PT100993B - Heterociclos susbstituidos, nomeadamente derivados de quinazolina, processo para a sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Este invento descreve a composição e a utilidade dos novos heterociclos com a fórmula geral I:

I ϊ

em que	A	é	0,	S, NR6,	-CR7=CR8-;
	Z	é	0,	S, NR6,	-CR7=CR8-;
	X	é	H,	nr9r10,	OR11, CN, F, Cl, I, Br,

com _f X1A VXX AV f X^AX AX 11A, a condição de que quando Z=O, NR¹³CR¹²R¹⁴;

R¹ é 5-tetrazolilo, CO.R¹¹, SO„H, perfluoroalquilo, alquilo, alquil-OH, alcoxialqui1 Ί Q 1 π lo, -(0Η₂)_η0Ο₂Κ^±Χ, -(CH₂)_nCONR^yR ;

com a condição de que quando Z=-CR⁷=CR⁸-, então Y é

13 12 14 12 14 13

S, NR⁸, então Y é

NHSO CH , NHSO CF ;

3 4 7 8 “ ** zj z j

R , R , R , R , R são H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, N0₂, SOR¹³, -(CH ) CO R¹¹, ~(CH_) CONR^R¹⁰, OR¹¹, F, ^{Δ Z}9ⁿiO^{Z Z Π}

Cl, Br, I, NR R ;

8 5 com a condição de que quando A=-CR =CR então R³ é alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroal13 quilo, aralquilo, H, -CN, ^N0 ₂' ^S02^R ' -(CH ) CO R¹¹, -(CH ) CONR⁹R¹⁰, -OH, OR¹¹, F, Cl, ^{Z n} 9 10 ^{Z n}

Br, I, NR R ;

. 6 5 com a condição de que quando A=O, S, NR , então R é alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, . . 13 perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR , ii Q 1 Π

-(CH₂)_nCO₂R^XJ·, - (CH₂) _nCONR*R^±u;

R⁶ é H, alquilo, aralquilo;

10 . . .

R , R são H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo;

. . . .

R e H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

14 . . .

R , R são H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, ^N02z SO2R¹³, - (CH2) _nCO₂R^1:L, - (CH₂) _nCONR⁹R¹⁰;

R¹³ é H, OR¹¹, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo,

Q ί Π

-(CH₂)_ηΟΟ₂Η^Χ±, -(CH₂)_nCONR^yR^XU;

n é 0, 1, 2 ou 3;

em que alquilo é definido como 1-8 átomos de carbono, ramificados ou de cadeia linear; perfluoroalquilo é definido como 1-6 átomos de carbono; aralquilo é definido como 7-12 átomos de carbono ou 7-12 átomos de carbono substituídos por flúor, bromo ou cloro, e N-óxidos dos mesmos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) e os N-óxidos.

Um aspecto preferido do presente invento sao os compostos representados pela fórmula geral I, em que:

A é S, -CR⁷=CR⁸-;

ZéS, -CR⁷=CR⁸-;

com

H, CN, F, Cl, perfluoroalquilo, alquilo, alquilo-OH, alcoxialquilo,

-(CH ) CONR⁹R¹⁰;

^{z 11} 7 8 a condição de que quando Z=-CR =CR -,

13 12 14

-NR¹ , -NR-^CR^R ;

-(cnpnCO#¹, então Y é com a condição de que quando Z=S, então Y

12 14

NR^iJCR R ;

R¹ é 5-tetrazolilo, CO H, SO H, NHSOCF; 23478 . 23

R , R , R , R , R são H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, ^No2/ SO2R¹³, -(CH^CO^¹¹, - (CH2) _nCONR⁹R¹⁰, OR¹¹, F,

Cl, Br, I, NR⁹R¹⁰;

85 com a condição de que quando A=-CR =CR -, então R é alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³, ΊΊ Q 1 Ω^11

-(CH₂)_nCO R , -(CH₂)_nCONR*R , -OH, OR , F, Cl, Br, I, NR⁹R¹⁰;

com a condição de que quando A=S, então R é alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³, -(CH_) COR¹¹, 9 10 22 2 n 2

-(CH₂)_n ^{CONR R ;}

10

R , R são H, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo;

. . .

R e H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

R14 ' são H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-ΟΗ, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO ;

11

R é H, OR , alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo,

- (CH₂) _nCO₂R^1:L , -(CH₂)_nCONR⁹R¹⁰;

n é 0, 1, 2 ou 3;

em que alquilo é definido como 1-8 átomos de carbono, ramificados ou de cadeia linear; perfluoroalquilo é definido como 1-6 átomos de carbono; aralquilo é definido como 7-12 átomos de carbono ou 7-12 átomos de carbono substituídos por flúor, bromo ou cloro e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um aspecto mais preferido do presente invento são os compostos representados pela fórmula geral I, em que:

A é -CR⁷=CR⁸-, S;

Z é -CR⁷=CR⁸-, S;

com

H, Cl, perfluoroalquilo, a condição de que quando

13 12 14

-NR , -NR CR R ;

alquilo;

Z=-CR⁷=CR⁸-, então Y é com a condição de que quando NR¹³CR¹²R¹⁴;

Z=S, então Y é

R¹ é 5-tetrazolilo, CO H, SO H, NHSO CF ; 23478R , R , R , R , R sao H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-ΟΗ, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO₂, SOR¹³, OR¹¹, F, Cl, Br, I, NR⁹R¹⁰;

8 5 com a condição de que quando A=-CR =CR -, então R é alquilo, alcoxialquilo, alquilo-ΟΗ, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³, -OH, OR¹¹, 9 10 2 2

F, Cl, Br, I, NR R ;

com a condição de que quando A=S, então R é alquilo,

alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³,

10 _ . ²²

R , R sao H, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo;

. · .

R é H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

14 ....

R , R são H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo;

11 . ..

R e H, OR , alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo;

n é 0, 1, 2 ou 3;

em que alquilo é definido como 1-8 átomos de carbono, ramificados ou de cadeia linear; perfluoroalquilo é definido como 1-6 átomos de carbono; aralquilo é definido como 7-12 átomos de carbono ou 7-12 átomos de carbono substituídos por flúor, bromo ou cloro e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O que se segue são exemplos específicos do invento.

Série I

X

Exemplo	Ε1·3	R1	RS	R7	R5	R4	X
4	Η	-CCh.Me	H	H	H	H	Cl
10	Η	-CCHH	H	OMc	OMc	H	G
25	Η	•CChMc	H	OMc	OMc	H	HNr.n u
-η	Η	-CChMc	H	H	H	H	-HNipentilo
23	Η	CO^H	H	H	H	H	-HNipentilo
5	Η	•CCHNa	H	H	H	H	c.
27	Η	CChH	H	H	H	H .
							OMc
2S	Η	CO;H	H	OMc	OMc	H	NHr.Bu
29	Η	CCKMc	H	OMc	OMc	H	OH
24	Η	CO £.Mc	H	OMc	OMc	H	OMc
19	Η	COjMc	H	H	H	H	OH
ϊ	Η	COjMe	H	Cl	H	H	C
5	Ή	CO;Na	H	c.	n	1!	c.
li	Η	CO;H	H	H	H	H	r e-;
Γ.	Η	COfri	H	H	H	H	n
λ’ΐ	Η	CO;H	H	H	u	H	HNr.Be
Λ;	Η	CO\Mc	H	H	H	II	0
-ϊ	Η	CO ;Me	H	H	u	H	CH
X	Η	CO ;Na	H	H	r*	H	CH
h	Η	tetrazolilo	H	H	H	H	CF
υ	Η	>	H	H	ri	H	(7.
		tetrazolilo
1	Η	CO:Na	H	H	c	H	CF :
< 5 1.	Η	CO;Ne	H	H	H	H	CF;CH
1?	Η	CO -Me	H	H	LI	H	Cf<F;
)ί	CH.	co:-	H	H	U	H	;·= .
	CO -λ	!c CH;CO-
		Me
μ	Η	CO;H	H	H	Cr:	H	Cr 1
32	-CH2	co2h	H	H	H	H	CF?
	COM

15	H	5-	H	ch3	H	H	CF3
16	H	tetrazolilo s	H	H	H	ch3	Cr3
17	H	tetrazolilo 5·	CH;,	H	H	H
18a	H	tetra- zolilo COjN.i	H	H	H	H	ch3
25	ch3	CO2Nj	H	H	H	H
l Sb	H	5-	H	' H	H	H	CR 3

tetrazolilo

SÉRIE II

Exemplo

R·'	R-	R5	R-	X
H	CO Ak	H	H	Cl
H	Ct) Λ.ι	H	H	G
H	5-tetrazolilo	H	H	CF 5
H	CO	u 1 »	H	CF 3
H	5-tetrazolilo	H	H	Cl

SÉRIE III

SÉRIE IV

	Exemplo eo 34	R·'' H H	R1 C0;N4 CO;Na	ν' u	Η'· H H	R* H H	r’ H H	X CF; Cr2CF3
7		H	COAIc	H	H	H	H	CF;Cr 3
X

