PT100751A

PT100751A - Derivados de quinolina que actuam cono estimulantes imunologicos

Info

Publication number: PT100751A
Application number: PT100751A
Authority: PT
Inventors: Mikel P Moyer; James W Mcfarland
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-08-02
Filing date: 1992-07-31
Publication date: 1993-09-30
Also published as: FI940469A; JPH06504294A; WO1993003030A1; FI940469A0; EP0597003A1; US5506235A; CA2114727A1; IE922485A1; CA2114727C

Description

quinolina que exibem actividade como estimulantes imunológicos. Através do aumento da resposta imunológica do hospedeiro, os compostos deste invento aumentam a resistência do hospedeiro à infecção ou infestação por bactérias, viroses, fungos, etc. Eles são por conseguinte úteis, sozinhos ou em combinação com a terapia anti-infecciosa, no tratamento profilático ou terapêutico de qualquer doença de infestação. A Patente dos E.U.A. No. 4.716.168, registada por Norwish Eaton Pharmaceuticals, Inc. refere-se a outros derivados de quinolina, mais especificamente a imidazo(4,5-f)quinolina, e aos estados em que estes compostos são úteis para o aumento da resposta do sistema imunológico de um mamífero.

Sumário do Invento 0 presente invento relaciona-se com compostos de fórmula

R* H Rl \ / N

em que 3' ( I ) 1 . ' í ;· Ο ^ ,,λ'’' R é alquilo (C -C ) ou fenilo òpoiõhalmente substi- ο tuído com desde um a três substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo (c1“c6)» alcoxi (C^-C^)> halo, ciano, cicloalquilo (C3-Cg)-alcoxi (C1~C6), em que a porção cicloalquilo pode estar substituída com desde um a três grupos alquilo (c1“c6)7 hidroxilo, benziloxi, carboxilo, hidroxi-alquilo (C.-C-), pirrolidino, piperidino, morfolino e -CONHQCOOH, em que Q é alquilo (C1~C4); 2 R é hidrogénio, alquilo (C.-Cc), cicloalquilo (C -C_), fenilo ou fenil-alquilo (C1-C(5) , em que as porções fenilo do referido fenilo e do referido fenil-alquilo (C^-Cg) podem estar opcionalmnente substituídas com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo (C -C ), alcoxi (C -C ), halo, ciano e benziloxi; 1 o 3 4 cada um de R e R é hidrogénio; 5 ... . R é hidrogénio, hidroxilo, 5-pirazolilo, guanidino, hidroxi-alquilo (c1“c6)/ -NHC(=NR8)R9, -NHSC^R11 ou ureído; 4 5 ou R e R , em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados,- formam um grupo de fórmula θ'

w em que o carbono do grupo A marcado· com um asterisco (*) representa o ponto de ligação de ao núcleo de quinolina e o carbono 5 do grupo A ajdacente a ele representa o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolina; 6 8 9 R é hidrogénio, amino, guanidino, -NHC(=NR )R , -NHCOR13; -NHS02R13 ou ureído; 7 s 9 R é hidrogénio, halo, hidroxilo, amino, -NHC(=NR )R , 14 14 . . -NHS02R , -NHCOR , ureído ou guanidino; 8 9 . R e R são independentemente seleccionados a partir de W fenilo e alquilo (C^C^) ; 11 12 13 14 R , R , R e R são independentemente seleccionados a partir de alquilo (C1-Cg) e fenilo opcionalmente substituído com halo, alquilo (C^Cg) ou alcoxi (C^Cg) ; de excepto para hidrocloreto de 6-amino-5-anilino-2-fe-nilquinolina, hidrocloreto de 6-amino-4-(m-anisidino)-2-fenil-quinolina, hidrocloreto de 6-amino-4-ciclo-hexilamino-2-fenilqui-nolina, metanossulfonato 6-amino-4- (m-anisidino) -2-metilquinolina, ' Vmatanossulfonato de 6-amino-4-(p-toluidino)-2-metilquinolina, hidrocloreto de 9-(p-' -anisidino)-2-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina, metanossulfonato de 9-(ciclo-hexilamino)-ΙΗ-pirazolo[3,4-f]quinolina, metanossulfonato de 9-(ciclopentilamino)-IH-pirazolo[3,4-f]quinolina, hidrobrometo de 4-(fenilamino)-2-fenilquinolin-6-ole, hidrobrome-to de 4- (butilamino) -2-f enilquino_lin-6-ole, hidrocloreto de 4-[(3-metoxifenil)amino]-2-metilquinolin-7-ole, hidrobrometo de 4-[(4-clorofenil)amino]-2-metilquinolin-7-ole, hidrocloreto de 4-(ciclo-hexilamino)-2-metilquinolin-6-ole, hidrocloreto de 4-[(3-metoxifenil)amino]quinolin-6,8-diol e hidrocloreto de 4-(ciclo-hexilamino)quinolin-8-ole.

Este invento também se relaciona com sais de adição de ácidos e sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) . A menos que de outra forma esteja indicado, o termo "halo", como usado aqui, inclui fluor, cloro, bromo, e iodo. A menos que de outra forma esteja indicado, o termo "alquilo", como usado aqui, pode ser linear, ramificado ou cíclico, e pode . incluir porções cíclicas e lineares assim como porções ramificadas e cíclicas.

Os compostos de fórmula (I) podem ter centros quirais e por conseguinte podem ocorrer em configurações estereoisoméricas diferentes. 0 invento inclui também estereoisõmeros destes compostos de fórmula (I), incluindo suas misturas. 0 presente invento também se relaciona com todas as formas radiomarcadas dos compostos de fórmula (I). Estes compostos radiomarcados são úteis como ferramentas de pesquiza e de , > í f p ·\ e em diagnóstico em estudos farmacocinéticos de metabolismo ensaios de ligação em ambos o homem e animais. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o aumento ou para a estimulação da resposta imunológica em vetebrados, incluindo os humanos, gado, porcos e aves domésticas, que compreende uma quantidade aumentadora ou estimuladora da resposta imunológica, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método para o aumento ou para a estimulação da resposta imunológica em vetebrados, incluindo os humanos, gado, porcos e aves domésticas, que compreende a administração a um vetebrado, de uma quantidade aumentadora ou estimuladora da resposta imunológica, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Compostos preferidos deste invento são compostos de 3 6 7 . 4 5 fórmula (I) em que R , R , e R sao hidrogénio, e R e R , em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, formam um grupo de fórmula

H

Vnn K i

fl em que o carbono marcado com um asterisco (*) representa o ponto 4 de ligação de R ao núcleo de quinolma e o carbono adjacente do .5· .5· ao núcleo de qumoli-

grupo A representa o ponto de ligação de R na.

Outros compostos preferidos deste invento são compostos 3 4 6 7 5 de formula (I) em que R , R , R , e R sao hidrogénio e R é amino, -NHS02r1:l, -NHCOR12 ou hidroxi.

Compostos preferidos específicos deste invento são: 9-(m-Anisidino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4--f]quinolina;

Hidrocloreto de 9-(p-Ciclo-hexilamino)-7-metil-lH-pira-zolo[3,4-f]quinolina; 9-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 6-Amino-4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-2-fenilquino- lina; 6-Amino-4-(p-cloroanilino)-2-fenilquinolina; 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-6-metilsulfonilamido-2-fenilquinolina; 4-Decilamino-2-metilquinolin-6-ole; 4-Tetradecil-2-metilquinolin-6-ole; 4-(Dodecilamino)quinolin-6-ole. ' .° ' Ν ...·

Outros compostos do invento são: " ο 9-(p-Butoxianilino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(p-cloroanilino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9- (p-Benziloxianilino) -7-metil-lH-pirazolo [3·,4-f Jquino- lina; 9-(p-Hidroxianilino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-fJquinoli-na; 9-(m-Anisidino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-fJquinolina; 9-(m-Anisidino)-lH-pirazolo[3,4-fjquinolina; 9-(p-cioroanilino)-lH-pirazolo[3,4-fjquinolina; 6-Amino-4-(p-butoxianilino)-2-fenilquinolina; 6- Amino-4-(p-anisidino)-2-fenilquinolina; 4-(m-Anisidino)-2-metil-6-(5-pirazolo)quinolina; 4-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino)-2-metil-6-(5-pirazolo)- quinolina; 9-(4-Etilanilino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 7- Metil-9-(4-propilanilino)-lH-pirazolo{3,4-fJquinolina; 7-Metil-9-(4-toluidino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; -10-

ο na; nolina; -diamina; . \ ' g-Ciclopentilamino-V-metil-lH-pirazolop^-f ]quinolina; 9-(4-Etoxianilino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(4-Etilanilino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(4-Propilamino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(4-Butilanilino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(p-Toluidino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(4-Butoxianilino)-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 6-Amino-4-(m-anisidino)quinolina; 6-Amino-4-(p-butoxianilino)quinolina; 6-Amino-4-(3,4-difluoroanilino)-2-fenilquinolina; 4-(p-Ciclo-hexiltnetoxianilino)-2-fenil-6-ureídoquinoli- 6-Acetamido-4- (p-ciclo-hexilinetoxianilino) -2-fenilqui- N-[4-(Ciclo-hexilmetiloxi)fenil]-2-metilquinolin-4,8- 4-(4-Butilfenilamino)-2-metilquinolin-6-ole; 4-(4-Clorofenilamino)-2-metilquinolin-6-ole;

4-(4-Clorofenilamino)-2-fenilquinolin-6-ole; Hidrobrometo de 2-Metil-4-octilaminoquinolin-6-ole; 4- [4- (Ciclo-hexilmetiloxi) fenilamino] -2-metilquinolin- θ' -6-ole; 4-(3-Metoxifenilamino) -2-metilquinolin-6-ole; 4-Hexilamino-2-metilquinolin-6-ole; 4-Dodecilamino-2-metilquinolin-6-ole; 4-[(3-Metoxifenil)amino]quinolin-6-ole; 4-[(4-Ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino]quinolin-6-ole; 4-(4-Ciclo-hexilamino)quinolin-6-ole; 4-(Decilamino)quinolin-6-ole; 4-(4-Butilfenilamino)-2-metilquinolin-7-ole; 4-[4-(Ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino]-2-metilquinolin- -7-ole; 4-(Dodecilamino)-2-metilquinolin-7-ole; 4-(Decilamino)-2-metilquinolin-7-ole; 4-(4-Butilfenilamino)quinolin-S-ole; 4-[4-(Ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino]quinolin-8-ole;

xV 4-(Dodecilamino)quinolin-8-ole; 4 - [ 4 -(Ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino]quinolin-6,8-diol; Ο 4-[4-(Ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino]quinolin-6-metanol

Exemplos de outros compostos de fórmula (I) incluem:

Hidrocloreto de 7-metil-9-(4-pirrolidinoanilino)-lH-pi-razolb[3,4-f]quinolina;

Hidrocloreto de 9-(4-amino-hipuroil)-7-metil-lH-pirazo-lo[3,4-fJquinolina;

Hidrocloreto de 9-(4-carboxianilino)-7-metil-lH-pirazo-lo[3,4-f]quinolina;

Hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-7-ciclo-hexil-lH-pira-zolo[3,4-f]quinolina;

Hidrocloreto de 4-(m-anisidino)-6-fenilsulfonamidoqui-nolina;

Hidrocloreto de '4-(m-anisidino)-7-metilsulfonamidoqui-nolina;

Hidrocloreto de 4-(m-anisidino)-8-metilsulfonamidoqui-nolina;

Hidrocloreto de 4-(p-etoxianilino)-6-guanidinoquinolina Λ' Λ'

- 13 - • λ ν1 .\

Hidrocloreto de 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-6-guani-dinoquinolina;

Hidrocloreto de 4-(p-etoxianilino)-7-guanidinoquinolina; Ο

Hidrocloreto de dinoquinolina; 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-7-guani-

Hidrocloreto de θ'

Hidrocloreto de dinoquinolina; 4-(p-etoxianilino)-8-guanidinoquinolina; 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-8-guani-

Hidrocloreto de Hidrocloreto de Hidrocloreto de Hidrocloreto de Hidrocloreto de 6- acetamido-4-(m-anisidino)quinolina; 7- acetamidino-4-(m-anisidino)quinolina; 8- acetamidino-4-(m-anisidino)quinolina; 7-amino-4-(m-anisidino)quinolina; 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-7-ureído-quinolina;

Hidrocloreto de 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-8-ureído- quinolina;

Descrição detalhada do Invento 0 esquema reaccional seguinte ilustra a síntese dos compostos deste invento. Nos esquemas reaccionais e na discussão que se segue, excepto quando de outro modo esteja indicado, a - 14 -

definidos 1 14- - λ _ fórmula (I) e os substitumtes R ate R., ';·’ ;sao como anteriormente.

