzoilmetano usando Monoacetato de Aluminio. Seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, prepara--se este complexo de alumínio de protecção solar usando 33»75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumínio e 91,24 gramas (0,343 moles) de 4-isopropildibenzoilmetano. Obtém-se um solido amarelo claro adequado para incorporação numa composição de protecção solar. EXEMPLO 6 Uma composição em gel à base de óleo contendo Complexo de Alumínio (III) de 4,4,-metoxi-t- butildibenzoil metano. Adicionam-se 4,0 gramas do complexo de alumínio de protecçSo solar preparado no Exemplo 1 a 100 gramas de Benzoatos JÍlcoois 0-J2-15 aquecendo-se até aos 9020. Arrefe-ce-se a mistura para 802C e adiciona-se 1 grama de glutami-da de dibutilauroilo (disponível como Coagulen GP-1 na Aji-nomoto Co*, Inc.» Toquio, Japão) para gelificar a mistura aquando do arrefecimento. Esta composição em gel é útil para aplicação tépica à pele para fornecer protecção contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta. Alternativamente, podem preparar-se composições em gel analogas usando os outros complexos metálicos de protecção solar da presente invenção e com outros solventes tais como neopentanoato de isodecilo, adipato de diisopro-pilo e dimetil-isosorbido. EXEMPLO 7 -27 65*496

Emulsão de protector solar preparada através da preparação ia situ do Complexo de Alumínio (III) de 4,4’--metoxi-t-butildibenzoilmetano.

Prepara-se uma composição em emulsão a partir dos seguintes ingredientes usando métodos padrão.

Ingrediente

Percentagem (p/p)

fase A 9,00 1,00 1,00 3,00 2,00 1,80 0,75 0,50 1,00 1,40 1,00 0,15 0,50 100 0,075 0,050 0,050 0,30 0,50 1,00 0,05 0,14 0,21 0,30

Benzoatos Álcoois C-j2_-|5 Estearato de Alumínio 4,4’-met oxi-t-butildibenzoilmetano Fase B leopentanoato de Isodeeilo

Isobexadecano DBA-Fosfato de Cetilo

Dimeticone

Ciclometicone

Octenilsuccinato de amido e alumínio Álcool Cetílico Acido Esteárico Etilparabeao Dióxido de titânio Fase Q

Agua o restante até

Polímero Cruzado de Acrilatos/Acrilato de Alquilo G-jq-30 Cruzado

Carbomer 951

Carbomer 954

Metilparabeno

Hexileno-glieol

Glicerol EDIA dissódico

fase D fragrância fragrância Álcool Benzílico -28'

0,175 1,40 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 " 65.496 1 Trietanolamina Agua

Os ingredientes da Fase A combinam-se e aquecem--se até aos 9020, arrefecendo-se depois para 8020. A seguir adicionam-se os ingredientes da Fase B misturando a 8Q2C para formar a fase oleosa. Hum outro vaso, combinam-se os ingredientes da Fase C e aqueçem-se até aos 802C. Adiciona--se então a fase oleosa à Fase C com homogeneização para formar a emulsão. Arrefece-se a emulsão até aos 4020 agitai: do. A seguir, combinam-se os ingredientes da Fase D e adicionam-se a emulsão misturando. Arrefece-se então a emulsãc para a temperatura ambiente agitando.

Bsta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pele para proporcionar protecção contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta.

Alternativamente, prepara-se a emulsão de protecção solar anterior usando 0,50 gramas de dioctoato de alumínio em lugar do diestearato de alumínio. EXEMPLO 8

Emulsão de protector solar preparada com o Complexo de Alumínio (III) isolado de 4,4'-metoxi-t-butildi-benzoilmetano.