PROCESSO DO INVENTO

Descrição do Processo

Os compostos do invento podem ser preparados por um processo que compreende (a) a condensação, por exemplo na presença de uma base, de um composto de fórmula

com um composto de fórmula

. 2 3 4 5 em que as formulas anteriores R, R , R , R , R , X e Z são como definidas anteriormente e . 1 (ί) Z é um grupo de saída, tal como halogenio (por exemplo cloro), um grupo metanosulfonilóxi ou um grupo p-toluenoul. . 1 13 13 12 14 12 13 fonilóxi, e Y é NHR - ou NHR CR R - (em que R , R e R¹⁴ são como definido anteriormente);

ou

(ii) Z¹ -NHR¹³ ou -CR¹²R¹⁴NHR¹³ e Y¹ é um grupo de saída (em que R¹², R¹³ e R¹⁴ são como definido anteriormente);

ou (b) a reacçao de um composto de fórmula

5 ... 2 em que R , R , A, X, Y e Z são como definidos anteriormente e Z é cloro ou bromo com uma espécie arilo de fórmula

Q =	B(OH) ou	MgX1 ou
ZnX1	Δ ί (em que X	é halogé-

nio, de preferência cloro ou bromo) na presença ou ausência de um composto catalítico que contém . 1 2 paladio ou níquel, em que R e R são como definidos anteriormente ou (c) a conversão de uma oxazolina de fórmula

(em que R³, R⁴, R⁵, A, X, num composto de fórmula I zolilo ou -CO^R (em que métodos conhecidos ner se

Y e Z são como definidos anteriormente) 2 .1 em que R e hidrogénio e R é 5-tetra11 _ . .

R e como definido anteriormente) por (por exemplo, pelos processos descritos na US-A-4880804) ou (d) a conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I) por métodos conhecidos per se, por exemplo:

(i) a reacção de um composto de fórmula (I) na qual X é halo (por exemplo cloro) com um nucleofilo (por exemplo uma amina, um álcool tal como metanol ou água), por exemplo sob catálise ácida ou básica, para proporcionar um composto de fórmula I, na qual X „ „„9 „10 _ „ 11 e NR , R OU OR ou (ii) a hidrólise de um éster para proporcionar um ácido ou (e) a formaçao de um sal do composto de fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica ou (f) a conversão de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal num N-óxido por meio de um agente de peroxidação, por exemplo peróxido de hidrogénio.

processo anterior e a preparação de materiais de partida representativos para estes processos são descritos a seguir fazendo-se referência a vários esquemas. Estes esquemas ilustram métodos que são geralmente aplicáveis à preparação de outros compostos do invento. Os materiais não exemplificados especificamente são conhecidos na arte ou podem ser preparados por métodos análogos aos empregues nos materiais de partida conhecidos.

Os compostos de fórmula geral 1 podem ser preparados como descritos no esquema 1. A 4-cloroquinazolina 2 pode ser feita reagir com a aminometilbifenil 3 na presença de uma base tal como acetato de sódio ou carbonato de potássio em tetraidrofurano ou tetraidrofurano/dioxano a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. A 2-haloquinazolina A (X=C1) pode ser convertida em 1 pela adição de um nucleofilo, tal como uma amina, metanol ou água, sob catálise ácida ou básica.

ESQUEMA 1

Alternativamente, os compostos da fórmula 4 podem ser preparados como mostrado no esquema 2. As bromofenilquinazolinas 5 podem ser preparadas pela reacção de 4-cloroquinazolina com p-bromobenzilamina seguida de protecção do azoto benzílico com um grupo de protecção adequado como descrito por T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wileey & Sons, 1981. A conversão de 5 no seu reagente Grinard, seguida pela reacção com oxazolina representada utilizando o procedimento de A. I. Meyers, et al., J. Am. Chem. Soc. , 97, 7383, 1975, produz 6,. A conversão da oxazolina 6 no seu ácido correspondente, éster e tetrazole pode ser efectuada utilizando os processos descritos por Carini et al. U. S. Patent 4.880.804.

ESQUEMA 2

5 em que R , R , e X são como anteriormente defenidos e R é um grupo de protecção.

A preparação de compostos de fórmula 2 representada no esguema 1 foi descrita por Carini et al. U. S. Patent 4.880.804, EP 0324377, EP 0323841, EP 0252310.

A cloroquinqzolina 2a (onde X=H) pode ser sintetizada com representado no esquema 3. Esta preparação foi descrita por W. B. Lutz et al. U. S. Patent 3.266.990.

ESQUEMA 3

2a

podem ser' preparadas da maneira descrita no Esquema 4. A reacção do ácido antranílico substituído 7 com ureia em piridina ao refluxo produz as quinazolinodionas A reacção das antranilamidas 8 com trifluoroacetamida produz as 2-trifluorometilquinazolonas 10a. A reacção de 9. ou 10a com POC1₃ na presença de dimetilanilina (DMA) por utilização do processo referido por T.

. 1 2

H. Althius e H. J. Hess (para 9. a 2b em que R =6-OMe e R =7-OMe) , J. Med. Chem., 1977, 20, 146, produz as 4-cloroquinazolinas 2b ou 2c respectivamente. Alternativamente, esta transformação pode ser efeetuada pelo processo descrito por N. A. Lange et al (para

2 a 2b em que R =R =H) ; J. Amer. Chem. Soc. , 1930, 52., 3696.

A preparação de 2-metil-4-cloroquinazolina 2d foi descrita por E. S. Hand et al; Can. J. Chem. 1984, 62., 2570. Este processo pode também ser empregue para converter a 2-etil-4-quinazolona 10b referida por N. A. Dolgova et al; Izv. Akad. Nauk. Kaz. SSSR Ser. Khim., 1989. #2, 26, na 4-cloroquinazolina 2e.

2d, R=Me 10b 2e, R=Et

Os compostos tienopirimidina 12 são preparados da maneira indicada no Esquema 5 empregando-se as mesmas condições de reacção que as descritas no esquema 1.

ESQUEMA 5

em que-4j^X, R⁴ e X são como def inidos^anteriormente

A preparação da 4-clorotienopirimidina de partida 11 é descrita no esquema 6. A reacção do 3-amino-2-carboxamidotiofeno com ureia conduz a tienopirimidinodiona 15. Estes materiais foram convertidos em 11a e em 11b por utilização de POC1₃, catalisado com dimetilanilina (DMA).

ESQUEMA 6

li

E llb

A substituição de trifluoroacetamida por pentafluoropropanamida nos esquemas 4 e 6 conduz à formação dos compostos 16 e 12· Por utilização destes materiais de partida nos esquemas 1 e 5, obtêm-se os compostos 18 e 19.

5 em que R e R são como definidos anteriormente

5 . .

em que R , R e R são como definidos anteriormente

A substituição dos compostos de amihometilbifenilo 3. nos esquemas 1 e 5 com os compostos 20 e 21 conduz à formação das quinazolinas substituídas 22 e 23 e às tienopirimidinas substituídas 24 e 25.

A preparaçao deste amino éster 20 é descrita no esquema

7.

ESQUEMA 7

tratamento da metoxifeniloxazolina 26 com 2-litiotiofeno conduz ao tiofeno substituído 27.· A metilação por utilização de n-BuLi e iodeto de metilo seguida de hidrólise ácida conduz ao ácido benzóico 2-substituído. A esterificação e a brominação conduz a 29., o qual é tratado sob condições de Gabriel para produzir a amina desejada 20. 0 amino éster 30 é preparado da forma ilustrada no esquema 8. O ácido 2-bifenilcarboxílico 31 disponível comercialmente é azotado por utilização de ácido nítrico concentrado em ácido acético (1:1,9) para produzir o nitro-ácido 32 previamente referido por S. A. Glover et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 842. A esterificação seguida de redução sobre paládio produz o amino éster desejado 30.

ESQUEMA 8

η r 21

Os compostos deste invento podem também formar sais com bases inorgânicas e orgânicas. Qualquer dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos estão dentro do âmbito deste invento. Estes sais podem ser, sem lhes estar limitados, sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como de sais de cálcio, sais de diciclohexilamina, sais TRIS e sais de amino ácidos. Estes compostos podem também ser convertidos em N-óxidos por tratamento com peróxido de hidrogénio por processos convencionais.

presente invento também proporciona uma composição que compreende um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em especial, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica anti-hipertensiva que compreende uma quantidade eficaz anti-hipertensiva de um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições são de preferência adaptadas para administração oral. Contudo, elas podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exempplo administração parentérica para doentes que sofram de insuficiência cardíaca.

A fim de se obter consistência de administração, prefere-se que uma composição do invento esteja na forma de uma

dose unitária. As formas de dose unitária ‘adequadas incluem comprimidos, cápsulas e pós em saquetas ou frascos. Estas formas de dose unitária podem conter desde 0,1 a 100 mg de um composto do invento e de preferência desde 1 a 50 mg. Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente a uma gama de dosagem de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, ou de preferência a uma gama de dosagem de 0,1 a 10 mg/kg. Estas composições podem ser administradas desde 1 a 6 vezes ao dia, mais normalmente desde 1 a 4 vezes ao dia. Os compostos podem também ser administrados na forma de dosagem parentérica.