7 - 15 - s*. »' 0 esquema reaccional anterior ilustra um método de preparação de compostos de fórmula (I). Para estes compostos de 2 ο

fórmula (I) em que R é outro do que hidrogénio, uma reacção de condensação inicial é realizada por reacção de uma amina substituída de fórmula (II) com um éster beta-ceto apropriadamente funcionalizado de fórmula 0 R‘

AA

OR 15

VI 15 em que R é metilo ou etilo. Esta reacçao é geralmente realizada num solvente inerte como éter de etilo, um hidrocarboneto haloge-nado, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo ou um álcool inferior, preferencialmente etanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente desde cerca dos 40°C a cerca dos 100°C. É preferível remover a água à medida que é formada na reacção usando, por exemplo, peneiras moleculares, sulfato de sódio, sulfato de magnésio ou de cálcio (preferencialmente sulfato de cálcio), e para catalizar a reacção uma pequena quantidade de ácido (e.g., ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido para-toluenossulfónico ou ácido fosfórico), preferencialmente ácido acético. 2

Para aqueles compostos em que R é hidrogénio, a reacção de condensação é realizada por reacção de um malonato de fórmula (VII) f. Ν Ο ο

VII 15 em que cada um dos R é independentemente seleccionado a partir de metilo e etilo, com uma amina de fórmula (II) num solvente inerte, preferencialmente tolueno, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente desde cerca dos 20°C a cerca dos 12 0 °C. O composto de fórmula (III) produzido na reacção anterior pode ser ciclizado por aquecimento, num solvente inerte com ponto de ebulição elevado (e.g., xilenos, mesitileno ou éter de difenilo), preferencialmente éter de difenilo/bifenilo (Dowtherm, marca comercial), a uma temperatura desde cerca dos 140°C a cerca dos 270°C, preferencialmente a cerca dos ' 250°C. Quando a substituição da anilina de fórmula (II) for assimétrica, a ciclização pode originar um composto de fórmula (IV) na forma de uma mistura de isómeros. Estes isómeros podem ser separados através de um número de métodos de purificação bem conhecidos daqueles que são peritos no ramo (e.g., cromatografia, cristalização, etc) . A reacção de condensação usando um composto de fórmula (VII) e as subsequentes reacções de ciclização descritas acima 3 15 produzem compostos em que R e -COOR . Estes esteres podem ser convertidos aos ácidos carboxílicos correspondentes, e os ácidos - 17 -

descarboxilados resultantes formam os compòétòs correspondentes 3 „ ο em que R e hidrogénio. A reacção de hidrólise é tipicamente conduzida usando um hidróxido de um metal alcalino em água, um álcool inferior, tetra-hidrofurano (THF), acetonitrilo ou ' uma mistura aquosa destes solventes. É preferencialmente num hidróxido de sódio aquoso. As temperaturas adequadas para esta reacção estão na gama desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente. A temperatura de refluxo é a preferida. A descarboxilação é geralmente realizada por aquecimento do ácido num solvente inerte (e.g., quinaldina, éster de difenilo ou mesitileno), preferencialmente num éter de difeni-lo/bifenilo (Dowtherm, marca comercial), a uma temperatura desde cerca dos 150°C a cerca dos 280°C, preferencialmente a cerca dos 250 °C. 2 ,

Os compostos de fórmula (IV) em que R é hidrogénio sao preferencialmente preparados por condensação da anilina apropriada de fórmula (II) com 5-(alcoximetileno)-2,2-dimetil-l,3-dioxa-no-4,6-diona e depois aquecimento do 5-(anilinometileno)-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4,6-diona assim obtido, desde os 200°C a cerca dos 270°C, de acordo com os procedimentos descritos na literatura. ( Ver McNab et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 853 - 868 (1988); Culbertson et al.. J. Heterocvclic Chem.. 24, 1509 - 1520 W (1987); Matyus et al., Heterocvcles, 20. 2225 - 2228); Bihlmayer et al.. Montash. Chem.. 98„ 584 - 578 (1967); e Patente Britânica 1.147.760 (1966) de Sterling Drug Inc.). O tratamento de um composto de fórmula (IV) com penta-cloreto fosforouso, oxicloreto fosforouso ou com uma mistura dos dois origina o composto correspondente de fórmula (V). A temperatura reaccional pode estar na gáma desde cerca dos 10°C a cerca dos 180 °c. Preferencialmente, o composto de fórmula (IV) é 18 18

tratado com oxicloreto fosforouso e DMF,' a:temperatura desde cerca dos 0°C a cerca dos 75 °C.

Os compostos de fórmula (V) podem ser convertidos aos compostos correspondentes de fórmula (I) por sua reacção com a amina apropriada de fórmula HNR1 pura ou num solvente inerte como um álcool inferior, um hidrocarboneto halogenado ou (DMF), preferencialmente etanol, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca dos 180°C, dependendo da reactivida-de da amina particular. O solvente apropriado é etanol. 5 6 7

Os compostos de fórmula (I) em que R , R , ou R/ é amino podem ser preparados por redução dos compostos correspon- 5 6 7 dentes em que R , R ou R , respectivamente, e nitro, usando métodos bem conhecidos no ramo. (Ver March, "Advanced Organic Chemistry", pp. 1125 - 1126, Mcgraw-Hill Book Company, New York, 1977) . É preferido usar gás de hidrogénio, a uma pressão de cerca de 1 atmosfera nã presença de paládio em carvão, e a condução da reacção num solvente de álcool inferior, a cerca da temperatura ambiente. . 5

Identicamente, os compostos de formula (I) em que R e -NHC(=NR8)R9, -NHS02R1:l, -NHCOR12, guanidino ou uréido, ou em que R6 é -NHCOR13, -NHC(=NR8)R9, -NHS02R13, guanidino ou uréido, ou em que R7 é ,-NHC(=NR8)R9, -NHS02R14, -NHCOR14, uréido ou guanidino, podem ser preparados a partir dos compostos de amino correspondentes usando procedimentos bem conhecidos daqueles que são peritos no ramo. (Ver, para a preparação das amidas, March, "Advanced Organic Chemistry", pp. 392 - 393,

McGraw-Hill Book Company, New York, 1977. Ver, para a preparação de sulfonamidas, March, "Advanced Organic Chemistry", pp. 451 452, McGraw-Hill Book Company, New York, 1977. Ver, para a preparação das amidinas, March, "Advanced Organic Chemistry", pp. t

. t .· «' Λ \ 823 - 824 e p. 891, McGraw-Hill Book Compàhy,' New York, 1977. Ver, para a preparação de ureias, March, "Advanced Organic Chemistry", pp. 823, McGraw-Hill Book Company, New York, 1977. Ver, para a preparação de guanidinas, Scott et al.. J. Amer. Chem. Soc., 75, 4053 (1953), Bannard, R. A. B. et al.. Can. J.

Chem., 36., 1541 (1958) e Bodansky, M.’, J. Amer. Chem. Soc. 86/ 4452 (1964). 5 6 7

Os compostos de fórmula (I) em que R , R ou R e 5 6 5 7 hidroxi ou em que R3 e R , ou R e R são ambos hidroxi, podem ser preparados através de tratamento dos compostos de metoxi correspondentes com brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio concentrados ou através do seu aquecimento com cloreto de alumínio, num solvente apropriado como tolueno aquecido ao refluxo. Em alternativa, os intermediários de metoxi correspondentes podem ser tratados com tribrometo de boro ou complexo de tribrometo de boro - sulfureto de metilo, num solvente apropriado como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, como exemplificado a seguir.

n = l,2 n=l,2

Os compostos de hidroxi resultantes podem ser reagidos com as aminas apropriadas, como descrito a seguir, para a produção dos compostos desejados de estrutura (I) que estão substituídos nas posições 5, 6 e/ou 7.

Os compostos de fórmula (I) em.qtlè'R5 é 5-pirazolilo podem ser preparados como descrito no Exemplo 17.

Excepto quando de outro modo indicado, a pressão não é crítica em qualquer uma das reacções anteriores. As temperaturas preferidas para as reacções anteriores estão indicadas quando conhecidas. Em geral, a temperatura preferida para cada reacção é a temperatura mais baixa à qual o produto é formado.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são preparados de um modo convencional através do tratamento de uma solução ou de uma suspensão da base livre de fórmula (1) com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Técnicas de concentração e de recristalização convencionais são empregues no isolamento de sais. Exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são ácido acético, láctico, succinico, maléico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, metanossulfónico, cinâmico, fumãrico, fosfónico, clorídrico, brómico, iodídrico, sulfâmico e sulfónico.

Os compostos activos deste invento e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são úteis na estimulação, restauração ou no aumento da resposta imunológica de um vetebrado hospedeiro, . aumentando assim a resistência do hospedeiro à infecção ou infestação por bactérias, viroses, fungos, etc. Eles são por conseguinte, úteis, sozinhos ou em combinação com terapia anti-infecciosa, no tratamento profilático ou terapêutico de qualquer doença infecciosa. A actividade dos compostos deste invento como estimulantes imuniológicos, pode ser determinada através do procedimento seguinte. - 21 -

v Ãf.CiN '

Ratos (Harlan Sprague Dawlay, .-fêmea) no grupo de controle (i.e., aqueles que não recebem a droga) e aqueles do . . . 7 grupo experimental são infectados com E. coli (2 x 10 de unidades formadoras de colónias) por injecção intraperitoneal. (Uma dose sub-terapêutica de gentamicina (0,5 mg/kg) pode ser opcionalmente administrada subcutaneamente em ambos grupos de controle e experimental a 0,5, 4 e a 25 horas depois desta injecção). Vinte e quatro horas antes da injecção com E. coli, os ratos do grupo experimental são tratados subcutaneamente com droga dissolvida ou suspensa numa solução salina livre de pirogeno. O número de ratos sobreviventes nos grupos de controle ou experimental a 96 horas depois dessa infecção é registada. Um composto é considerado activo se o número de ratos sobreviventes no grupo experimental é significantemente superior aos sobreviventes no grupo de controle.

Os compostos deste invento podem ser administrados sozinhos, mas serão geralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado tendo em vista a via pretendida de administração e a prática farmacêutica padrão. Eles podem ser injectados partenteralmente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. Para a administração paren-teral; eles são-mehlor usados na forma de uma solução aquosa esterelizada que pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica. No caso de vetebrados diferentes de humanos, os compostos podem ser administrados intramuscularmente ou subcutaneamente a níveis de dosagem a cerca de 0,1 - 50 mg/kg/dia, vantajosamente a 0,2 - 10 ' . ... rcg/kg/dia dados numa dose diária simples ou ate em 3 doses divididas.

Os compostos deste invento podem ser administrados a humanos para o tratamento de doenças bacteriológicas pela via 22

. . . * v 0 parenteral. Para a administração intramuscular ou intravenosa, os níveis de dosagem são cerca de 0,1 - 200 mg/kg/dia, vantajosamente a 0,5 - 50 mg/kg/dia. Enquanto que a administração intramuscular pode consistir de uma dose simples ou até 3 doses divididas, a administração intravenosa pode consistir num gotejar contínuo. Variações necessariamente ocorrerão dependendo do peso e da condição do sujeito a ser tratado e da via particular de administração escolhida, como é do conhecimento daqueles que são peritos no ramo. O presente invento está ilustrado pelos exemplos seguintes. Deve ser entendido, contudo, que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão estão não corrigidos. 0 espectro de ressonância magnética 1 nuclear protónica (RMN H) e o espectro de ressonância magnética 13 i3 nuclear C (RMN C) foram medidos para soluções em sulfoxido de deuterodimetilo (d^-DMSO) e as posições dos picos estão expressos em partes por milhão (ppm) calibrados a partir de tetrametilsila-no (TMS). A forma dos picos está indicada da seguinte forma: s, singuleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; lr, largo; c, complexo. EXEMPLO 1

W

Hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-7-metil-lH-pirazolor3.4--fIcruinolina A. 9-Hidroxi-7-metil-lH-pirazoloΓ3,4-f1auinolina A uma suspensão de 6-aminoindazole (40,0 g; 0,30 mol) em etanol absoluto (500 ml) foi adicionado acetoacetato de etilo (70,37 g; 54 mol), sulfato de cálcio (CaS04) (20 g) e ácido acético (2 ml). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo e 23 23

depois de 24 horas, mais sulfato de cálcio (10 g) e de acetoace-tato de etilo (19 ml) foi adicionado e o refluxo continuou durante outro período de 24 horas. Foi necessário adicionar mais CaSO^ (5 g) e acetoacetato de etilo (10 ml) e refluxar a mistura reaccional durante umas 24 horas adicionais de modo a completar a conversão do 6-aminoindazole no produto. O sólido foi removido j por filtração e o filtrado sujeito a evaporização rotatória. 0 etanol foi adicionado e a lama foi arrefecida num frigorífico. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com hexanos e seco num forno de vácuo, para originar o precursor da ciclização o 3-(in-dazol-6-ilamino)but-2-enoato de etilo na forma de um sólido castanho claro (62,19 g; 84 %) .