Prepara-se uma composição em emulsão a partir dos seguintes ingredientes usando métodos padrão*

Ingrediente Percentagem (p/p)

Fase A

Complexo de Alumínio de 4,4'-metoxi--ji-butildibenzoilmetano (Preparado como no Exemplo 1) 6,00

Benzoatos Álcoois ^^2-15 9,00

Neopentanoato de Isodecilo 3,00

Isohexadecano 2,00 DEA-Fosfato de Cetilo 1,80

Dimeticone 0,75 -29- 30 * »r 65*496

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08

Ciclometieone 0,50 Octenilsuccinato de amido e alumínio 1,00 Álcool Cetílico 1,40 Acido Esteárico 1,00 Etilparabeno 0,15 Dióxido de titanio 0,50 Fase B Agua o restante até 100 Polímero Cruzado de Acrilatos/Acrilato de Alquilo C-|0-30 0,075 Carbomer 951 0,050 Garbomer 954 0,050 Metilparabeno 0,30 Hexileno-glicol 0,50 Glicerol 1,00 EDÍA dissédio 0,050 Fase C Fragrancia 0,14 Fragrancia 0,21 Álcool Benzílico 0,30 frietanolamina 0,175 Agua 1,40 25

Os ingredientes da fase A combinam-se e aquecem--se até aos 9020, misturando, arrefecendo-se depois para 802G. lum outro vaso, combinam-se os ingredientes da Fase B, e aquecem-se até aos 802G misturando. Adiciona-se então a mistura da Fase A a mistura da Fase B com homogeneização para formar a emulsão. Arrefece-se a emulsão até aos 402C agitando. A seguir, combinam-se os ingredientes da Fase G e adicionam-se à emulsão misturando. Arrefece-se então a emulsão para a temperatura ambiente agitando.

Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pela para proporcionar protecção contra os efeitoíi nocivos da radiação ultravioleta. -30- 35 1 5 * '65.496

Alternativamente, preparam-se emulsões análogas usando outros complexos metálicos de protecção solar isolados da presente invenção.. EXEMPLO 9

Emulsão de protecção solar preparada com o Complexo de Alumínio (III) isolado de 4»4’-metoxi-jb-butildi-benzoilmetano.

Ingrediente Percentagem (p/p)

Fase A 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

Isosteareth-20 3,00 Álcool Oetílico 1,50 Acido Esteárico 1,50 Benzoatos Álcoois G-J2-15 7,00 Isosorbeto de dimetilo 7,00 Complexo de Alumínio de 4»4,-metoxi--t-butildibenzoilmetano (Preparado como no Exemplo 1) 6,00 Fase B Água o restante até 100 Metilcloroisotiazolinona (e) Metilisotiazolinona 0,100 25 30

Os ingredientes da Fase A combinam-se e aquecem--se até aos 8Q2C agitando, para formar a fase de óleo. A seguir, combinam-se os ingredientes da Fase B e aquecem-se até aos 802C agitando. Adiciona-se a Fase A à Fase B com homogeneização para formar a emulsão a qual é então arrefecida para a temperatura ambiente agitando*

Esta composição em emulsão e útil para aplicação tópica na pele para proporcionar protecção contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta.

Alternativamente, preparam-se emulsões análogas usando outros complexos metálicos de protecção solar isolados da presente invenção.

Lisboa, 26.FEV. 1993

Por, RIGSARDSOI-YICKS I1C.

u ¢3 prçpr.;j,3c)e Inriusfri·! —31 —^s£n,e Of'dei

Claims

10 16 Mod. 71 - 20.000 ex. - TOJOS 20 25 30 65.496

/ DESCRIÇÃO -REIVIIDICAÇÕES- Proeesso para a preparação de una complexo de protecção solar caracterizado por compreender a combinação de um composto de protecção solar da fórmula geral