As composições do invento podem ser formuladas com excipientes convencionais, tais como um agente de enchimento, um agente desintegrante, um ligante, um lubrificante, um agente aromatizante, etc. Eles são formulados de uma maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar à utilizada para agentes anti-hipertensivos conhecidos, diuréticos, agentes b-bloqueadores ou inibidores ACE.

O presente invento proporciona ainda um composto do invento para utilização como substância activa terapêutica. Os compostos descritos neste invento são de interesse particular para o tratamento da hipertensão. Eles podem também ser empregues no tratamento do colapso cardíaco congestivo. Além disso, os compostos deste invento também possuem utilidade terapêutica para o tratamento de hiperlipidemia, e/ou hipercolesterolemia.

presente invento proporciona ainda um método para o tratamento da hipertensão em mamíferos, incluindo o ser humano, o qual compreende a administração ao mamífero sofredor de uma quantidade anti-hipertensiva eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica do invento.

A afinidade elevada dos compostos 'relativamente ao receptor da angiotensina II foi determinada por utilização de um ensaio de ligação do receptor adrenal da ratazana, medindo-se o deslocamento da angiotensina II radiomarcada relativamente ao receptor. Este ensaio é descrito da forma que se segue: Ratazanas macho Sprague-Dawley (300-400 g de peso corporal) são anestesiadas com C0₂ e são sacrificadas por deslocação cervical. As glândulas adrenais são dissecadas e mantidas num tampão de sacarose gelado (sacarose 0,2 M, EDTA 1 mM, base de Trizma 10 mM, pH=7,2). A medula é removida por esmagamento. 0 córtex é moído, é lavado e é homogeneizado num moinho de fibra de vidro arrefecido com 15 ml de tampão de sacarose. A mistura é centrifugada a 3000 x g durante 10 minutos (centrifugador Sorvall RCSC, rotor SS34 6200 rpm). 0 sobrenadante é decantado através de uma gaze.

Os sobrenadantes combinados são centrifugados a 12.000 x g durante 13 minutos (ultracentrifugador Beckamn, rotor 80Ti, 13.000 rpm). O sobrenadante da etapa anterior é centrifugado a 102.000 x g durante 60 minutos (ultracentifugador Beckamn, rotor 80Ti, 38.200 rpm). Todas as etapas foram efectuadas a 4°C. A pelete é ressuspensa num tampão de ensaio de 0,5 ml (50 mM Tris HC1, 5 mM MgCl₂, BSA a 0,2% (livre de protease), pH = 7,4, 25°C). O resultante é armazenado em gelo. A proteína da membrana é determinada pelo ensaio de Lowry ou de Bradford com BSA como padrão. O ensaio de ligação é efectuado em triplicado, em tubos de ensaio de plástico de 12x75 mm ou num prato de 96 recipientes (volume final de 0,25 ml). Adiciona-se um tampão de ensaio de 140 ml. Adicionam-se 10 ml de compostos de A II frios (para proporcionarem concentrações finais de 10 a 10 M para a _ -4 . _ curva padrao e 10 M para as ligações não específicas, por exemplo, para concentrações finais de 25 e 100 mM ou 1 mM, 10 nM e 100 nM) em DMSO a 50%, ou DMSO a 50% como controlo. Adicionam-se 50 ml de suspensão de membrana (por exemplo, 10 mg de proteína) . Pré-incuba-se durante 30 minutos a 25°C. Adicionam-se 50

ml de I-A II, o qual foi preparado como mostrado a seguir (concentração final = 1 nM). Incuba-se durante 35 minutos a 25°C. A incubação é interrompida por adição de 1 ml de tampão gelado (tampão de ensaio sem BSA). Esta é filtrada através de filtros GF/C sobre colhedores de células (os filtros são pré-embebidos no tampão de ensaio contendo polietilenoimina a 1%). Os tubos de ensaio são lavados 3X com 5 ml do tampão frio (tampão de ensaio sem BSA). Os discos filtrantes são cortados e depositados nos tubos de ensaio e procede-se à contagem num contador de raios 125 gama durante 1 minuto. A actividade específica de I-A II, adquirida na New England Nuclear, é ajustada para 500 mCi/nmole, por adição de A II fria em água. As quantidades de A II quente e de A II fria necessárias são calculadas e a diluição é efectuada. Divide-se em partes aliquotas, veda-se e armazena-se no frio até serem necessárias. Calcula-se a concentração do A II total (quente + fria) após diluição. No dia do ensaio, descongela-se o aliquota e ajusta-se o volume para se obter uma concentração de 5 pmole/ml (ou 0,25 pmole/50 ml) com o tampão de ensaio (tprotease. 125

-livre de BSA). Para a concentração final de 1 nM I-A II no ensaio, adicionam-se 50 ml (ou 0,25 pmole) por tubo de ensaio para um volume final de 250 ml. Os resultados destes ensaios de ligação são referidos como a concentração inibidora do composto de ensaio necessária para se obter cinquenta por cento de deslocamento da angiotensina II radiomarcada relativamente ao seu receptor (IC ), ou o deslocamento em percentagem de ligação da A u “3

II ao seu receptor, à concentração de 10 M do composto de ensaio (% I). Todos os exemplos citados neste invento apresentaram uma inibição significativa de ligação de A II neste ensaio. Tipicamente, estes compostos apresentaram um ΙΟ^θ neste ensaio menor ou igual a 150 μΜ.

De acordo com a sua capacidade em antagonizar a angiotensina II, os compostos deste invento mostram acção

? Τ' ·\ <

anti-hipertensiva no seguinte modelo de ratàzána-lhfundida com A II. As ratazanas são anestesiadas com Dial-Uretano (0,60 ml/kg, ip) e a traqueia é canulada com PE 240. Quer uma artéria femoral, quer ambas as veias femorais ou a artéria carótida e a veia jugular correspondente são canuladas com PE 50. Se a veia jugular for canulada, colocam-se duas cânulas numa veia. A porção inicial do duodeno (apenas distai até ao estômago) é canulada com PE 50 por meio de uma pequena incisão central. A pressão arterial e o ritmo cardíaco são medidos através da cânula arterial. Deixam-se passar 10 a 15 minutos a seguir à cirurgia para estabilização da pressão arterial. Produz-se então o bloqueamento dos glânglios por administração intravenosa de mecamilamina a 3 mg/kg (1 ml/kg de uma solução de 3 mg/ml). O bloqueamento provoca uma queda da pressão arterial de cerca de 50 mmHg. A mecamilamina é administrada todos os 90 minutos ao longo do remanescente da experiência. Uma infusão de A II é então iniciada através da outra cânula venosa a 25 mg/kg/min (a 9,6 uLmin). A infusão de A II coloca a pressão arterial ao mesmo valor da de controlo ou ligeiramente acima. Logo que a pressão arterial tenha estabilizado com a infusão de A II, tomam-se os valores de base para a pressão arterial média (PAM) e para o ritmo cardíaco. 0 composto de ensaio, suspenso em metil celulose, é então administrado via uma cânula duodenal a 0,1, 3 ou 30 mg/kg, num volume de 1 ml/kg. Os valores da pressão arterial média e do ritmo cardíaco são listados ao fim de 15, 30, 60, 90,

120, 150, 180, 210 e 240 min após a administração do composto de ensaio. Por exemplo, o produto do Exemplo 36 administrado a 10 mg/kg id fez baixar a A II dependente da pressão sanguínea em cerca de 45% em média, meia hora após a administração.

Como ilustrado anteriormente, os compostos deste invento são antagonistas eficazes da A II e por isso são úteis para o tratamento da hipertensão. Eles são também importantes no

hiperaldosteronismo pulmonar primário e secundário, hiperaldosteronismo secundário, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão associada a utilização contraceptiva oral, perturbações vasculares tais como enxaqueca, doença de Raynaud, hiperplasia luminal e processo artereoesclerõtico, doenças renais ou complicações renais devido a outras doenças ou terapias tais como proteinuria, glomerulonefrite, esclerose glomerular, escleroderma, nefropatia diabética, doença renal de fase terminal, terapia de transplante renal, etc. Estes compostos serão também úteis para o tratamento da disfunção ventricular esquerda, retinopatia diabética, doença de Alzeimer, para o aumento do conhecimento, para o tratamento da pressão intraocular elevada e para o aumento do fluxo sanguíneo retiniano. Estes compostos serão também úteis como antidepressivos e como anxiolíticos e na prevenção do tratamento de restenose a seguir a angioplastia. A aplicação dos compostos deste invento para estas perturbações e similares serão evidentes para os técnicos da arte.