Uma fracção deste material (30,00 g; 0,12 mol) foi adicionado a éter de difenilo/bifenilo a ferver, (Dowtherm, marca comercial), (i.e., uma mistura de bifenilo e de éter de difenilo) (600 ml) em porções. Depois de completar a adição, a reacção foi continuada durante 'uns 6 minutos adicionais. Ao arrefecer a reacção formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração e lavado totalmente com hexanos, para originar 9-hidroxi-7-metil--lH-pirazolo[3,4-f]quinolina na forma de um sólido de cor parda (23 g; 94 %). v-/ RMN 1H: 6 2,40 (s, 3H) ; 6,10 (s, 1H) ; 7,22 (d, 1H, J = 8); 7,84 (d, 1H, J = 8) ; 8„08 (s, 1H) . B. 9-Cloro-7-metil-lH-pirazoloΓ3,4-fIquinolina A uma suspensão de 9-hidroxi-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]-quinolina (8,00 g; 0,04 mmol) em oxicloreto fosforouso (61,6 g; 0,40 mol) foi adicionado lentamente N,N-dimetilformamida (40 ml). Depois da adição estar completa, a mistura reaccional foi aquecida aos 80°c, durante 1 hora e depois foi- deixada arrefecer à - 24 - ‘f-n \

• ' $ :Ί & Ν . · temperatura ambiente. A reacção foi vazada sobfe gelo e dissolvida em água (2 L de volume total) e neutralizada a pH 7 com hidróxido de sódio a 20 % (NaOH). O precipitado que se formou depois da neutralização- foi recolhido por filtração, lavado com ãgua e seco sob vácuo, para originar 9-cloro-7-metil-lH-pirazo-lo[3,4-f]quinolina na forma de um sólido branco (8,07 g; 92 %). ν_> (d, 1H, J - 9) ; 7,72 (s, RMN H: S 2,66 (S, 3H); 7,61 1H); 8,07 (d, 1H, J = 9); 8,33 (s, 1H) , C. Hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-7-metil-lH-pirazolo-Γ 3,4-f1auinolina A uma solução de 9-cloro-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]qui- nolina (1,63 g; 7,5 mmol) em etanol (60 ml) foi adicionado m-anisidina (1,11 g; 9,0 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante a noite. 0 solvente foi removido por evaporiza- ção rotatória e o resíduo 'foi redissolvido em metanol e tratado

com carvão descolorante. Depois de filtração através de terras de . . TM diatomaceas (Celite ), o filtrado foi sujeito a evaporização rotatória e o sólido amarelo resultante foi recristalizado a partir de metanol/éter de etilo, para originar hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina (2,35 g; 92 %) na forma de agulhas amarelas. RMN Η: δ 2,72 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,05 (d, 1H, J = 8); 7,12 (S, 1H); 7,14 - 7,18 (m, 2H); 7,50 (t, 1H, J = 8); 7,72 (d, 1H, J = 9); 8,34 (d, 1H, J = 9); 8,84 (S, 1H) . E.M.: m/e 304 (M , 100). 25

' :'· C 'y - '

Análise Calculada para C H.rN 0. HCl. 1,5 H_0: C. io lo 4 z 58,78; H. 5,48; N. 15,23 %. Encontrada: C. 59,19; H. 5,51; N. 14,96 %. O composto em epígrafe dos Exemplos 2-6 foram preparados por reacção do 9-cloro-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina com o derivado de anilina, necessário de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 2

Hidrocloreto de 9-(p-ciclo-hexilmetoxianilino^-7-metil--lH-pjrazolor3,4-flauinolina 2,64 = 9); = 9); RMN 1H: δ 1,1 - 1,4 (m, 5H); 1,7 - 2,0 (m, 6H); (s, 3H); 3,83 (d, 2H, J = 6); 6,86 (s, 1H); 7,10 (d, 2H, J 7,45 (d, 2H, J = 9); 7,69 (d, 1H, J = 9) ; 8,30 (d, 1H, J 8,83 (s, 1H). E.M.: rn/e 386 (M+, 40).

Espectro de massa de alta resolução: Calculada para C24H26N40í 386'2107· Encontrada: 386,2077. EXEMPLO 3

Hidrocloreto de 9-fp-butoxianilino)-7-metil-lH-pirazo-1οΓ3,4-flauinolina RMN 1H: δ 0,96 (t, 3H, J =6); 1,46 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 4,04 (t, 2H, J = 6); 6,86 (S, 1H); 7,11 (d, 2H, J = 9); 7,46 (d, 2H, J = 9); 7,70 (d, 1H, J = 8); 8,30 (d, 1H, J = 8); 8,82 (S, 1H). 26

EXEMPLO 4

Hidrocloreto de 9-fp-cloroanilino^ -7-xnetil-lH-pirazolo-Γ 3,4-flauinolina RMN 1H: δ 2,68 (s, 3H); 7,06 (s, 1H); 7,62 (m, 4H); 7,68 (d, 1H, J = 9) ; 8,28 (d, 1H, J = 9); 8,80 (s, 1H) .

W E.M.: m/e 309 (M+, 100) .

Análise Calculada para C^H^t^Cl. HC1. í^O: C. 56,21; H. 4,44; N. 15,42 %. Encontrada: C. 56,21; H. 4,40; N. 15,24 %. EXEMPLO 5

Hidrocloreto de 9-fp-benziloxianilino)-7-metil-lH-pira-ζο!οΓ3,4-flauinolina RMN 1H: δ 2,64 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,19 (d, 2H, J =8); 7,3 - 7,5 (m, 7H) ; 7,65 (d, 1H, J = 10); 8,28 (d, 1H, J = 10); 8,80 (S, 1H). E.M.: m/e 380 (M+, 25).

Análise (base livre): Calculada para C24H20N40, 0,5 í^O: C. 74,02; H. 5,44; N. 14,39 %. Encontrada: C. 74,32; H. 5,08; N. 14,26 %. EXEMPLO 6 '---C ''

Hidrocloreto de 9-(p-hidroxianilino) -7-metil--lH-pirazo-lof 3,4-fIquinolina RMN 1H: δ 2,66 (S, 3H); 6,84 (s, 1H); 6,96 (d, 2H, J = 8); 7,34 (d, 2H, J = 8); 7,66 (d, 1H, J = 10); 8,30 (d, 1H, J = 10); 8,82 (s, 1H). E.M.: m/e 290 (M+, 100) .

Análise: Calculada para ci7Hi4N4°· HCl: c· 62,48; H. 4,63; N. 17,14 %. Encontrada: C. 61,91; H. 4,43; N, 16,93 %. EXEMPLO 7

Hidrocloreto de 9-(ciclo-hexilamino)-7-metil-lH-pirazo- lo Γ 3,4-fIquinolina 9-Cloro-7-metil-lH-pirazolo[3,4-fJquinolina (0,44 g; 2,0 mmol) e ciclo-hexilamina (0,79 g; 8,0 mmol) foram colocados num vaso reaccional selável que sofreu uma corrente de hidrogénio e depois foi selado. A r.eacção foi colocada num banho a 175°C e foi aquecida durante a noite. 0 excesso de ciclo-hexilamina foi removido por evaporização rotatória e o resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com carvão descolorante. Depois de filtração

TM através de terras de diatomáceas (Celite ), o metanol foi removido por evaporização rotatória e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e hidróxido de potássio aquoso (KOH). A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio (Na2SC>4) , e o solvente foi removido por evaporização rotatória para originar um sólido branco. 0 sólido foi lavado com éter para originar o <> ΟΝ 9-(ciclo-hexilamino) -7-metil-lH-pirazolo[3,4-f jjquinolina na forma de agulhas brancas (0,38 g; 68 %). A base livre foi convertida ao sal de hidrocloreto correspondente através de tratamento com cloreto de hidrogénio anidro (HCl)/eter. RMN H: 5 1,3 - 2,2 (m, 10H); 2,74 (s, 3H); 4,0 (s lr, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,64 (d, 1H, J = 8) ; 8,26 (d, 1H, J = 8) ; 8,80 (s, 1H) ; 9,41 (d, 1H, J = 6) . E.M.: m/e 280 (M+, 55)

Análise: Calculada para HCl: C. 64,45; H. 6,68; N. 17,68 %. Encontrada: C. 63,98; H. 6,46; N. 17,43'%. EXEMPLO 8

Hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-7-metil-lH-triazolor3,4--flauinolina O composto em epígrafe foi preparado através do método descrito no Exemplo 1 com a modificação de que o 5-aminobenzo-triazole foi usado como o material de partida em vez do 6-amino-indazole. RMN 1H: δ 2,76 (.s, 3H) ; 4,85 (s, 3H) ; 7,00 (d, 1H, J = 8) ; 7,20 (s aparente, 3H); 7,50 (t, 1H, J = 8); 8,19 (d, 1H, J = 9) ; 8,44 (d, 1H, J = 9).

Espectro de massa de alta resolução: Calculada para C.-H.-Nc-O: 305,1277. Encontrada: 305, 1278. 1 / Xo o EXEMPLO 9

Hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-ΙΗ-pirazoloΓ3.4-f]qui-nolina A. 3-N-f 6-Indazolil) amino-2-etoxicarbonil-2-propenoato de etilo 6-Aminoindazolo (10,00 g; 75 mmol) foi suspenso em tolueno (150 ml) ao qual depois foi adicionado etoximetilenoma-lonato de dietilo (19,45 g; 90 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 horas o aquecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporização rotatória e o resíduo foi triturado com hexanos. O sólido de cor parda foi recuperado por filtração, lavado com hexanos e seco ao ar para originar o produto esperado o 3-N-(6-indazolil)amino-2-etoxicarbonil-2-pro-penoato de etilo (19,26' g; 85 %) . i RMN H: S 1,2 (t sobreposto, 6H); 4,15 (q sobreposto, 4H); 7,08 (d, 1H, J = 6);'7,42 (s, 1H); 7,70 (d, 1H, J = 6); 7,98 (s, 1H); 8,42 (s sobreposto, 2H). B. 8-Carboxi-9-hidroxi-lH-PÍrazolor3.4-fIquinolina A. éter de difenilo/bifenilo em ebulição, (Dowtherm, marca comercial), (320 ml) foi adicionado 3-N-(6-indazolil)amino--2-etoxicarbonil-2-propenoato de etilo (17,26 g; 57 mmol) em porções. Depois da adição estar completa, a reacção foi continuada durante uns 15 minutos adicionais e depois deixada arrefecer ã temperatura ambiente. O precipitado que se formou depois do arrefecimento, foi recolhido por filtração e lavado totalmente

nV :-- ' ; v - com hexanos para originar 8-carboetoxi-9-hidroxl-iH-pirazolo[3,4--f]quinolina na forma de um pó castanho claro (13,31 g; 91 %).