B com um sal num solvente adequado, onde A é um substituinte seleccionado de H, -0R ou -HR^, onde cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (CHgCHgQ^-H, ou (GHgCHCCH^O) -fí, onde :q ó um inteiro de 1 a 8; B é um su-bstituinte seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CHgGHgO) -H, ou (CHgCHÍCH^O^-H, onde q é um inteiro de 1 a 8; e o referido sal ó selecdonado de sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estroncio, zirconio, titanio, estanho, berílio, gálio, índio, lantá-nio, mahganésio, antimónio, bismuto, cério, tório, nióbio, tántalo, antimónio, molibdmánio, tungsténio, lítio, sódio, potássio, amónio, amónio substituído e misturas dos mesmos > 2§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido sal metálico ser seleccionado de alumínio, titanio, cobre, ferro, zinco e misturas dos mesmos· 3i·- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido sal ser um sal de alumínio. 4§.~ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido sal de alumínio ser seleccio- -1- 35

1 5 10 15 65*496

Mod. 71 - 20.000 cx. 90/08 20 25 nado do grupo que consiste em monoacetato de alumínio, dia-cetato de alumínio, estearato de alumínio, diestearato de alumínio, octonoato de alumínio, etóxido de alumínio, iso-propóxido de alumínio e misturas dos mesmos. 5i*~ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido sal de alumínio ser moaoaeeta-to de alumínio, 6ã·- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto de protecção solar (S) ser seleccionado de 4»4,Haetoxi-t-butildibenzoilmetano, 4-isopropildibenzoilmetano e misturas dos mesmos. 7§·- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido solvente ser seleccionado do grupo que consiste em agua, acetona, acetato de etilo, ó-ter t-butilmetílico, álcoois C-j-Cg, dióis, trióis, benzoatc de álcoois G-j2“*G 15* âe dimetilo, cloreto de me ti leno, neopentanoato de isodecilo, adipato de diisopropilc e misturas dos mesmos. 8§.- Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado por o referido composto de protecção solar se reagir primeiro com pelo menos um equivalente de uma base seleccionada do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio,, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e misturas dos mesmos antes de se combinar com o sal* 9ã*- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender ainda um passo de isolamento e purificação. tOã·- Processo de acordo com a reivindicação 9» caracterizado por o referido passo de isolamento e purificação ser executado por filtração e evaporação. 11ã·- Composição de protecção solar caracterizads por compreender (a) preparação de um complexo de protecção solar de acordo com o processo reivindicado na rei- 2- 30 1 65.496 t í£t\i 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 vindicação 1, e (b) adição do complexo de protecção solar resultante a um veículo farmacêuticamente aceitável. 12§.- Composição de acordo com a reivindicação 11 caracterizado por o referido veículo ser uma emulsão de água em óleo. 133.- Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido veiculo ser um óleo. 14â·- Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido veículo ser uma loção ou um gel à base de água. 15§·- Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido veículo ser um gel anidro. 16§.- Processo para preparação de um complexo de protecção solar que compreende os passos de combinação de um composto de protecção solar da fórmula geral 0 0 A B

25 com um sal num veículo farmacêutica mente aceitável, onde A e um substituinte seleccionado de H, -0R ou -M2» onde cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH2CH20)q-H, ou (GHgCH(CH^)0)q-H, onde q e um inteiro de 1 a 8; B e um substituinte seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (GH2CH20)q-H, ou (CH2CH(CH3)0)q-H, onde q e um inteiro de 1 a 8; e o referido sal ó seleccionado de sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro:l bário, estroncio, zircónio, titanio, estanho, berílio, gálio, índio, lantanio, manganósio, antimónio, bismuto, cório, -3 35 65.496 tório, nióbio, tántalo, antimónio, molibdenio, tungsténio, lítio, sódio, potássio, amónio, amónio substituído e mistu* ras dos mesmos. 17ã.- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o referido veículo ser uma emulsão de ó-leo em água· 18ã.- Processo de acordo com a reivindicação 16, earactsrizado por o referido veículo ser um óleo. 10 19ã·- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o referido veículo ser um gel anidro. Lisboa »26. FEV.'1993 15 Por, EICHARDSOI-VICKS IIG.

VASCO MARQUES IWff Agente Of-del da Pa p' - InriuMnal Genório*£ifS« ·β Gonceiçle, 3, ί.ΉίΙβ Mod. 71 -20.000 e*. - 20 25 30 ~4 35