A utilidade destes compostos como agentes diminuidores dos lípidos foi determinada por utilização do método de absorção de colesterol num modelo da ratazana alimentada com colesterol/ãcido eólico, que é descrito da maneira que se segue. Ratazanas acabadas de nascer são fechadas durante 5 dias num quarto submetido a um ciclo claridade/escuridão invertido e são alimentadas com uma dieta na forma de peletes (Purina 5001). A comida é retirada e as ratazanas são submetidas a um regime alimentar diário de 4 h/dia (início às 9.00 AM) com uma dieta normal. Após aclimatação (total de 12 dias) e selecção com base no peso, inicia-se o doseamento com medicamentos e a alimentação com colesterol/ãcido eólico. 0 medicamento é solubilizado num veículo (0,lml; azeite, óleo de milho, Tween 80 a 2% ou carboximetil celulose), é administrado oralmente através de uma agulha

Λ Λ

- * 7 tí ? ·\ X ___ •η'¹ (9:00 AM) e imediatamente de doseamento imediatamente antes de seguir ao período de alimentação de 4 horas. O doseamento com medicamentos e a alimentação com a dieta de colesterol/ácido eólico é repetida durante 4 dias. Na manhã do 52 dia, as ratazanas são sacrificadas (decapitação), o sangue é recolhido e os fígados são removidos, pesados e armazenados no frio (-80°C). Os animais são analisados relativamente ao colesterol total no plasma (CTP), relativamente ao colesterol de lipoproteína de alta densidade (CLAD, kit Sigma) e triglicéridos (TG) num Autoanalisador Abbott. O VLDL + colesterol LDL é calculado pela diferença entre o colesterol total e o colesterol LAD. A razão colesterol LAD/colesterol total é também calculada. Tipicamente, os compostos deste invento mostram uma queda de 50% no colesterol total a doses dentro da gama de 100-200 mg/kg.

Como foi ilustrado anteriormente, os compostos deste invento são agentes diminuidores eficazes dos lípidos e por isso são úteis para o tratamento de hiperlipidemia e/ou hipercolesterolemia.

Os processos específicos são descritos nos seguintes exemplos experimentais. Estes exemplos são apresentados para ilustrar o invento e não devem ser entendidos como limitadores do mesmo, o qual é apresentado nas reivindicações anexas.

EXPERIÊNCIAS

Exemplo 1

Preparação do ácido 4'-[ [ (7-cloro-2-trifluormetil-4-quinazolinil)amino]metil]-[1,1' -bifenil]-2-carboxilico

Parte A

Preparação de 4-cloro~2-nitrobenzamida

A 25 ml de uma solução 2M de cloreto de tionilo em cloreto de metileno adicionaram-se 5,0 g do ácido 4-cloro-2-ni trobenzóico. A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante aproximadamente 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionada gota a gota ao excesso a 28% de amónia aquosa mantida a -30°C. Adicionou-se uma quantidade adicional de CH₂C1₂ (50 ml) e a camada orgânica foi recolhida, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi recolhido em acetato de etilo, foi lavado com salmoura, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrado e evaporado para produzir um pó cor de bronze (4,92 g, 99%): H

8,25 (bs, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,87 (m, o produto sob a forma de

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S

1H), 7,78 (bs, 1H), 7,68 (m, 1H).

Parte B

Preparação de 4-cloro-2-aminobenzamida

A 70 ml de ácido acético glacial adicionou-se 4-cloro-2-nitrobenzamida (2,0 g) e pó de ferro (2,8 g). A mistura de reacção foi aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e todos os solventes foram removidos por evaporação. 0 resíduo foi recolhido numa mistura de acetato de etilo e de carbonato de sódio aquoso saturado. Esta mistura foi filtrada através de celite e a fase orgânica foi recolhida e lavada com salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada para produzir 1,65 g do produto sob a forma de um pó

(dd, 1H) .

1H) ,

6,45

Parte C

Preparaçao de 7-cloro-2-trifluorometil-4-quinazolona

Misturaram-se trifluoroacetamida (1,64 g) e 4-cloro-2-aminobenzamida (1,65 g) intimamente e aqueceram-se sob azoto a 180°C durante 4 horas. A solução da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi solidificada. O sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol absoluto para produzir 0,51 g (21%) do produto sob a forma de um pó amarelo claro: H RMN (DMSO-d , 300 MHZ) S 13,78 (bs, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,92 (d, 1H) , O

7,75 (m, 1H).

Parte D

Preparação de 4,7-dicloro-2-trifluorometilquinazolina

A uma mistura de POCl^ (5 ml) e de dimetil anilina (0,5 ml), adicionou-se 0,51 g de 7-cloro-2-trifluorometil-4-quinazolona. A reacção foi submetida a refluxo durante 3 1/2 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi temperada numa mistura gelada de éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e evaporada para produzir um sólido castanho amarelado (0,52 g, 94%); ^ΧΗ RMN (DMSO-άθ, 300 MHz) 5 8,43 (m, 2H), 8,10 (m, 1H) .

Preparação do ácido 4'-[[(7-cloro-2-trifluorometil-4-quinazolini)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico

A 25 ml de tetraidrofurano adicionaram-se acetato de sódio (0,5 g), 4,7-dicloro-2-trifluorometil quinazolina (0,33 g) e ácido 4'-aminometil (1,l'-bifenil)-2-carboxílico. A mistura de reacção foi agitada a 40-50°C durante aproximadamente 18 horas. Todo o THF foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi evaporada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 0,54 g (98%) do produto do título sob a forma de um pó quase branco. 0 composto foi caracterizado como o sal de sódio: RMN (DMSO-d_g, 300 MHz) 8 10,20 (s, 1H), 8,52 (d, J=9 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 4,74 (d, J=5,6 Hz); FAB EM negativo m/e 456 (M-Na). Anal. calculada para ^C23^Hi4^F3^C1NNaO2·1,5H₂O: C, 54,50; H, 3,38; N, 8,29; Encontrado: C, 54,35; H, 3,45; N, 8,46.

Exemplo 2

Preparação do éster metilico do ácido 4'-[[(2,6-dicloro-4quinazolinil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico

Parte A

Preparação de 5-cloro-2-aminobenzamida

A 5-cloro-2-nitrobenzamida (2,0 g) (preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte A) adicionaram-se 50 ml de ácido acético glacial. Esta solução foi aquecida a 90°C e adicionou-se pó de ferro (2,8

minutos. Depois da adição ter terminado, a mistura de reacção foi agitada a 90-100°C. Ao fim de 2 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi evaporada até à secura. 0 resíduo resultante foi dividido entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso.

Esta mistura castanha foi filtrada e a camada de acetato de etilo foi recolhida e lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada até à secura para produzir 1,7 g (100%) de um pó amarelo claro: ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) 5 7,83 (bs, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,17 (bs, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,70 (m, 3H).

Parte B

Preparação do 6-cloro-2,4-quinazolina-diona

Ureia (2,64 g) e 5-cloro-2-amino benzamida (3,75 g) foram dissolvidos em 100 ml de piridina. A esta solução adicionaram-se HC1 a 10% (aq.) (6 gotas) e a solução resultante foi submetida a refluxo durante 12-18 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e o resíduo resultante foi suspenso em 125 ml de água. O pH da suspensão foi ajustado para 6 com ácido clorídrico diluído e o sólido foi recolhido por filtração. 0 bolo de filtragem foi bem lavado com água e foi seco para produzir 3,27 g de pó amarelo claro (76%): ^XH RMN (DMSO-d^, 300 MHz) δ

O

11,45 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H).

Parte C

Preparação de 2,4,6-tricloroquinazolina

Uma mistura de 6-cloro-2,4-quinazolinodiona (3,27 g) em

ml de oxicloreto fosforoso e 1,5 ml de dimetilanilina foi submetida a refluxo durante 4 1/2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi deitada numa mistura a 0°C de 300 ml de éter dietílico e de 300 ml de água. A camada etérea foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada até à secura para produzir 3,54 g de um sólido castanho/amarelado (91%): ^XH RMN (DMSO-d^, 300 MHz) δ 8,325 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,085 (m, 1H) .

Parte D

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[(2,6-dicloro-4-quinazolinil)amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

Uma mistura de acetato de sódio (0,44 g), 2,4,6-tricloroquinazolina, (0,42 g) e cloridrato do éster metílico do ácido 4'-amino metil (1,l'-bifenil)-2-carboxílico, (0,47 g) em 10 ml de THF, foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Nessa altura, resíduo todos os solventes foram removidos por evaporaçao e o de etilo e salmoura. A foi dividido entre acetato de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio O material em bruto foi fracção anidro, purificado por utilização de cromatografia de sílica gel para foi filtrada e evaporada.

produzir 0,45 g (58%) do produto sob a forma de um pó amarelo (p.f.=98°C-102°C); ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 9,40 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,2 HZ, 1H), 7,83 (dd, J=2,3, 8,9 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J=l,l, 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J=l,4,

7,6 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 4,79 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H); EI EM m/e 437 (M⁺). Anal, calculada para C₂₃H₁₇C1₂N₃O₂: C, 63,03; H, 3,91; N, 9,59. Encontrado: C, 63,13; H, 3,95; N, 9,31.

Preparação de ácido 4'-[[(2,6-dicloro-4-quinazolinil)amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

Uma mistura de acetato de sódio (0,56 g), 2,4,6-tricloroquinazolina (0,40 g) e ácido 4'-aminometil (1,l'-bifenil)-2-carboxílico (0,43 g) foi agitada à temperatura ambiente em 10 ml de THF durante 5 dias. Todos os solventes foram removidos por evaporação e o resíduo resultante foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A fracção de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. 0 material em bruto foi purificado por utilização de cromatografia de sílica gel para produzir 0,15 g (21%) de um sólido quase branco (p.f.=210°C-240°C): ¹H RMN (DMSO-d₆, 400 MHz) 8 9,45 (t, J=6,2

Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7,35 (m, 7H) , 4,77 (d, J=5,2 Hz), FAB EM negativo m/e 422 (M-H). Anal, calculada para ^C22^H15^C^2^N3°2^:

C, 62,28; H, 3,56; N, 9,90. Encontrado: C, 62,44; H, 3,52; N, 9,95.