Uma mistura do 8-carboetoxi-9-hidroxi-lH-pirazolo[3,4--fIquinolina (12,31 g; 47,8 mmol) e de hidróxido de sódio aquoso a 10 % (96 ml) foi refluxada durante 8 horas, ao fim do qual a solução colorida escura foi tratada com carvão descolorante e

. TM filtrada através de terras de diatomáceas (Celite ). 0 filtrado foi neutralizado com HCl 6M e o precipitado resultante foi isolado por filtração. O sólido castanho claro foi seco ao ar para originar 8-carboxi-9-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-fJquinolina (10,08 g; 92 %). RMN 1H: δ 7,48 (d, 1H, J =8); 8,19 (d, 1H, J = 8); 8,26 (s, 1H); 8,90 (s, 1H). C. 9-Hidroxi-lH-pirazoloΓ3,4-fIquinolina

Uma mistura de 8-carboxi-9-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-f]-quinolina (5,00 g; 21,8 mmol) e de quinaldina (50 ml) foi refluxada durante 20 horas. Depois do arrefecimento, o precipitado foi recolhido por filtração e lavado totalmente com éter para originar 9-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina (2,97 g; 74 %). RMN'1H: 5 6,24 (d, 1H, J =7); 7,24 (d, 1H, J = 9); 7,96 (m, 2H); 8,10 (s, 1H). D. 9-Cloro-lH-pirazolo(~3,4-f Iquinolina

Uma mistura de 9-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina (2,97 g; 16,0 mmol) e de oxicloreto foforouso (24,58 g; 160 mmol) aos 0°C, foi tratada com dimetilformamida (DMF) (15,4 ml) gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura reaccional 31

> X Γ\ Λ X . viscosa foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi depois vazada sobre gelo e a solução castanha escura resultante foi tratada com carvão desco-lorante e foi filtrada, e o filtrado castanho foi neutralizado com NaOH 10M. O sólido castanho claro que resultou foi recolhido por filtração e seco ao ar originando o 9-cloro-lH-pirazolo[3,4--f]quinolina (1,73 g; 53 %). RMN Η: δ 7,65 (d, 1H, J =9); 7,76 (d, 1H, J = 5); 8,08 (d, 1H, J = 9); 8,34 (s, 1H) ; 8,78 (d, 1H, J = 5) . E. Hidrocloreto de 9-(m-anisidino^-ΙΗ-pirazoloΓ3.4-f1-guinolina A uma suspensão de 9-cloro-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina (1,10 g; 5,4 mmol) em etanol absoluto (50 ml) foi adicionado m-anisidina (0,79 ml; 7,1 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida ao refluxo, durante 48 horas. O solvente foi removido por evaporização rotatória e o resíduo foi dissolvido em metanol em ebulição, tratado com carvão descolorante e filtrado para originar uma solução amarela clara. O solvente foi removido por evaporização rotatória e o resíduo foi recristalizado a partir de metanol/éter para originar hidrocloreto de 9-(m-anisidino)-lH-pi-razolo[3,4-fJquinolina (1,04 g; 59 %) na forma de cristais esbranquiçados. RMN 1H: í 3,86 (s, 3H); 6,98 (d, 1H, J = 6); 7,16 (m, 2H) ; 7,22 (d, 1H, J = 6) ; 7,48 (t, 1H, J = 6) ; 7,68 (d, 1H, J = 9); 8,30 (d, 1H, J = 9); 8,50 (d, 1H, J = 6); 8,84 (s, 1H). E..M.: m/e 290 (M+, 100) .

- 32 - X

; Λ \

Análise (sal de mesilato): Calculada- para ci4Hi4N40, CH3S03H: 4,70; N. C. 55,55; H. 14,50 %. 4,57; N. 14,16

Encontrada: C. 55,95; H. O composto em epígrafe dos Exemplos 10 e 11 foram preparados através de reaçção de 9-cloro-lH-pirazolo[3,4-fjquino-lina com o derivado de anilina necessária, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9. EXEMPLO 10

Hidrocloreto de 9-(p-ciclo-hexilroetoxianilino)-lH-pira-ζο!οΓ3.4-flauinolina RMN 1H: δ 0,9 - 1,3 (m, 5H); 1,6 - 1,9 (m, 6H); 4,82 (d, 2H. J = 6) ; 6,94 (s lr, 1H) ; 7,08 (d, 2H, J = 7) ; 7,44 (d, 2H, J = 7); 7,68 (s lr, 1H); 8,30 (d, 1H, J =8); 8,46 (s lr, 1H) ; 8,82 (S lr, 1H). E.M.: m/e 371 (M+, 30) . EXEMPLO 11

Hidrocloreto de 9-fp-Cloroanilino)-lH-pirazolor3.4-f1- auinolina RMN 1H: S 7,18 (d, 1H, J = 7); 7,6 - 7,7 (m, 5H); 8,37 (d, 1H, J = 9); 8,54 (d, 1H, J = 7) ; 8,87 (s, 1H) . E.M.: m/e 294 (M+, 100). 33

Hidrocloreto de 6-amino-4-fp-butoxianilinoT-2-fenilaui- nolina A. 4-Cloro-6-nitro-2-fenilauinolina

O 4-Hidroxi-6-nitro-2-fenilquinolina (10,00 g; 38 mmol) foi suspenso em oxicloreto fosforouso (POCl3) (57,58 g; 380 mmol) aos 0°C. Dimetilformamida (DMF) (45 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi aquecida aos 70°C, durante 5 horas. A reacção foi arrefecida e depois vazada sobre gelo. O pH foi ajustado a 6 com hidróxido de sódio aquoso e o precipitado recolhido por filtração ao vácuo e seco num forno de vácuo para originar o 4-cloro-6-nitro-2-fenilquinolina (10,95 g; 102 %) na forma de um pó amarelo. P.F.: 166 - 167°C. ' RMN 1H: S 7,5 - 7,6 (m, 3H); 8,3 - 8,4 (m, 3H); 8,52 (s, 1H); 8,61 (dd, 1H, J - 9, 3); 9,10 (d, 1H, J = 3). B. 4-fp-Butoxianilino) -6-nitro-2-fenilauinolina w A uma suspensão de 4-cloro-6-nitro-2-fenilquinolina (0,57 g; 2,0 mmol) em etanol absoluto (25 ml) foi adicionado 4-butoxianilina (0,40 g; 2,4 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas. 0 solvente foi removido por evaporiza- ção rotatória e o resíduo foi redissolvido em metanol, tratado

com carvão descolorante e filtrado através de terras de diatomã-. TM ceas (Celite ). 0 solvente foi removido por evaponzação rotatória. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol/éter para originar o 4-(p-butoxi)-6-nitro-fenilquinolina (0,61 g; 69 %). 34

RMN ΧΗ: δ 1,00 (t, 3Η, J = 6); 1,5 (m, 2H); 1,75 (m. 2H); 4,08 (t, 2H, J = 6); 7,00 (s, 1H); 7,18 (d, 2H, J = 9) ; 7,50 (d, 2H, J = 9); 7,63. (m, 3H); 7,96 (d, 2H, J = 6); 8,54 (d, 1H, J = 8); 8,76 (d, 1H, J = 8); 9,84 (s, 1H). C. Hidrocloreto de 6-amino-4-fp-butoxianilino)-2-fenil- cuinolina A uma suspensão de 4-(p-butoxi)-6-nitro-2-fenilquinoli- na (0,42 g; 0,94 mmol) em metanol (25 ml) foi adicionado formato de amónia (0,59 g; 9,4 mmol) e, fina'lmente, 10 % de paládio em carvão (Pd/C) (50 mg), e a mistura foi aquecida ao refluxo,

durante 1,5 horas. A reacção foi filtrada quente através terras . TM de diatomaceas (Celite ) e o solvente foi removido por evapon-zação rotatória. O sólido restante foi lavado totalmente com água e depois foi recristalizado a partir de metanol/éter. Os cristais amarelos resultantes (0,16 g; 40 %) foram dissolvidos em metanol (10 ml) e tratados com HCl em éter (1M, 8 ml). 0 solvente foi removido e o resíduo recristalizou duas vezes a partir de metanol/éter para originar o hidrocloreto de 6-amino-4-(p-butoxi-anilino)-2-fenilquinolina (0,08 g; 48 %) na forma de um sólido amarelo. RMN 1H: δ 1,00 (t, 3H, J =6); 1,48 (m, 2H); 1,76 (m, 2h); 4,06 (t, 2H, J = 5); 6,76 (s, 1H); 7,12 (d, 2H, J = 9) ; 7,44 (d, 2H, J = 9); 7,52 (d, 1H, J = 6); 7,6 - 7,7 (m, 4H); 7,84 (d, 2H, J = 6) ; 8,16 (d, 1H, J = 9) . E.M.: m/e 383 (M+, 70) .

Análise: Calculada para C25H25N3°* 2 Hcl· H20: c* 63,29; H. 6,16; N. 8,86 %. Encontrada: C. 62,91; H. 6,36; N. 8,63

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 13 - 15 foram preparados por reacção de 4-cloro-6-nitro-2-fenilquinolina com o derivado de anilina necessário, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 12. EXEMPLO 13

Hidrocloreto de 6-amino-4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino^--2-fenilauinolina RMN ^Ή: 8 1,1 - 1,2 (m, 5H); 1,6 - 1,8 (m, 6H); 3,81 (d, 2H, J = 6) ; 6,70 (s, 1H) ; 7,07 (d, 2H,' J = 9) ; 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,5 - 7,6 (m, 4H); 7,78 (d, 2H, J = 8); 8,07 (d, 1H, J = 9); 10,31 (s, 1H). E.M.: m/e 243 (M+, 60).

Análise: Calculada para C„oH_nN„0. 2 HCl. 0,5 H_0: C. zo zy j z 66,53; H. 6,38; N. 8,31 %. Encontrada: C. 66,54; H. 5,93; N. 8,0 %. EXEMPLO 14

Hidrocloreto de 6-amino-4-(p-cloroanilino)-2-fenilqui- nolina RMN 1H: δ 6,94 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 9H); 7,86 (d, 2H, J = 6) ; 8,14 (d, 1H, J = 9) ; 10,44 (s, 1H) . E.M.: m/e 345 (M+, 100). 36

Análise: 57,32; Η. 4,49; N.

Calculada para C..H. .N,CÍv-.2 H„0. 1,5 HCl: C.

Z ± lo ó Z 9,45 %. Encontrada: C. 57,78; H. 4,96·; N. 9,63 EXEMPLO 15

Hidrocloreto de 6-amino-4-fp-anisidino^-2-fenilauinoli-na RMN 1H: S 3,80 (s, 3H); 7,08 (d, 2H, J = 8); 7,43 (d, 2H, J = 8); 7,5 - 7,8 (m, 7H); 8,13 (d, 1H, J = 9); 10,42 (s, 1H) . E.M.: m/e 341 (M+, 100).

Análise: Calculada para G22H19N3°* 2 HC1* l/5 H20: C. 59,87; H. 5,48; N. 9,08 %. Encontrada: c. 59,66; H. 5,44; N. 9,52 %. EXEMPLO 16

Hidrocloreto de 4-fp-ciclo-hexilmetoxianilino)-6-metil-sulfonilamido-2-fenilauinolina - A uma suspensão de hidrocloreto de 6-amino-4-(p-ciclo--hexilmetoxianilino)-2-fenilquinolina (0,21 g; 0,5 mmol) em THF anidro (10 ml), aos 0°C, foi adicionado cloreto de metanossulfo-nilo (69 g; 0,6 mmol), seguido por adição de trietilamina (61 mg; 0,6 mmol). A mistura reaccional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido por evaporização rotatória e o resíduo dividido entre acetato de etilo (ETOAc) e ácido clorídrico 1M. As camadas foram separadas, a camada orgância foi lavada com bicarbonato de sódio -'37 -'37

saturado e seco (Na2SC>4) e o solvente foi rèmôvido por evaporiza-ção rotatória, o produto em bruto foi dissolvido em metanol quente e tratado com HCl 1M em éter. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporização rotatória e o resíduo recristalizou a partir de metanol/éter, para originar hidrocloreto de 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-6-metilsulfonami-do-2-fenilquinolina (38 %) na forma de um sólido amarelo. RMN 1H: 6 0,9 - 1,3 (m, 5H); 1,6 - 1,8 (m, 6H); 3,24 (s, 3H); 3,82 (d, 2H, J = 6); 6,78 (s, 1H); 7,09 (d, 2H, J = 9); 7,44 (d, 2H, J = 9); 7,6 (m, 3H); 7,83 (m, 3H); 8,34 (m, 2H). E.M.: m/e 502 (M+, 10). EXEMPLO 17