Exemplo 4

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[ [ (2,6-dicloro-4-quinazolinil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico

Acetato de sódio (0,65 g), 2,4-dicloroquinazolina (0,52 g) e éster metílico do ácido 4'-aminometil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,73 g) foram supensos em 25 ml de tetraidrofurano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, altura em os solventes foram evaporados. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel e o produto desejado foi eluído com acetato de etilo/hexano (1:1). A produção foi de

0,75 g (71%) (ρ. f .=75°-90°C) : H RMN (DMSO-dÇ, 300 MHz) δ 9,30

Ο (t, J=6 HZ, 1H), 8,33 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,81 (m, 1H), 7,71 (m,

1H), 7,60 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,25 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,80 (d,

J=5,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H); FAB EM positivo m/e 404 (MH). Anal.

calculada para ^C23^Hi8^CXN3°2 ^: C, 68,40; H, 4,49; N, 10,40. Encontrado: C, 68,09; H, 4,57; N, 10,10.

Exemplo 5

Preparação do ácido 4'-[[(2-cloro-4-quinazolinil)aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

Procedimento 1

A uma solução de 0,245 g de éster metílico do ácido 4'-[[(2-cloro-4-quinazolinil)aminojmetil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico em 10 ml de 1:1 de MeOH:Dioxano, adicionaram-se 3,6 ml de hidróxido de sódio aquoso 0,5 N. Todos os solventes foram removidos por evaporação e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico. O sólido resultante foi separado por filtração e foi bem lavado com água. Foi purificado por utilização de cromatografia de sílica gel para produzir 0,074 g do produto desejado (p.f.=223-233°C): ¹H RMN (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 12,70 (bs, 1H),

9,38 (t, J=6,l Hz, 1H), 8,34 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,83-7,22 (m, 11H) , 4,80 (d, J=5,8 Hz, 2H) ; FAB EM m/e negativo 388 (M-H) .

Anal, calculada para C_ _H_ _.C1N_O„: C, 67,78; H, 4,14; N, 10,78. 2Z lo J 2

Encontrado: C, 67,91; H, 4,34; N, 10,68.

Procedimento 2

A 50 ml de THF adicionaram-se 0,46 g de 2,4-dicloroquinazolina, 0,58 g de ácido 4-(aminometil)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico e 0,76 g de acetato de sódio. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Nessa altura,

todos os solventes foram evaporados e o resíduo resultante foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada para produzir 0,44 g (49%) do produto desejado. Este produto era idêntico ao obtido no processo 1 descrito atrás.

Exemplo 6

Preparação de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-trifluorometil-4-quinazolinamina

Parte A

Preparaçao de 2-trifluorometil-4-quinazolona

A 12 g de trifluoroacetamida adicionaram-se 3,34 g de 2-aminobenzamida. A mistura foi misturada intimamente e foi aquecida até 160 °C durante 5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e o sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol para produzir 3,7 g (70,3%) do produto desejado: ^XH RMN (DMSO-d_r, 300 MHz) δ 13,80 (bs, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,95 (m, 1H),

7,82 (m, 1H), 7,65 (m, 1H) .

Parte B

Preparação de 4-cloro-2-trifluorometil quinazolina

A 20 ml de oxicloreto fosforoso adicionaram-se 3,02 g de 2-trifluorometil-4-quinazolona e 2 ml de dimetilanilina. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 4 1/2 e depois foi arrefecida à temperatura ambiente. A reacção foi temperada numa mistura a 0°C de éter dietílico e água. A camada orgânica

- ^s ν' V ‘ foi recolhida, lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato magnésio anidro, foi filtrada e evaporada para produzir 3,30 g produto desejado sob a forma de um sólido amarelo/castanho: RMN (DMSO-d_c, 300 MHz) δ 8,43 (m, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,08

O

1H) .

de do (m,

Parte C

Preparação de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-trifluorometil-4-quinazolinamina

Acetato de sódio (1,27 g), 4-cloro-2-trifluorometilquinazolina (0,72 g) e N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]amina (0,78 g) foram adicionados a 25 ml de THF. A suspensão resultante Todo o THF foi entre acetato de foi agitada a 40-50°C durante evaporado e o resíduo etilo e salmoura. A magnésio anidro, foi horas, resultante foi dividido camada orgânica foi seca filtrada e evaporada. 0 sobre sulfato de resíduo foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 0,97 g (70%) do produto como o sal de potássio:

J=5,9 Hz, 1H), 8,39 (d,

1H), 7,51 (m, 1H), 7,33

8,2 Hz, 2H); FAB EM m/e 484 (M-H);

para C

54,61;

desejado. 0 composto foi caracterizado ^XH RMN (DMSO-d_r, 4 00 MHz)

O

J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H) (m, 3H), 7,22 (d, 8,1 Hz, 2H)

2H); FAB EM m/e 484 (M-H); 446 (M-K). Anal.

23^H15^F3^N3’^H2^{0: C/ 54}'⁸⁶' ^H' ³'⁴⁰'· ^N' 19/47- Encontrado:

H, 3,30; N, 19,38.

9,39

7,66

7,07 calculada (t, (m, (d, c,

Exemplo 7

Preparação de éster metílico do ácido 4'-[[[2-trifluorometil-4-quinazolil]amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

Acetato de sódio (2,34

9) / ácido

4'-aminometil(1,1'-bifenil)-2-carboxílico, éster: » metílico (1,99 g) e 1,66 g de 4-cloro-2-trifluorometilquinazolina foram adicionados a 50 ml de tetraidrofurano. A suspensão resultante foi agitada a 40-50°C durante 72 horas. Todo o THF foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 3,46 g (40%) do produto desejado (P.F.=135-142°C): ¹H RMN (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9,43 (t,

J=6 Hz, 1H), 8,41 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (m, 2H),

7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 4,85 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H); FAB EM m/e positivo 438 (MH). Anal, calculada para C_.H F N Ο ·0,5Η O: C, 64,57; H, 4,02; N, 9,41. Encontrado: C, 2*± lo J J 2 2

64,83; H, 4,02; N, 9,48.

Exemplo 8

Preparação de ácido 4'-[[[2-trifluorometil-4-quinazolil]aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

Em 20 ml de dioxano/metanol (1:1) dissolveram-se 0,245 g de éster metílico do ácido 4-[[[2-trifluorometil-4-quinazolil]-amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico. Adicionou-se hidróxido de sódio (10 ml, 0,1 N) e a solução foi aquecida até cerca de 40°C durante 18-24 horas. Todos os solventes foram evaporados e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico (2N) e foi extraído em acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 0,210 g (88%) do produto. O produto foi caracterizado como o sal de sódio: ^ΧΗ RMN (DMSO-άθ, 300 MHz) 8

9,71 (m, 1H) , 8,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,64 (m, 1H),

7,39 (m, 5H), 7,21 (m, 3H), 4,80 (d, J=5,8 Hz, 2H); FAB EM

positivo m/e 446 (MNa), 424 (MH). Anal. 'calculada para C H F₃N₃NaO₂«l,5H 0: C, 58,48; H, 3,84; N, 8,90. Encontrado: C, 58,70; H, 3,53; N, 9,18.

Exemplo 9

Preparação de 2-cloro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]~ -4-il]metil]-4-quinazolinamina

A 50 ml de tetraidrofurano adicionaram-se 2,4-dicloroquinazolina (0,30 g), cloridrato de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil amina (0,434 g) e 2,0 g de acetato de sódio. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 53 horas, altura em que todo o THF foi removido por evaporação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 0,234 g do produto desejado (38%). 0 produto foi caracterizado como o seu sal de sódio: ^±H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) 8 9,30 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,79 (m,

1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H) ,

FAB EM negativo m/e (M-Na).

Os seguintes exemplos foram ou podem ser preparados por utilização dos processos descritos nos Exemplos 1-9.

x

Exemplo	B.13 R1 B.s	B7	B.5	B~ X
10	H	-CChH	H	OMc	OMe	H	Cl
11	H	CChH	H	H	H	t 1	H
12	H	CO3Na	H	H	H	• f Π	cf2cf5
13	H	CO;Mc	H	H	H	H	CFzCF3
14	H	CO?H	H	H	Cr3	H	CFs
15	H	5-tetrazolilo	H	C’ri3	H	H	cf3
16	H	5-tetrazolilo	H	H	H	ch3	cf3
17	H	5-tetrazolilo	ch3	H	H	H	cf3
ISa	H	CO2Na	H	H	H	H	ch3
1 Sb	H	5-tetrazolilo	H	H	H	H	ch3
			Exemplo 19

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[(1,2-dihidro-2-oxo-4-quinazolil)aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A 30 ml de dioxano adicionaram-se 0,94 g do éster metílico do ácido 4'-[[2-cloro-4-quinazolil)amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico, 0,53 g de isopentanol húmido e 0,5 ml de cloreto de hidrogénio em dioxano (4N). A solução resultante foi submetida a refluxo durante 8 dias, altura em que todos os solventes foram removidos. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 0,37 g (41%) do produto desejado (P.F.=140-160°C) : ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) 8 10,70 (s, 1H) , 8,86 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J=l,3, 7,6 Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,44 (m, 4H) , 7,24 (m,· 2H) , 7,12 (m, 2H), 4,75 (d, J=5,8 Hz, 2H) , 3,59 (s, 3H), Cl EM m/e 386

(Μ+Η). Anal, calculada para

5,04; N, 10,78. Encontrado: C,

H,

Exemplo 20

Preparação de ácido 4'-[[(1,2-dihidro-2-oxo-4-quinazolinil)aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A uma solução de 0,26 g do éster metílico do ácido 4'-[[(1,2-dihidro-2-oxo-4-quinazolinil)aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico em 5,0 ml de metanol adicionaram-se 15 ml de hidróxido de sódio aquoso 0,1Ν. A solução foi aquecida até cerca de 90°C durante 3 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi neutralizada com HC1 0,1 N e o precipitado resultante foi extraído por filtração e lavado com água. Após secagem, o sólido foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 0,160 g (64%) do produto desejado. 0 produto foi caracterizado sob a forma do seu sal de sódio: ^XH RMN (DMSO-d₆,

400 MHz) δ 10,69 (s, 1H), 9,00 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0

Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,14 (m, 5H), 4,68 (d, J=5,6 Hz, 2H); FAB EM negativo m/e 392 (M-H);

370 (M-Na). Anal, calculada para ^c22^Hi6^N3^NaO3·1H2O: C, 64,23; H, 4,41; N, 10,21. Encontrado: C, 64,43; H, 4,19; N, 9,82.

Exemplo 21

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[[2-(acetilóxi)-4-quinazolinil]aminojmetil][1,1'-bifenil-2-carboxílico

A uma solução de 0,183 g do éster metílico do ácido 4'-[[(l,2-dihidro-2-oxo-4-quinazolinil)aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico em 50 ml de THF e 0,067 g de N-metilmorfolina adicionou-se 0,045 g de cloreto de acetilo. A reacção foi

agitada durante 1 hora e todos os solventes foram evaporados. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel para produzir 0,08 g do produto desejado (40%) e 0,11 g do material de partida (m.p.=69-78°C): ¹H RMN (DMSO-d₆, 400 MHZ) δ 9,35 (bs, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H),

7,26 (m, 2H), 4,80 (bs, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,59 (s, 3H); FAB EM positivo m/e 428 (MH); 450 (MNa). Anal. calculada para ^C25^H21^N3^O4’°'^5H2^{O: C}' 5,08; N, 9,63. Encontrado: C, 68,75; H, 5,01; N, 9,48.

Exemplo 22

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[[2-[(3-metilbutil)amino]-4-quinazolinil]amino]metil][1,1'-bifenil-2-carboxilico

A uma solução de 0,310 g do éster metílico do ácido 4' - [[2-cloro-4-quinazolinil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico em 24 ml de dioxano adicionou-se seguido de 0,34 g de cloridrato de isopentilamina. A solução foi submetida a refluxo durante 3 dias, altura em que todo o dioxano foi evaporado. 0 resíduo resultante foi recolhido em acetato de etilo e foi lavado com carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 0,250 g (71%) do produto desejado (p.f,=52-58°C decomposição): H RMN (DMSO-d-, 400 MHz) δ

8,42 (bs, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46(m,

2H) , 7,39 (m, 3H) , 7,23 (m, 3H) , 7,02 (m, 1H) , 6,46 (bs, 1H,1H) ,

4,78 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 1,6 (m,1H),

1,40 (m, 2H), 0,86 (d, J=6,0 Hz, 6H) ; FAB EM positivo m/e455

(MH). Anal, calculada para C_2gH₃₀N₄O₂·0,5H₂O: C, 72,54; H, 6,74;

N, 12,09. Encontrado: C, 72,51; H, 6,66; N, 11,96.

Exemplo 23

Preparação do ácido 4'-[[[2-[(3-metilbutil)amino]-4-quinazolinil]amino]metil][1, l'-bifenil-2-carboxílico

A 10 ml de dioxano adicionaram-se 0,159 g do ester metílico do ácido 4'-[[[2-[(3-metilbutil)amino]-4-quinazolinil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico e 2 ml de hidróxido de sódio aquoso a 0,5 N. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Todos os solventes foram removidos e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico 0,1 N. 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com água e seco. (0,14 g, 93%) (P.F.=195-205°C, decomp.): ^XH RMN (DMSO-d^,

O 300 MHZ) 5 8,43 (bs, 1H), 8,03 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,59 (m,

1H), 7,45 (m, 5H), 7,21 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 6,50 (bs, 1H),

4,78 (d, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,0 (m, 1H) , 1,40 (m, 2H), 0,85 (d,

6H); FAB EM negativo m/e 439 (M-H). Anal. calculada para

C₂₇H_2gN₄O₂·0,5H₂O: C, 70,69; H, 6,26; N, 12,53. Encontrado: C, 70,77; H, 6,20; N, 12,53.

Exemplo 24

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[2,6,7-trimetóxi-4-quinazolinil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico

A uma solução de 0,141 g do éster metílico do ácido 4'-[[2-cloro-6,7-dimetóxi-4-quinazolinil) amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico em 20 ml de metanol seco adicionaram-se 10 ml de cloreto de hidrogénio em dioxano (4N). A reacção foi submetida a refluxo durante 5 dias. Todos os solventes foram removidos

e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 0,059 g do produto desejado (42%) (p.f.=88-93,5°C): ^FH RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 8,56 (t, J=6,l Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H); FAB EM positivo m/e 460 (MH). Anal, calculada para Ο-.Η.Α,Ο^*0,865 C_H^O: C, 66,70; H, 6,09; N, 8,41. Encontrado: C, 66,56; H, 5,80; N, 8,36.

Exemplo 25

Preparação do ácido 4'-[[metil-[2-(trifluorometil)-4-quinazolinil]amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A uma solução de 0,530 g do sal de sódio do ácido 4'-[[[2-(trifluorometil)-4-quinazolil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico em 10 ml de DMF adicionaram-se 0,181 g de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, altura em que se adicionaram 2,0 ml de iodeto de metilo, tendo a agitação continuado durante mais 72 horas. Todos os solventes foram removidos e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir um vidro macio (0,420 g). Este material foi dissolvido em 25 ml de dioxano e adicionaram-se 10 ml de hidróxido de sódio aquoso IN. A solução de reacção foi agitada a 40°C durante aproximadamente 16 horas, altura em que se removeu o dioxano por evaporação. O produto desejado foi cristalizado a partir da água remanescente sob a forma do seu sal de sódio. O produto foi recolhido por filtração, foi lavado com água fria e foi seco (0,405 g, 78%). Este . . 1 composto foi caracterizado sob a forma do seu sal de sódio: H

RMN (DMSO-dg, 400 MHz) 5 8,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H),

7,58 (1H), 7,52 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,45 (s, 3H); FAB EM negativo m/e 459 (M); 436 (M-Na). Anal, calculada para ^C24^Hi7^N3^NaO2·1/4 H₂O: C, 62,18; H, 3,80; N, 9,06. Encontrado: C, 62,18; H, 3,85; N, 9,03.

Os seguintes exemplos foram ou podem ser preparados por utilização dos processos descritos nos Exemplos 20-25.

) jjj) η»¹

Exemplo	R1?	R1	Rs	r‘	R-	R~	X
16	Η	-CChMc	H	OMc	OMc	H	HNnBu
27	Η	-COzH	H	H	H	H	OMc
28	Η	-co2h	H	OMc	OMc	H	-NHnBu
29	Η	-CCKMe	H	OMc	OMc	H	-OH
3ϋ	Η	CO2H	H	H	H	H	HNnBu
31	-ch2. COz-Mc	-co2- CH2CO2M c	H	H	H	H	cf3
32	-ch2- CO2H	co2h	H	H	H	H	CF}

Exemplo 33

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[[2-clorotieno-[3,2-d]pirimidin-4-il]aminojmetil][1, l'-bifenil]-2-carboxílico

Parte A

Preparação de 2,4-tienol[3,2-d]pirimidinodiona

A uma solução de 4,6 g de 3-aminotiofeno-2-carboxamida em 125 ml de piridina adicionaram-se 3,89 g de ureia e 10 gotas de ácido clorídrico 6 N. A reacção foi submetida a refluxo durante a noite e a maioria da piridina foi removida por evaporação. 0 resíduo foi suspenso em água e foi ajustado para pH=6 com ácido clorídrico diluído. O precipitado sólido foi recolhido por filtração, foi lavado com água e foi seco para produzir o produto sob a forma de um sólido branco (3,47 g, 65%); ¹H RMN (DMSO-d_c,

300 MHz) 6 11,58 (s, IH) , 11,20 (s, IH) , 8,05 (d, IH), 7,95 (d,

IH) .