Hidrocloreto de 4-fm-anisidino') -2-metil-6-(5-pirazolo) auinolina A. 4-Nitrobenzoilacetaldeído A uma solução de 4-nitroacetofenona (8,26 g; 50 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (THF) aos 0°C, foi lentamente adicio-w nado etõxido de sódio em etanol (preparado a partir de 1,27 g (55 mmol) de sódio em 20 ,ml de etanol) seguido por adição de formato de etilo (5,56 g; 75 mmol). A reacção foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e a agitar durante a noite. A ^ reacção foi diluída com água (800 ml) e lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada (pH 1-2) com ácido clorídrico concentrado (HCl) e a mistura extractada com acetato de etilo. As camadas orgâncias combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente foi removido por evaporização rotatória para originar o 4-nitroben-zoilacetaldeído (2,69 g; 28 %) na forma de um sólido laranja. 38

RMN λΗ (CDC13) : δ 6,24 (d, 1H, J = ‘3)';' 8,02 (d, 2H, J = 9); 8,28 (d, 2H, J = 9); 8,44 (d, 1H, J = 3). B. 4-(5-Pirazoil)nitrobenzeno A uma suspensão de 4-nitrobenzoilacetaldeído (2,75 g; 14,2 mmol) em metanol (100 ml), aos 0°C, foi adicionado hidrazina hidratada (0,50 g; 15,7 mmol). A solução de cor de vinho da Borgonha resultante foi agitada aos 0°C, durante 2,5 horas, no fim do qual o solvente foi removido por evaporização rotatória e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etilo. A camada aquosa orgânica foi extractada com mais acetato de etilo e os orgânicos combinados foram depois lavados com cloreto de sódio saturado (NaCl) e seco (Na^SO^), e o solvente foi removido por evaporização rotatória para originar o 4-(5-pirazol)nitrobenzeno (2,32 g; 86 %) na forma de um sólido laranja. RMN ΧΗ: δ 6,90 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H); 8,04 (d, 2H, J = 9) ; 8,22 (d, 2H, J = 9) . C. 4-Hidroxi-2-metil-6-(5-pirazolil)guinolina A uma suspensão de 4-(.5-pirazoil) nitrobenzeno (1,25 g; 6,6 mmol) em metanol (60 ml) foi adicionado 10 % de Pd/C (0,13 g) e a mistura foi agitada sob hidrogénio (45 psi), durante 2 horas.

A reacção foi filtrada através de terras de diatomáceas TM (Celite ) e o solvente foi removido por evaporização rotatória para originar o 4-(5-pirazolil)anilina na forma de um óleo castanho que foi usado directamente no reacção seguinte. A uma solução de 4-(5-pirazolil)anilina (1,05 g; 6,6 mmol) em etanol absoluto (20 ml) foi adicionado acetoacetato de etilo (1,72 g; 13,2 mmol), sulfato de cálcio (2,0 g) e umas 39

poucas gotas de ácido acético, e a mistiurá; ·'·' foi aquecida ao refluxo durante 48 horas, com a adição de mais sulfato de cálcio (2,0 g) e acetoacetato de etilo (0,85 g) depois de 12 e 36 horas. A reacção foi depois aquecida à temperatura ambiente, filtrada, e o solvente foi removido por evaporização rotatória. O resíduo foi triturado com várias porções de metanol, as fracções de metanol foram combinadas e o solvente foi removido por evaporização rotatória. O resíduo foi cromatografado (sílica gel, 20 % de acetato de etilo (ETOAc) em cloreto de metileno (Cí^C^) a 5 % de metanol (CH^OH) em ETOAc) para originar o produto de condensação na forma de um óleo amarelo (0,11 g; 7 %) . Isto foi ciclizado por adição em porções a éter de difenilo/bifenilo em ebulição, (Dowtherm, marca comercial), (10 ml). Depois da adição estar completa, a reacção foi continuada durante uns 10 minutos adicionais e depois deixada arrefecer à temperatura ambiente. 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtração, lavado bem com hexanos e seco sob vácuo para originar o 4-hidroxi-2-metil-6-(5--pirazoil)quinolina (63 %) na fôrma de um sólido castanho. RMN 1: <S 2,32 (s, 3H); 5,90 (s, 1H); 6,72 (s, 1H) ; 7,50 (d, 1H, J = 7); 7,78 (s, 1H) ; 8,06 (d, 1H, J = 7) ; 8,38 (s, 1H) . E.M.: m/e 225 (M+, 100-) . D. 4-Cloro-2-meti1-6-(5-pirazoil)quinolina A uma suspensão de 4-hidroxi-2-metil-6-(5-pirazoil)quinolina (0,13 g; 0,55 mmol) em oxicloreto fosforouso (0,85 g; 5,5 mmol) arrefecida num banho de água, foi adicionado DMF (5 ml) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reaccional foi vazada em gelo e a solução neutralizada com NaOH 10N. 0 precipitado que se formou foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para - '40

originar 4-cloro-2-metil-6-(5-pirazoil)quinoTrria (0,12 g; 86 %) na forma de um sólido castanho lclaro. RMN XH: δ 2,66 (s, 3H); 6,86 (s, 1H); 7,70 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H); 8,00 (d, 1H, J = 8); 8,28 (d, 1H, J = 8); 8,50 (s, 1H) . E. Hidrocloreto de 4-(ro-anisidino)-2-metil-6-(5-pirazo-lo)quinolina A uma solução de 4-cloro-2-metil-6-(5-pirazoil)quinolina (0,10 g; 0,41 mmol) em etanol absoluto (7,5 ml) foi adicionado m-anisidina (61 mg; 0,49 mmol) e a reaccção foi refluxada durante a noite. O solvente foi removido por evaporização rotatória . 0 resíduo foi redissovido em metanol, tratado com carvão descolo-

TM rante e filtrado através de terras de diatomaceas (Celite ). 0 solvente foi depois removido por evaporização rotatória. 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol/éter para originar hidrocloreto de 4-(m-anisidino)-2-metil-6-(5-pirazolo)-quinolina (93 mg; 61 %) na forma de agulhas amarelas. RMN 1H: 6 2,60 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,74 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 8); 7,05 (m, 3H); 7,47 (t, 1H, J = 8); 7,86 (S, w 1H) ; 8,05 (d, 1H, J = 8) ; 8,46 (d, 1H, J = 8); 9,16 (s, 1H) . E.M.: m/e 330 (M+, 100).

Análise: Calculada para C N N.0. HCl. 0,25 H„0: C. 2. U x o 4 2 64,69; H. 5,29; N. 15,09 %. Encontrada: C. 64,58; H. 5,01; N. 15,10 %. 41

Hidrocloreto de 4-(p-ciclo-hexilmetoxianilino)-2-meti1--6-(5-pirazolo)guinolina 0 4-cloro-2-metil-6-(5-pirazoil)quinolina foi tratado com p-ciclo-hexilmetoxianilina usando o procedimento descrito no Exemplo 17 para originar o hidrocloreto de 4-(p-ciclo-hexilmeto-xianilino)-2-metil-6-(5-pirazolo)quinolina. RMN 1H: δ 1,0 · - 1, 3 (m, 5H) ; 1,6 - 1,9 (m, 6H) ; 2,48 (S, 3H) , ,· 3,84 (d, 2H , J = 6) ; 6,52 (s , 1H); 7,02 (s, 1H) ; 7,08 (d, 2H, J = 9) ; 7 ,36 (d , 2H, J = 9 ); 7,86 (s lr, 1H). ; 7,98 (d, 1H, J = 7); 8, 42 (d, 1H, J = 7); 9, 10 (s, 1H). E.M. : m/e 412 (M+, 15) .

Espectro de massa de alta resolução: Calculado para C20H18N40: 412/2263· Encontrada: 412,2243.

Os compostos seguintes foram preparados pelo procedimento idêntico ao do Exemplo 6. EXEMPLO 19

Mesilato de 9-(4-Etilanilino)-7-metil-lH-pirazolor3.4--f1quinolina ^ 1 RMN Η: δ 1,24 (t, 3H, J = 7); 2,6 - 2,7 (m, 5H); 7,04 (s, 1H) ; 7,42 (d, 2H; J = 8) ; 7,48 (d, 2H, J = 8) ; 7,53 (d, 1H, J = 9); 8,34 (d, 1H, J = 9); 8,86 (S, 1H). E.M.: m/e 302 (M+, 95). 42' -ο. r-, //- C.

N. 16,21 %. EXEMPLO 20

Hidrocloreto de 7-metil-9-(4-propilanilino)-IH-pirazo-lo Γ 3,4-flauinolina RMN λΗ: δ 0,93 (t, 3H, J =7); 1,64 (m, 2H); 2,53 (m, 5H) ; 7,02 (s, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8); 7,47 (d, 2H, J = 8); 7,70 (d, 1H, J = 9); 8,31 (d, 1H, J = 9); 8,83 (s, 1H). E.M.: m/e 316 (M+, 70).

Análise: Calculada para c2oH20N4' HC1. H20: C. 64,77; H. 6,25; N. 15,11 %. Encontrada: C. 64,43; H. 6,03; N. 14,89 %. EXEMPLO 21

Hidrocloreto de 7-metil-9-(4-toluidino)-lH-PÍrazolor3,4--flauinolina RMN 1H: δ 2,42 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 7,01 (s, 1H); 7,41 (d, 8,34 (d, 2H, J = 8); 7,44 .(d, 2H, J = 8); 7,72 (d, 1H; J = 9) ; 1H, J = 9) ; 8,86 (s, 1H) . E.M.: m/e 288 (M+, 100).

Análise: Calculada para C18H16N4- HCl. H20: C. 63,06; H. 5,59; N. 16,34 %. Encontrada: C. 62,90; H. 5,37; N. 16,21 %. 43

Mesilato de 9-ciclopentilamino-7-metil-lH-pirazolor3.4--flauinolina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 7 à excepção de a ciclopentilamina ser usada em vez de ciclo-hexilamina. 2,68 (s, ' 8,24 (d, RMN 1H: δ 2,6 - 2,8 (m, 6H); 2,2 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 3H); 4,34 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,44 (d, 1H, J = 9); 1H, J = 9); 8,78 (S, 1H). E.M.: m/e 266 (M+, 95).

Análise: Calculada para C. ^I-L 0N. . CH_SO-H. 0,25 H_0: C.

XoXo4 A 55,66; H. 6,18; N. 15,27 %. Encontrada: C. 55,53; H. 5,96; N. 15,20 %.

Os compostos em epígrafe dos Exemplo 23 - 28 foram preparados por um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 23

Mesilato de 9-(4-etoxianilino^-ΙΗ-pirazoloΓ3,4-flguino lina RMN 1H: 5 2H, J = 6) ; 7,00 (d, 2H; J = 8) ; 7,58 (d, 1H, J = 6) ; 8,88 (s, ,38 (t, 3H, J =6); 2 1H, J = 6); 7,14 (d, 1H; J = 9); 8,36 (d, 1H) . 32 (s, 3H) ; 4,12 (q 2H, J = 8) ; o tn (d 1H; J = 9); 8,50 (d E.M. m/e 304 (M+, 95). ν 44 --

Mesilato de 9-f4-etilanilino)-lH-oirazoloΓ3,4-flauino- lina RMN 1H: 5 1,24 (t, 3H, J = 7); 2 ,34 (s, 3H) ; 2,70 (q 2H, J = 7); 7,14 (d, 1H, J = 7); 7,42 (d, 2H, J = 7); 7,48 (d 2H, J = 7); 7,56 (d, 1H, J = 9); 8,36 (d, 1H, J = 9); 8,50 (d 1H, J = 6); 8,88 (s, 1H) . E.M.: m/e 288 (M+, 95).

Análise: Calculada para C Η N . CH SO H. 1,25 HO: C. lo 16 4 ò ò á 56,08; H. 5,57; N. 13,77 %. Encontrada: C. 55,72; H. 4,89; N. 13,57 %. EXEMPLO 25

Mesilato de 9-(4-propilamino) -lH-pirazolof3,4-f Icruino- lina RMN 1H: δ 0,94 (t, 3H, J = 7); 1,62 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,64 (t, 2H; J = 7); 7,12 (d,. 1H; J = 8); 7,40 (d, 2H, J = vy' 6); 7,48 (d, 2H, J = 6); 7,56 (d, 1H; J = 9); 8,36 (d, 1H; J = 9); 8,50 (d lr, 1H) ; 8,88 (.s, 1H) . E.M.: m/e 302 (M+, 80).