Parte B

Preparação de 2,4-dicloro tieno[3,2-d]pirimidina

Oxicloreto fosforoso (15 ml) adicionou-se a 1,95 g de 2,4-tieno[3,2-d]pirimidindiona. Adicionou-se dimetilanilina (1 ml) e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 4 1/2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi temperada numa mistura a 0°c de éter dietílico e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada para produzir o produto sob a forma de um sólido castanho amarelado (1,7 g, 71%).

Parte C

Preparação do éster metilico do ácido 4'-[[[2-clorotieno-[3,2-d]pirimidin-4-il]aminoJmetil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico

Suspenderam-se acetato de sódio (1,2 g), 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina (0,75 g) e cloridrato de metiléster do ácido 4'-aminometil(1,1'-bifenil)-2-carboxílico (1,02 g) em 40 ml de tetraidrofurano. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, altura em que todo o THF foi removido por evaporação. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc/Hexano) para produzir o produto sob a forma de um pó amarelo claro (0,81 g, 54%) (p.f.=177-182°C): ¹H RMN (DMSO-d_c,

O 400 MHZ) δ 8,98 (t, J= 6,0 HZ, 1H), 8,19 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, j=l,l; 7,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 4,73 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H); FAB EM positivo m/e 410 (MH); 376 (M-Cl+H). Anal. calculada para ^C21^H16^C^^N3°2^{S: C}' ⁶¹'⁵⁴' ^H' ³'⁹³' ^N' 10,25. Encontrado: C, 61,20; H, 4,03; N, 9,89.

Exemplo 34

Preparação do ácido 4'-[[[2-clorotieno-[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A uma solução de 0,46 g do éster metilico do ácido 4'-[[[2-clorotieno-[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico ácido metil[l,l'-bifenil]-2-carboxílico em 10 ml de dioxano/metanol (1:1) adicionaram-se 5 ml de hidróxido de sódio aquoso. Esta solução foi agitada à temperatura ambiente

durante 7 dias. Todos os solventes foram evaporados e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica para produzir o produto desejado (0,32 g, 73%). Este composto foi caracterizado como o seu sal de sódio: ^XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 9,08 (t, J=5,95 Hz, 1H), 8,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 9H), 4,69 (d, J=5,8 Hz, 2H); FAB EM negativo m/e 416 (M-H); 394 (M-Na). Anal, calculada para ^c20^Hi3^C1N3^Na02^S· 1,25 H2O: C, 54,55; H, 3,55; N, 9,54. Encontrado: C, 54,37; H, 3,37; N, 9,36.

Exemplo 35

Preparação de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)tienol[3,2-d]pirimidin-4-amina

Parte A

Preparação de 2-trifluorometil-4-tienol[3,2-d]pirimidinona

A 3,80 g de trifluoroacetamida adicionaram-se 3,19 g de

3-aminotiofeno-2-carboxamida. Os sólidos foram misturados intimamente e aquecidos até 180°C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol para produzir 1,80 g do produto desejado (36%): ^ΧΗ RMN (DMSO-άθ, 300 MHz) δ 14,00 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) .

Preparaçao de 4-cloro-2-trifluorometiltieno[3,2-d]pirimidina

A 20 ml de oxicloreto fosforoso adicionaram-se 1,8 g de 2-trifluorometil-4-tieno[3,2-d]pirimidinona. Adicionou-se dimetilanilina (lml) e a mistura de reacção foi aquecida até ao refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi temperada numa mistura a 0°C de éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada para produzir o produto sob a forma de um semi-sólido amarelo/castanho (1,93 g, 99%) .

Parte C

Preparação de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)tienol[3,2-d]pirimidin-4-amina

Suspenderam-se acetato de sódio (2,6 g), 4-cloro-2-trifluorometiltieno[3,2-d]pirimidina (1,33 g) e cloridrato de 4'-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]metilamina (1,41 g) em 50 ml de tetraidrofurano. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 6 dias, altura em que todos os solventes foram removidos por evaporação. O resíduo foi eluído a partir de coluna de sílica gel para proporcionar 1,19 g do produto puro (47%). Este composto foi caracterizado como o seu sal de potássio: H RMN (DMSO-d,.,

O

400 MHz) 8 9,05 (m, 1H), 8,27 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H),

7,35 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 2H) , 4,72 (d, J=6 Hz, 2H) ;

FAB EM negativo m/e 490 (M-H); 452 (M-K). Anal, calculada para ^C21^13^F3^7^S *² ' ^H2°^{: C}' ⁴⁷'⁰⁰' 3,38; N, 18,27. Encontrado: C,

47,00; H, 3,62; N, 17,90.

Os seguintes exemplos foram ou podem ser preparados por utilização dos processos descritos nos Exemplos 33-35.

Exemplo 38

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[2-(pentafluorometil)-4-quinazolinil]amino][1,1' -bifenil]-2-carboxílico

Parte A

Preparação do éster metílico do ácido 4'-nitro(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

A uma solução de 2-carbóxi-4'-nitro bifenilo (5,29 g), em 100 ml de metanol anidro, adicionaram-se 10 ml de HC1 em dioxano (4N). A reacção foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reacção foi arrefecida e todos os solventes foram removidos no vácuo. O éster em bruto (5,65 g) foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificações.

Parte B

Preparação do éster metílico do ácido 4'-amino(1,l'-bifenil)-2-carboxílico

O éster em bruto da parte A foi dissolvido em 100 ml de metanol e adicionaram-se 4,0 ml de ácido clorídrico 12 N. Adicionou-se paládio sobre carvão (10%; 0,6 g) e a reacção foi hidrogenada a 50 psi durante 24 horas. A reacção foi filtrada e todos os solventes foram removidos no vácuo para se obter um sólido cor de bronze: ^XH RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 7,76 (m, 1H),

7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 3,60 (s, 3H).

Parte C

Preparação do éster metílico do ácido 4'-[[2-(pentafluorometil) -4-guinazolil]amino][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

Acetato de sódio (4,8 g), 4-cloro-2-(pentafluoroetil)quinazolina (1,53 g) e 1,57 g do éster metílico do ácido 4'-amino (1, l'-bif enil) -2-carboxílico foram agitados a 45°C em 100 ml de tetraidrofurano. Após 72 horas, todos os solventes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para se proporcionar 1,65 g do produto desejado (64%) (P.F.=206,5-208°C): ^XH RMN (DMSO-d^, 400

Ό

MHz) δ 10,37 (s, 1H) , 8,72 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,35 (d, J=8,6 Hz,2H), 3,61 (s, 3H); FAB EM positivo m/e 474 (MH). Anal, calculada para ^c ₂4^Hi6^F5^N3°2^{: C}' ⁶⁰'⁸⁹' ^H' ³,⁴¹z ^Nr 3,88. Encontrado: C, 61,01; H, 3,76; N, 8,86.

Exemplo 39

Preparação do ácido 4'-[[2-(pentafluorometil)-4-quinazolinil]amino][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A uma solução de 1,0 g do éster metílico do ácido 4'-[[2-(pentafluoroetil)-4-guinazolinil]amino][1,l'-bifenil]-2-carboxílico em 20ml de dioxano adicionaram-se 20 ml de hidróxido de sódio aguoso. A mistura foi agitada a 75°C durante 18 horas, altura em gue todos os solventes foram removidos. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (acetato de etilo/hexano) para produzir 0,780 g do produto desejado (80%). Este composto foi caracterizado como o seu sal de sódio: RMN (DMSO-d_g, 400 MHz) δ 11,58 (bs, 1H), 8,97 (d, J=8,4 HZ, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H);

FAB EM negativo m/e 480 (M-H); 458 (M-Na). Anal, calculada para ^C23^H13^F5^N3^NaO2 ^{2 H}2^{0: C}' ⁵³'³⁹' ^H' ³'³¹'* ^N< 8,12. Encontrado: C, 53,33; H, 3,47; N, 8,43.

O exemplo seguinte foi ou pode ser preparado por utilização dos processos descritos nos exemplos 38 e 39.