Analise: Calculada para C19H18N4· CH3S03H. 5 H20: c. 58,95; H. 5,69; N. 13,75 %. Encontrada: C. 59,15; H. 5,32; N. 13,63 %. 45

Mesilato de 9-(4-butilanilino)-lH-pirazoloΓ3,4-flquino- lina RMN 1H: 5 0,96 (t, 3H, J - 6) / 1, 35 (m, 2H); 1,62 (m, 2H) , r 2, 36 (s, 3H) j ; 2 , 68 (t, 2H, J = 6) f 7, 16 (d, 1H, J = = 7) ; 7,44 (d, 2H, J = 7) ; 7, , 50 (d , 2H , J = 7) / 7, 60 (d, 1H, J = 9) ; 8,40 (d, 1H, J = 9) ; s, r54 (d lr, 1H, J = 7) f 8, 92 (ε, 1H). E.M. : m/e 316 (M+, 70) EXEMPLO 27

Hidrocloreto de 9-fp-toluidino)-ΙΗ-pirazoloΓ3,4-f1qui- nolina 7,38 (d, 8,34 (d, RMN 1H: <5 2,40 (s, 3H); 7,08 (d, 2H, J= 7); 2H, J = 7); 7,46 (d, 2H, J = 7); 7,70 (d, 1H, J = 9), 1H, J = 9) ; 8,48 (d, 1H, J = 7); 8,86 (s, 1H) . E.M.: m/e 274 (M+, 100). 1,25 H20: C. H. 5,01; N. ^ Análise: Calculada para C17H14N4· CH3S03H· 55,02; H. 5,26; N. 14,26 %. Encontrada: C. 55,15; 14,13 %. EXEMPLO 28

Hidrocloreto de 9-(4-butoxianilino)-lH-pirazolof3.4-f1- quinolina RMN ‘Si: δ 0,94 (t, 3H, J =6); 1,42 (m, 2H) ; 1,70 (m, - 46 -

2H); 4,02 (t, 2H; J = 5); 6,94 (s, 1H, J = 7)f 0 N , 7,10 (d, 1H, J = 8); 7,44 (d, 2H, x J = 3) ; 7,66 (d, 1H, J = 9) ; 8,32 (d, 1H; J = 9); 8,44 (d, 1H, J = 7); 8,84 (s, 1H) . E.M.: m/e 332 (M+, 100). EXEMPLO 29

Hidrocloreto de 6-amino-4-(m-anisidino)guinolina O composto em epígrafe foi peparado a partir do composto de 6-nitro correspondente por redução catalítica do grupo nitro, seguido por tratamento com HCl em éter. O composto de 6-nitro-4-(m-anisidino)quinolina foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 9 com a modificação de que o 4-nitroanilina foi usado como material de partida em vez de 6-aminoindazole. RMN ΧΗ: δ 3,79 (s, 3H)'; 6,78 (d, 2H, J = 7) ; 6,9 - 7,0 (m, 3H); 7,3 - 7,5 (m, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,92 (d, 1H, J = 9) . E.M.: m/e 265 (M+, 100) . EXEMPLO 30

Hidrocloreto de 6-amino-4-(p-butoxianilino)guinolina O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto de 6-nitro correspondente por redução catalítica do grupo nitro, seguido por tratamento com HCl em éter. 0 composto de 6-nitro-4-(p-butoxianilino)qionolina foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 9 com a modificação de que o 4-nitroanilina foi usado como material de partida em vez de 6-aminoindazole e

-V χ ' , χί',ΛΝ . p-butoxianilina foi usado na substituição dò substituinte de 4-cloro em vez de m-anisidino. RMN 1H: δ 0,96 (t, 3H, J =6); 1,44 (m, 2H) ; 1,72 (m, 2H); 4,02 (t, 2H, J = 6); 6,52 (d, 1H, J = 7); 7,08 (d, 2H, J = 8); 7,32 (d, 2H, J = 8); 7,50 (d, 1H, J = 9); 7,72 (s, 1H); 7,88 (d, 1H, J = 8) ; 8,22 (s lr, 1H) . E.M.: m/e 307 (M+, 100). EXEMPLO 31

Hidrocloreto de 6-amino-4-(3,4-difluoroanilino)-2-fe-nilauinolina 0 composto em epígrafe foi preparado por um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 12. RMN 1H: δ 6,98 (s, 1H); 7,4 - 7,8 (m, 8H); 7,90 (d, 2H, J = 7); 8,20 (d, 1H, J = 9). E.M.: m/e 347 (M+, 100).

Anbálise: Calculada para C2iHi5N3F2* 2 HC1: c* 60,01; H. 4,08; N. 10,00 %. Encontrada: C. 60,07; H. 4,21; N. 9,79 %. EXEMPLO 32

Hidrocloreto de 4-fp-ciclo-hexilmetoxianilino^-2-fenil--6-ureídoauinolina

Este composto foi preparado a partir de 48

6-amino-4- (p-ciclo-hexilmetoxianilino) -2-fêniÍqjiínolina com isocianeto de tricloroacetilo em THF, seguido por clivagem do grupo tricloroacetilo com metanol/ácido sulfúrico. 0 sal de hidrocloreto foi formado por tratamento coro HCl em éter. 3,80 J = 1H, RMN 1H: δ 1,0 - 1,3 (m, 5H); 1,6 - 1,9 (m, 6H); (d, 1H, J = 5); 6,28 (s lr, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,06 (d, 2H; 8); 7,38 (d, 2H; J = 8); 7,6 (m, 3H); 7,78 (m, 2H); 7,96 (d, J = 9); 8,10 (d, 1H, J = 9); 8,58 (s, 1H); 9,32 (s, 1H). E.M.: m/e 466 (M+, 30).

Espectro de massa de alte resolução: Calculado para C29H30N4°2: 466'2369· Encontrada: 466,2396. EXEMPLO 33

Hidrocloreto de 6-acetamido-4-(p-ciclo-hexilmetoxiani-lino)-2-fenilquinolina

Este composto foi preparado a partir de 6-amino-4-(p--cliclo-hexilmetoxianilino)-2-fenilquinolina com anidrido acético, DMAP, e trietilamina em cloreto de metileno, seguido por tratamento com HCl para a formação do sal de hidrocloreto. RMN 1H: S 1,0 - 1,3 (m, 5H); 1,6 - 1,9 (m, 6H); 2,18 (s, 3H); 3,82 (d, 2H, J = 6); 6,80 (s, 1H); 7,08 (d, 2H; J = 9); 7,42 (d, 2H, J = 9); 7,6 (m, 3H); 7,83 (d, 2H, J = 7); 7,96 (d, 1H, J = 9); 8,26 (d, 1H, J = 9) ; 8,95 (s, 1H) . E.M.: m/e 465 (M+, 100). 49

Espectro de massa de alte resolução:'.λ Calculado para C30H31N3°2: 456'2416· Encontrada: 465,2434. EXEMPLO 34 , 4

Hidrocloreto de N -Γ4-fciclo-hexilmetiloxi)fenill-2-me-tilauinolin-4.8-diamina hemi-hidratada A. Hidrocloreto de N-Γ4-(Ciclo-hexilmetiloxi)fenill-2--metil-8-nitroquinolin-4-amina hidratada

Uma solução de 1,0 g (4,5 mmol) de 4-cloro-2-metil-8--nitroquinolina, 1,0 g (4,9 mmol) de 4-(ciclo-hexilmetiloxi)anilina e de 30 ml de etanol foi aquecida sob refluxo, durante cinco horas. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, a solução reaccional foi evaporada a um resíduo que foi tornado numa lama em éter de dietilo e filtrado para fornecer 2,0 g (99 %) de hidrocloreto de N-[4-(Ciclo-hexilmetiloxi)fenil]-2-metil-8-nitro-quinolin-4-amina hidratada; p.f. 211 - 214°C (não corrigido).

Análise Calculada para C23H25N3°3‘ HCl. HgO (445,94): C. 61,94; H. 6,33; N. 9,43. Encontrada: C. 62,24; H. 6,13: N. 9,14. 4 B. Hidrocloreto ,de N - Γ4-(ciclo-hexilmetoxi) femll-2--metilauinolin-4.8-diamina hemi-hidratada

Paládio em carvão (180 mg de material a 5 %) foi adicionado a uma solução de 100 ml de etanol e de 1,8 g (4,0 mmol) da· nitroquinolina descrita imediatamente antes. A mistura foi depois agitada num dispositivo de Parr sob três atmosferas de hidrogénio, durante uma hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para originar 1,0 g do

4 "... hidrocloreto de N -[4-(ciclo-hexilmetoxi) feniO^]-2-metilquinolin- -4,8-diamina hemi-hidratada: p.f. 274 - 277°C. Uma pequena porção foi recristalizada a partir de ácido acético para análise; p.f. 280 - 284 °C.

Análise Calculada para C23H27N30. HC1. 0,5 H20 (406,945): C. 67,88; H. 7,17; N. 10,33. Encontrada: C. 67,91; H. 6,89; N. 10,21. EXEMPLO 35

Hidrobrometo de 4-(4-butilfenilamino^-2-metilauinolin--6-ole A. N-(4-Butilfenil)-6-metoxi-2-metilauinolin-4-amina

Num frasco de fundo redondo de três bocas, de 100 ml, sob atmosfera de azoto e com agitação magnética, uma solução de 502 mg (2,42 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-2-metilquinolina, 450 mg (3,02 mmol) de 4-butilanilina e de 25 ml de etanol foi aquecida sob refluxo, durante uma hora. A solução reaccional foi evaporada sob pressão reduzida para originar um resíduo que foi depois cromatografado em sílica gel (eluente, clorofórmio - metanol 9:1) para originar 511 mg do produto desejado. A amostra foi recristalizada a partir de etanol - água para originar 320 mg (41 %) do N-(4-butilfenil)-6-metoxi-2-metilquinolin-4-amina puro: p.f. 200 - 201°C.

Análise Calculada para C2iH24N2° (32°/422): c· 78,82; H. 7,56; N. 8,75. Encontrada: C. 78,49; H. 7,45; N. 8,71. B. Hidrobrometo de 4-(4-butilfenilamino)-2-metilauino-lin-6-ole hidratado

Sob uma atmosfera de azoto e rpòm ag^taiçao magnética, uma solução de 17,5 ml de ácido brómico a 48"%''e de 142 mg (0,442 mmol) de N-(4-butilfenil)-6-metoxi-2-metilquinolin-4-amina foi aquecida ao refluxo, durante a noite. A mistura reaccional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente quando um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etilo para originar 92 mg do material sólido. Este foi recristalizado a partir de 2-propanol para originar 55 mg (31 %) do hidrobrometo de 4-(4-butilfenilamino)-2-metilquinolin-6-ole hidratado: p.f. 264 - 265°C. (405,324): 59,52; H.

Análise Calculada para C2oH22N2°’ HBr. H20 C. 59,27'; H. 6,22; Br. 19,71; N. 6,91. Encontrada: C. 6,31; Br. 19,32; N. 6,84. EXEMPLO 36

Hidrobrometo de 4-(4-clorofenilamino)-2-metilauinolin--6-ole hidratado A. Hidrocloreto de N-M-Clorofenil)-6-metoxi-2-metil-quinolin-4-amina

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte A, o 4-cloro-6-metoxi-2-metilquinolina e o 4-cloroaniiina foram transformados no hidrocloreto de N-(4-clorofenil)-6-metoxi-2-me-tilquinolina: p.f. 305 - 307°C.

Análise Calculada para C17H15C1N20. HC1 (335,2-25): C. 60,90; H. 4,81; N. 8,36. Encontrada: C. 60,92; H. 4,78; N. 8,33. B. Hidrocloreto de 4-(4-clorofenilamlho^-2-roetilcmino-lin-6-ole hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte B, o hidrocloreto de 4-(4-clorofenilamino)-6-metoxi-2-metilquinolin--4-amina foi transformado no composto em epígrafe: p.f. 308 310°C.

Análise Calculada para C16H]_3C-I-N20* HBr* H2° (383,665): C. 50,09; H. 4,20; N. 7,30. Encontrada: C. 49,68; H. 4,09; N. 7,17. EXEMPLO 37

Hidrobrometo de 4-(4-clorofenilaminoi-2-fenilouinolin--6-ole di-hidratado ’A. Hidrocloreto de N-(4-Clorofenil)-6-metoxi-2-fenil-auinolin-4‘-amina hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte A, o 4-cloro-6-metoxi-2-fenilquinolina e o 4-cloroanilina foram transforma-dos em 1,2 g (80 %) do composto esn epígrafe: p.f. > 250 °C.