Exemplo R13 r1

R⁸ R⁷ R⁵

H CO?Na H

Lisboa, 22 de Outubro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 USBOA la I:

em que

Claims (5)

1 ² 1

ZnX (em que X é halogenio) na presença ou ausência de um composto catalítico que contém

12 . .

paládio ou níquel, em que R e R são como definidos na reivindicação 1 ou (c) conversão de uma oxazolina de fórmula

1®. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmu-

A é 0, s, NR⁶, -CR⁷=CR⁸-; Z é o, S, NR⁶, -CR⁷=CR⁸-; X é H, NR V^o, OR¹¹, CN, F, Cl, I, Br, perfluoroalqui-

alcoxialquilo, com com

R¹ é

R², lo, alquilo, alquil-OH,

Ί Ί Q *1 Π

-(CH₂)_nCO₂R·^, - (CH₂) _nCONR^yR^±U;

a condição de que quando Z=-CR⁷=CR⁸-, então Y é 13 13 12 14 12 14 13

NR , NR CR R , CR R NR ;

a condição de que quando Z=O, S, NR⁶, então Y é NR¹³CR¹²R¹⁴;

5-tetrazolilo, COR¹¹, SO H, NHSO CH , NHSO CF_;

R^J, R⁴, R , R° são H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO SOR¹³, -(CH) COR¹¹, -(CH ) CONR⁹R¹⁰, OR¹¹, ^{z Ζ}9^Π10^{Ζ Z n}

Cl, Br, I, NR R ;

tO

7 8 5 com a condição de que quando A=-CR =CR então R é alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³, ii 91Π ^11

-(CH₂)_nCO R , -(CH₂) _nCONR*R , -OH, OR^±J·, F, Cl, Br, I, NR⁹R¹⁰;

6 5 com a condição de que quando A=0, S, NR , então R é alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, 13 perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SO R , 11 Q Ί Π ₆ -<^CH2)n^C°2^R ' -(CH2)_nCONR R ;

R° é H, alquilo, aralquilo;

9 io

R , R sao H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo;

R é H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

R R14 ' são H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO , 13 11 Q 1 n

SO₂R^XJ, -(CH2)nCO2R^±±, -(CH2)_nCONR^yR^1U;

R^1-3 é H, OR^1-1·, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, 11 Q 1 π

-(CH^CO^¹-¹, - (CH₂ ) _nCONR^yR^±U ;

n é 0, 1, 2 ou 3 ;

ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) ou o N-óxido.

2â.- Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:

A ser s, -CR =CR Z ser s, -cr⁷=cr' X ser H, CN, F,

8_.

— f

Cl, perfluoroalquilo, alquilo, alquilo-OH, alcoxialquilo, ~(CH_n) CO^R¹¹,

9 10 ^{2 n 2}

-(CH ) CONR R ;

2'

5 então R e perfluoroal, -OH, OR¹¹, alcoxialquilo;

H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, perfluoroalquilo, aralquilo;

alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo; 3;

ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável.

4Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o éster metílico do ácido 4'-[[(2-cloro-4-quinazolil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metílico do ácido 4'-[[(2-cloro-6,7-dimetóxi-4-quinazolil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou ο éster metilico do ácido 4'-[[[2-(butilamino)-6,7-dimetóxi-4-quinazolil ]amino]metil][1,1⁷-bifenil]-2-carbóxilico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metilico do ácido 4 '-[[[2-(3-metilbutil)amino]-4quinazolil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[(2-cloro-4quinazoli1)amino]metil][1,1'bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metilico do ácido 4'-[[(2-hidróxi-6,7-dimetóxi-4-quinazolil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metilico do ácido 4’-[[ (2,6,7-trimetóxi-4quinazolil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metilico do ácido 4'-[[(2-hidróxi-4-quinazolil)amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[(2,6-dicloro-4-quinazolil)amino]metil][1,l'bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[(2hidróxi-4-quinazolil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[(4-quinazolilamino)meti1][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[[2-(butilamino)-4quinazolil]aminojmetil][1,l'bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metílico do ácido 4'-[[[2-(acetilóxi)-4-quinazolil]aminojmetil][1,1'bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metílico do ácido 4'-[[[2-(trifluorometil)-4quinazoliljaminojmetil][1,1'bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[[2-(trifluorometil)-4quinazolil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metilj-2trifluorometil)-4-quinazolinamina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a 2-cloro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-iljmetil]-4-quinazolinamina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[[7-cloro-2-(trifluorometil)-4quinazoliljaminojmetil][1,1'bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4 ' - [ [ [ 2-(pentafluoroetil)-4-quinazolil]amino]metil][1,1'bifenil]-2-carboxilico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4 '-[[[2,7-bis(trifluormetil)-4-quinazolil]aminojmetil][1,1'bifenil]-2-carboxilico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[ (carboximetil) [2-(trifluormetil)-4-quinazolil]amino]metil][1,1' bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a 6-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a 8-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a 5-metil-N-[ [2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[[2-(trifluorometil)-4-quinazolil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[ [metil-[2-(trif luorometil)-4-quinazolil]aminojmetil] [1, l'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o 2-metil-N-.[ [2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1^z-bifenil]-4-il]metil]-4-quinazolinamina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o éster metílico do ácido 4 '-[[(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4[(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a N-[[2^z-(lH-tetrazol-5-il)[l,l^z-bifenil]-4-il-4-il]metil]-2-(trifluorometil)tieno[3,2-d]piridimin-4-amina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4'-[[[2-(trifluorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou a 2-cloro-N-[[2^z-(lH-tetrazol-5-il)[1,1^z-bifenil]-4-il]metil]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 2-[5-[[ [2-(trif luorometil)-4-quinazolinil]amino]metil]-2-tienil]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou o ácido 4 ^z-[[ 2-(trif luorometil)-4-quinazolil] amino] [1,l^z-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável,

OU o ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável,

52.- Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 numa quantidade eficaz para a produção de uma resposta hipotensiva num mamífero, e um suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

6§.- Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser utilizado para a produção de actividade hipotensiva num mamífero.

73.- Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser utilizado para a prevenção ou tratamento da restenose que se segue a angioplastia num mamífero.

8^δ.- Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender:

(a) a condensação de um composto de fórmula

N com um composto de fórmula . 2 3 4 5 em que nas fórmulas anteriores R,R,R,R,R,XéZ sao como definidos na reivindicação 1 e (i) Z¹ é um grupo separável e Y¹ é NHR¹³ ou NHR¹³CR¹²R¹⁴

12 13 14 (em que R , R e R são como definidos na reivindicação 1) ou (ii) Z¹ é -NHR¹³ ou -CR¹²R¹⁴NHR¹³ e Y¹ é um grupo separável

12 13 14 (em que R , R e R são como definidos na reivindicação 1) ou (b) reacção de um composto de fórmula

² 7 8 com a condição de que quando Z=-CR =CR -, então Y é -NR¹³, -NR¹³CR¹²R¹⁴;

com a condição de ¹³CR¹²R¹⁴;

ser 5-tetrazolilo

R³, R⁴, R⁷, R⁸ que

NR CR R

R¹

R², co₂h, serem quando Z=S, então Y é

SO₃H, NHSO CF ;

H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, N°₂' SOR¹³, -(CH.)CO R¹¹, -(CH ) CONR⁹R¹⁰, OR¹¹, F,

9 10 Cl, Br, I, NR R ;

7 8 5 com a condição de que quando A=-CR =CR -, então R é alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroal-

13 quilo, aralquilo, H, -CN, NO_, SO R ,

ΊΊ 9 1Π ^11

-(CH₂)_nCO R , - (CH₂) _nCONR*ir^U, -OH, OR¹¹, F, Cl, Br, I, NR⁹R¹⁰;

com a condição de que quando A=S, então R é alquilo, alcóxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³, -(CH ) CO^R¹¹, 9 10 2 2 2 n 2

-(CH„) CONR R ;

' 9' n ¹

9 10

R , R serem H, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo; 11 ...

R ser H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

R14 ' serem H, alquilo, alcóxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO ;

13 11 . ²

R ser H, OR , alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo, - (CH₂) _nCO₂R^i:L , - (CH₂) _nCONR⁹R¹⁰ ;

n ser 0, 1, 2 ou 3;

ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável.

3 4 (em que R , R , reivindicação 1) hidrogénio e R¹ como definido na

3§.~ Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por:

A ser -CR⁷=CR⁸-, S;

Z ser -CR⁷=CR⁸-, S;

X ser H, Cl, perfluoroalquilo, alquilo;

- ?7· 0 - 8 com a condição de que quando Z=-CR =CR -, então Y é -NR¹³, -NR¹³CR¹²R¹⁴;

com a condição de

NR¹³CR¹²R¹⁴;

ser 5-tetrazolilo,

R³, R⁴, R⁷, R⁸

R¹

R², com com

R⁹, R¹¹

R¹²,

R¹³ que co₂h, serem quando Z=S, então Y é

SO₃H, NHSO₂CF₃;

H, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO

11 910

SO R , OR , F, Cl, Br, I, NR R ;

4'5 ' * em que R , R , A, X, Y e Z são como definidos na reivindica2 ção 1 e Z é cloro ou bromo com uma especie arilo de fórmula

Q = B(OH) ou MgX^X ou

4 7 8 a condição de que quando A=-CR =CR -, alquilo, alcoxialquilo, alquilo-OH, quilo, aralquilo, H, -CN, NO , SOR¹³

9 10 2 2

F, Cl, Br, I, NR R ;

5 a condição de que quando A=S, então R é alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, H, -CN, N0₂, SO₂R¹³,

R¹⁰ serem H, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo; ser H, alquilo, aralquilo, „14

R serem alquilo-OH, ser H, OR¹¹, n ser 0, 1, 2 ou

5 . .

R , A, X, Y e Z são como definidos na num composto de fórmula I em que R e . 11 11 é 5-tetrazolilo ou -CO₂R (em que R e reivindicação 1) por métodos conhecidos per se ou (d) conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I) por métodos conhecidos per se ou (e) formação de um sal do composto de fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica ou (f) conversão de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal num N-óxido por meio de um agente de peroxidação.