Análise Calculada para C^H^Clí^O. HCl. H20 (415,306): C. 63,62; H. 4,85; N. 6,75. Encontrada: C. 63,68; H. 4,86; N. 6,77. B. Hidrobrometo de 4-f4-clorofenilaminoT-2-fenilauino-lin-6-ole di-hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte B, o hidrocloreto de N-(4-Clorofenii)-6-metoxi-2-fenilquinolm-4--amina hidratado foi transformado no composto em epígrafe: p.f. 180 - 185°C (decomp.). para c2iHi5ClN20· HBr. 2 H20 N, 6,04. Encontrada: C. 54,14; H.

Análise Calculada (463,747): C. 54,39; H. 4,35; 3,82; N. 5,91. EXEMPLO 38

Hidrobrometo de 4-metil-4-octilaminoquinolin-6-ole hemi-hidratado

Num frasco de fundo redondo de três bocas, de 100 ml, sob uma atmosfera de azoto e com agitação magnética, uma solução de 1,0 g (4,8 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-2-metilquinolina e de 10 ml de n-octilamina foi aquecida ao refluxo, durante três horas. Depois de arrefecimento â temperatura ambiente, a mistura reac-cional formou um sólido vítreo que foi filtrado. Este foi triturado com éter de isopropilo, filtrado e lavado com éter adicional. O sólido foi agitado com uma mistura de água e acetato de etilo; os insolúveis foram filtrados e descarregados; a camada de acetato de etilo éventualemnte forneceu 500 mg de hidrocloreto de 6-metoxi-2-metil-N-octilquinolin-4-amina: p.f. 178 - 179°C. Sem outra purificação, uma sólução de 350 mg (1,04 mmol) deste material e de 42 ml de ácido brómico a 48 % foi aquecida ao refluxo, durante 18 horas. Depois de arrefecimento, a solução reaccional originou um precipitado que foi filtrado. 0 filtrado evaporou para originar um resíduo sólido. Os sólidos combinados foram recristalizados a partir de água quente para originar 45 mg (12 %) de hidrobrometo de 4-metil-4-octilaminoquinolin-6-ole hemi-hidratado: p.f. 176 - 178°C.

? D N ν'''' para C18H2 6N2Q'V'’' HBr. 0,5 H20 N. 7,45. Encontrada: C. 57,23; H.

Análise Calculada (376,328): C. 57,44; H. 7,50; 7,40; N. 7,23. EXEMPLO 39

Hidrocloreto de 4-Γ4-(ciclo-hexilmetiloxi)fenilaminol-2-metilauinolin-6-ole hidratado A. 4-Cloro-2-metilquinolin-6-ole

Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo de uma boca simples de 500 ml, equipado com um condensador e um agitador magnético, uma solução de 2,00 g (9,62 mmol) de 4-cloro--6-metoxi-2-metilquinolina e de 150 ml de ácido brõmico a 48 % foi aquecida ao refluxo, durante 90 minutos. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida para originar um resíduo sólido. 0 resíduo foi tornado "numa lama em clorofórmio, filtrado e lavado com clorofórmio. 0 sólido foi a seguir tornado numa lama com uma mistura de carbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo, durante 15 minutos, foi filtrado e lavado sucessivamente com carbonato de sódio aquoso saturado, água e acetato de etilo. Depois de seco ao ar foi obtido 741 mg (40 %) de 4-cloro-2-metil--quinolin-6-ole: p.f. 233°C.

Análise Calculada para C H C1N0 (193,627): C. 62,03; X U o H. 4,16; N. 7,24. Encontrada: C. 62,02; H. 4,07; N. 7,20. B. Hidrocloreto de 4-f4-íciclo-hexilmetlloxi^fenilaminol -2-metilcruinolin-6-ole hidratado

Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo de três bocas, de 100 ml, equipado coro um agitador magnético e um condensador, uma solução de 580 mg (3,0mmol) de 4-cloro-2-metil-quinolin-6-ole, 707 mg (3,45 mmol) de 4-(ciclo-hexilmetiloxi)anilina e de 35 ml de etanol foi aquecida sob refluxo, durante três horas. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente um precipitado foi formado. Este foi filtrado, lavado com etanol, e deixado secar. Foi obtido 1,0 g de um sólido que foi cristalizado a partir de n-butanol para originar 811 mg (65 %) do composto em epígrafe na forma de cristais .amarelos: p.f. 318 - 322°C (não corrigido).

Análise Calculada para C23H26N2°2* Hc·1·· H2° (416,935): C. 66,25; H. 7,01; N. 6,72. Encontrado: C. 66,18; H. 6,74; N. 6,75. EXEMPLO 40

Hidrocloreto de 4-(3-metoxifenilaroino)-2-metilquinolin- -6-ole

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 39, Parte B, o 4-cloro-2-metilquinolin-6-ole e o m-anisidina foram convertidos no composto em epígrafe: p.f. 309 - 311°C.

Análise Calculada para C^H^l^O.^. HCl (316,779): C. 64,45; H. 5,41; N. 8,85. Encontrada: C. 64,15; H. 5,54; N. 8,70. EXEMPLO 41

Hidrocloreto de 4-hexilarolno-2-roetilauinolin-6-ole hemi-hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 39, Parte B, o 4-cloro-2-metilquinolin-6-ole e o hexilamina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 234 - 236°c.

Análise Calculada para Ci6^22^20' HCl. 0,25 H20 (299,321): C. 64,20; H. 7,91; N. 9,26. Encontrada: C. 64,40; H. 7,94; N. 9,40. EXEMPLO 42

Hidrocloreto de 4-dodecilamino-2-metilquinolin-6-ole hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 39, Parte B, o 4-cloro-2-metilquinolin-6-ole e o dodecilamina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 198 - 203°C.

Análise Calculada para C22H34N2°* HCl. H20 (396,989): C. 66,56; H. 9,39; N. 7,06. Encontrada: C. 66,05; H. 9,41; N. 6,98. EXEMPLO 43

Metanossulfonato de 4-dodecilamino-2-metilcruinolin-6--ole

Uma mistura agitada de 1,2 g (3,0 mmol) do sal de hidrocloreto descrito no Exemplo 42, acetato de etilo e de água foi ajustada a pH 8 pela adição de hidróxido de sódio aquoso 4N. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para originar 1,0 g (2,9 mmol) de base livre na forma de um sólido amarelo. Esta foi tratada com um equivalente de ácido metanossulfónico. O sólido resultante foi triturado com éter de isopropilo e depois recristalizado a partir de acetonitrilo para originar 600 mg do o ò composto em epígrafe na forma de agulhas doura^W: 125°C. p.f. 123

Análise Calculada para C22H34N20' CH3S°3H (438,62): C. 62,98; H. 8,73; N. 6,38. Encontrada: C. 63,05; H. 8,73; N. 6,46. EXEMPLO 44

Metanossulfonato de 4-decilamino-2-metilauinolin-6-ole De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 39, Parte B, e no Exemplo 43, o 4-cloro-2-metilquinolin-6-ole e o decilamina (puro aos 130°C) foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 100 - 102°C.

Análise Calculada para C2oH30N2°' CH3S03H (410,57): C. 61,43; H. 8,34; N. 6,82. Encontrada: C. 61,36; H. 8,39; N. 6,73. EXEMPLO 45

Hidrocloreto de 4-tetradecil-2-metilcminolin-6-ole hidratado

Uma solução de 150 mg (0,78 mmol) de 4-cloro-2-metil-quinolin-6-ole, 174 mg (0,81 mmol) de n-tetradecilamina, e de 5 ml de n-butanol foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. 0 excesso de butanol foi removido por co-destilação com ciclo-hexa-no. O resíduo foi cromatografado em 30 g de sílica gel (eluente, metanol - diclorometano 1:9) para originar o produto em bruto. Este foi retirado com metanol, e a solução foi tratada com gás de cloreto de hidrogénio seco. A solução foi evaporada sob pressão reduzida para originar o composto em epígrafe na forma de material cristalino: p.f. 180 - 183°C.

*67,82; H. 9,72; N. 6,59. Encontrada: C. 67,73; H. 9,35; N. 6,64. EXEMPLO 46

Mistura de Sais de Hidrocloreto e de Hidrobrometo de 4-Γf3-metoxifenil)aminolauinoÍin-6-ole A. Hidrobrometo de 4-Cloroauinolin-6-ole

Num frasco de fundo redondo de 50 ml, de três bocas, seco ã chama, equipado com um septo de borracha e um agitador mecânico, e sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, 4,0 ml de tribrometo de boro 1,0 M em diclorometano (Aldrich Chemical Co.) foi adicionado em porções, através de uma seringa estanque de gás, uma solução de 727 mg (3,75 mmol) de 4-cloro-8--metoxi-quinolina e 5,0 ml de diclorometano. Um sólido espesso formou-se. imediatamente e depois de 0,5 horas de agitação outra porção de 4,0 ml de solução de tribrometo de boro foi adicionado e a agitação continuou durante a noite. A mistura reaccional foi tratada gota a gota com metanol. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com diclorometano e filtrado para originar 844 mg (86 %) do composto em epígrafe: p.f. 243 - 244°C.

Análise Calculada para CgHgClNO. HBr (260,51): C. 41,49; H. 2,71; N. 5,38. Encontrada: C. 41,46; H. 2,63; N. 5,27. B. Mistura de Sais de Hidrocloreto e de Hidrobrometo de 4-Γ(3-metoxifenil^ aminolauinolin-6-ole

Uma solução de 245 mg (0,94 mmol) de hidrobrometo de

I J- Ό*

4-cloroquuinolin-6-ole, 0,3 ml (2,72 mmol) dá^m-ânisidina e de 30 ml de etanol foi aquecida sob refluxo, durante uma hora. A solução reaccional foi evaporada sob pressão reduzida para originar um resíduo sólido que foi depois tornado numa lama, em primeiro lugar, com éter de dietilo e depois com acetona. 0 sólido foi recristalizado a partir de acetona para originar 200 mg (65 %) do produto em epígrafe: p.f. 241 - 243°C.

Ana'lise Calculada para C.rH-.N_0„. 0,6 HBr. 0,4 HCl 161422 (329,42): C. 58,33; H. 4,59; Br. 14,55; Cl. 4,30; N. 8,51. Encontrada: C. 57,68; H. 4,52; Br. 14,17; Cl. 4,37; N. 8,30. EXEMPLO 47

Mistura de Sais de Hidrocloreto e de Hidrobrometo de 4-Γ f4-ciclo-hexilmetiloxi)fenilaminolauinolin-6-ole

De um'modo análogo ao descrito no Exemplo 46, Parte B, o hidrobrometo de 4-cloroquinolin-6-ole e o 4-(ciclo-hexilmeti-loxi)anilina foram transformados em 267 mg (67 %) do composto em epígrafe: p.f. 23 5. - 238°C.

Análise Calculada para C22H24N2°2* 0,9 HBr. 0,1 HCl (424,90): C. 62,18; H. 5,93; N. 6,59. Encontrada: C. 62,23; H. 6,32; N. 6,56. EXEMPLO 48 '1 ^ . , ,

Hidrobrometo de 4-(ciclo-hexilamino)guinolin-6-ole hidratado

Uma solução de 245 mg (0,94 mmol) de hidrobrometo de í t* t

\_y 4-cloroquinolin-6-ole e de 1,0 ml de ciclo-hex"íTãmlna foi aquecida sob refluxo, durante a noite. Os componentes em excesso voláteis da mistura reaccional foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi tornado numa lama com éter de isopropilo e depois filtrado. Os sólidos foram recristalizados a partir de ácido acético quente para originar 129 mg (40 %) do composto em epígrafe: p.f. 280 - 285°C (dec.).

Análise Calculada para ci5Hi8N2°2’ HBr· H2° (341724): C. 52,79; H. 6,20; N. 7,68. Encontrada: C. 52,85; H. 6,33; N. 8,12. w EXEMPLO 49

Metanossulfonato de 4-(dodecilamino)quinolin-6-ole A. 4-Cloroquinolin-6-ole

Uma solução de 4,99 g (18,1 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-quinolina e de 50 ml de ácido brómico a 48 % é aquecida sob refluxo, durante sete horas. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente*, a solução reaccional originou um sólido escuro que foi depois tornado numa lama com água. A mistura aquosa foi ajustada a pH 10 por adição de hidróxido de sódio 4 N. O sólido resultante foi filtrado, .lavado com água e seco ao ar para originar 1,83 g (56 %) do 4-cloroquinolin-6-ole: p.f. 223°C. B. Metanosulfonato de 4-(dodecilamino)quinolin-6-ole

Uma solução de 800 mg (4,4 mmol) de 4-cloroquinolin-6--ole e de 4,12 g (22,2 mmol) de dodecílamina foi aquecida aos 130°C, durante nove horas. Depois de arrefecimento ã temperatura ambiente, a mistura reaccional escura foi tornada numa lama com

»··χ.·>0 éter de isopropilo e depois foi filtrada. Os sólidos ferveram com água, foram filtrados, e depois secos ao ar para originarem 441 mg (30 %9 de base livre cerosa. Uma solução da base livre, 92 μΐ de ácido metanossulfónico, e de .metanol originou 550 mg (29 %) do composto em epígrafe na forma de cristais: p.f. 148 - 149°C.

Análise Calculada para C2iH32N2°* CH3S03^ (424,59): C. 62,23; H. 8,48; N. 6,59. Encontrada: C. 62,23; H. 8,55; N. 6,63. EXEMPLO 50

Hidrocloreto de 4-(decilamino)quinolin-6-ole

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 49, Parte B, o 4-cloroquinolin-6-ole e a decilamina foram transformados no composto em epígrafe na forma de sal de hidrocloreto: p.f. 197 199 °C.

Análise Calculada para CinH__N^O. HCl (336,89): C. ±y δο z 67,74; H. 8,67; N. 8,31. Encontrada: C. 67,93; H. 8,92; N. 8,16. EXEMPLO 51

Hidrobrometo de 4-{4-butilfenilamino)-2-metilguinolin--7-ole hemi-hidratado A. Hidrocloreto de N- (4-butilfenil) -7-metoxi-2-metil--auinolin-7~amina

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte A, o 4-cloro-7-metoxi-2-metilquinolina e o 4-butilanilina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 245 - 246°C.

i X

Análise Calculada para c2iH24N2Q? ^1,.^-(356,883): c. 70,67; H. 7,06; N. 7,85. Encontrada: C. 70,51; H. 6,93; N. 7,81. B. Hidrobrometo de 4-f4-butilfenilamino^-2-metilcruino-lin-7-ole hemi-hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte B, o hidrocloreto de N-(4-butilfenil)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-ami-na foi transformado no composto em epígrafe: p.f. 328 - 330°C.

Análise Calculada para C20H22N2°· HBr. 0,5 H20 (396,316): c. 60,92; H. 6,10; N. 7,07. Encontrada: C. 60,92; H. 5,63; N. 7,04. EXEMPLO 52

Mistura de Sais de Hidrobrometo e de Hidrocloreto de 4-Γ4-(ciclo-hexilmetiloxi)fenilaminol-2-metilquinolin-7-ole A. Hidrobrometo de 4-Cloro-2-metilauinolin-7-ole

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 46, Parte A, o 4-cloro-7-metoxi-2-metilquinolina foi transformado no produto em epígrafe: p.f. > 300°C.

Análise Calculada para C_nHDClNO, HBr (274,54): C. JL U o 43,75; H. 3,30; N. 5,10. Encontrada: C. 44,15; H. 3,21; N. 4,98. \ B. 4-Cloro-2-metilauinolin-7-ole

Uma mistura de 2,33 g (8,49 mmol) do sal de hidrobrometo descrito acima, acetato de etilo e de carbonato de sódio saturado aquoso foi agitada durante uma hora. A fase orgânica foi

j. s* X

depois lavada com NaCl saturado aquoso, secaisòbrè sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada para originar 1,6 g (100 %) do 4-cloro-2-metilquiolin-7-ole. C. Mistura de Sais de Hidrobrometo e de Hidrocloreto de 4— Γ 4—(ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino1-2-metilauinolin-7-ole

De um modo análogo ão descrito no Exemplo 46, Parte B, o hidrobrometo de 4-cloro-2-metilqUÍnolin-7-ole e o 4-(ciclo-hexilmetiloxi) anilina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 330 - 333 °C.

Análise Calculada para C23H26N2°2* 0,5 HBr. 0,5 HCl (421,14): C. 65,59; H. 6,46; N. 6,65. Encontrada: C. 65,51; H. 6,26; N. 6,55. EXEMPLO 53

Metanossulfonato de 4-(dodecilamino)-2-metilauinolin-7--ole

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 49, Parte B, o 4-cloro-2-metilquinolin-7-ole e o dod.ecilamina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 186 - 187°C.

Análise Calculada para.c22H34N20. CH3S03H (438,62): c. 62,98; H. 8,73; N. 6,38. Encontrada: C. 62,90; H. 8,55; N. 6,34. J> »* t J> »* t

- 64 - EXEMPLO 54 ' ; - Λ '

Metanossulfonato de 4-(decilamino)-2-metilquinolin-7 -ole

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 49, Parte B, o 4-cloro-2-metilquinolin-7-ole e o decilamino foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 188 - 189°C.

Análise Calculada para C2qH3oN20' CH3SC>3H (410,57): C. 61,43; H. 8,34; N. 6,82. Encontrada: C. 61,53; H. 8,51; N. 6,75. EXEMPLO 55

Hidrocloreto de 4-(4-butilfenilamino)quinolin-8-ole hidratado A. Hidrocloreto de N-(4-butilfenil)-8-metoxiquinolin-4--amina hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 35, Parte A, o 4-cloro-8-metoxiquinolina e o 4-butilanilina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 132 - 134°C. . 66,56; H,

Análise Calculada para C^q 6,89; N. 7,76. Encontrada: N20. HCl. H20 (360,87): C. 66,16; H. 6,85; N. 7,82. B. Hidrocloreto de 4-(4-butilfenilamino\auinolin-8-ole hidratado

Num frasco de fundo redondo, de um boca simples, seco à chama, equipado com uma armadilha Dean-Stark e um condensador, uma solução de 1,0 g (2,9 mmol) de hidrocloreto de 65 - J Ίτ X θ'

G

N-(4-butilfenil)-8-metoxiquinolin-4-amina e dê 20 ml de tolueno foi tratada com 1,9 g (14,5 mmol) de cloreto de alumínio anidro. Esta foi aquecida sob refluxo durante cinco horas, e depois deixada arrefecer à temperatura ambiente. A solução reaccional foi tratada gota a gota com água até que uma solução gomosa foi formada. O trabalhar desta mistura eventualmente originou 709 mg de produto em bruto. Este foi recristalizado a-partir de ácido fórmico - água para originar 340 mg (34 %) do composto em epígrafe: p.f. 269°C. C.

Análise Calculada para C nHnnN„0. i y úU 65,79; H. 6,68; N. 8,07. Encontrada: c. HC1. HO (346,847): Ci 65,34; H. 6,29; N. 7,84. EXEMPLO 56

Hidrocloreto de 4-Γ4^(ciclo-hexilmetiloxi)fenilaminol-guinolin^8-ole hidratado A. Hidrobrometo de 4-cloroquinolin-8-ole De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 46, Parte A, o 4-cloro-8-metoxiquinolina foi transformado no produto em epígrafe: p.f. 232 - 233°C. B. 4-Cloro-auinolin-8-ole Uma solução de 1,3 g do sal de hidrobrometo e de 50 ml de água foi ajustada a pH 9 por adição de hidróxido de sódio 4 N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e seco ao ar para originar 790 mg (52 %) do composto em epígrafe: p.f. 143 - 145 °c. J: ®* -¾

C. Hidrocloreto de 4-Γ4— fciclo-hexiirfietllòxi) fenilami-nolquinolin-8-ole hidratado

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 46, Parte B, o hidrobrometo de 4-cloro-quinolin-8-ole e o 4-(ciclo-hexilmeti-loxi)anilina foram transformados no produto em epígrafe: p.f. 286 - 288°C (a partir de metanol - acetonitrilo).

Análise Calculada para C22H24N2’ HC·*·· H2° (4°2/89): c· 65,58; H. 6,75; N. 6,95. Encontrada: C. 65,82; H. 6,19; N. 6,90. O' EXEMPLO 57

Hidrocloreto de 4-(dodecilamino^quinolin-8-ole

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 49, Parte B, o 4-cloroquinolin-8-ole e o n-dodecilamina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 189 - 190°C; m/e 328 (ião molecular); espectro de RMN consistente com a estrutura indicada. EXEMPLO 58

Hidrocloreto de 4-í4-(ciclo-hexilmetiloxi)fenilaminol-^ auinolin-6,8-diol A. 6,8-Dimetoxiauinolin-4-ole , Num frasco de fundo redondo de três bocas, equipado com um condensador de refluxo e um agitador mecânico, uma solução de 10,0 g (69,3 mmol) de 2,2-dimetil-l,3-dioxan-4,6-diona (ácido de Meldrum) e de 46 ml (277 mmol) de cloroformato de trietilo foi tratada com 11,1 g (72,7 mmol) de 2,4-dimetoxianilina. A mistura foi aquecida aos 85°C, durante duas horas. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com éter de isopropilo e filtrada para originar 18,7 g de 5-[(2,4-dimetoxifenil)aminometileno]-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4,6— diona na forma de um sólido laranja vivo. Este sólido foi depois adicionado em porções a 80 ml de solução a ferver de bifenilo e éter de difenilo/bifenilo, (Dowtherm, marca comercial). Depois do final da adição o aquecimento foi continuado durante só 5 minutos. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi armazenada num frigorífico durante a noite, e depois agitada com éter de isopropilo durante uma hora. Os sólidos foram filtrados e lavados com éter de isopropilo para originar 11,8 g (83 %) de 6,8- dimetoxiquinolin-4-ole: p.f. 221 -224 °C. B. 4-Cloro-6,8-dimetoxiquinolina

Uma solução de 6,5 g (31,6 mmol) de 6,8-dimetoxiquino-lin-4-ole, 29 ml (316 mmol) de oxiclorêto fosforouso e de 2,6 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente, durante sete horas. A solução reaccional foi vazada numa mistura de gelo e água. A mistura aquosa foi lavada três vezes com porções de 300 ml de acetato de etilo, e depois ajustada a pH 6 através da adição de carbonato de sódio-sólido. 0 4-cloro-6,8-dimetoxiquinolina foi assim obtido na forma de um sólido incolor: rendimento de' 5,73 g (81, %). O produto foi recristalizado a partir de água quente para análise: p.f. 115 - 116°C.

Análise Calculada para c11H1oClN02 (223'66): c* 59,07; H. 4,50; N. 6,26. Encontrada: C. 58,98; H. 4,24; N. 6,18. C. 4-Cloroauinolin-6,8-diol hemi-hidratado

De um modo iodêntico ao descrito para o Exemplo 46,

Parte A, 0 4-cloro-6,8-dimetoxiquinolina foi transformado no 4-cloroquinolin-6,8-diol hemi-hidratado: p.f.209 - 211°C.

Análise Calculada para CgHgClN^O. 0,5 H^O (204,61): C. 52,83; H. 3,44; N. 6,84. Encontrada: C. 52,95; H. 2,90; N. 6,81. D. Hidrocloreto de 4-Γ4-(ciclo-hexilmetiloxi)fenilami-no1auinolin-6,8-diol

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 39, Parte B, vy o 4-cloroquinoin-6,8-diol hemi-hidratado e o 4-(ciclo-hexilmeti- loxi)anilina foram transformados no composto em epígrafe: p.f. 294 °C. (dec.).

Análise Calculada para C22H24N2°3‘ HC1 (400,89): C. 65,91; H. 6,25; N. 6,98. Encontrada: C. 65,63; H. 6,02; N. 7,05. EXEMPLO 59

Metanossulfonato de 4-Γ4-{ciclo-hexilmetiloxi)fenilami-nolauinolin-6-metanol A. 4-Hidroxiqulnolino-6-carboxilato' de etilo

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 58, Parte A, 10,0 g (69 mmol) de 2,2-dimetil-l,3-dioxan-4,6-diona e 11,4 g (69 mmol) de 4-aminobenzoato de etilo foram transformados no produto em epígrafe: rendimento de 10,86 g (72 %): p.f. 233 - 234°C.

Análise Calculada para ci2HllN03 (217/22); c· 66,35; H. 5,10; N. 6,45. Encontrada: C. 66,04; H. 4,92; N. 6,39. . ^ ·£ i? D λ B. 4 - C1 or oqu ι η o 11 η o - 6 -ca r box 11 a tòM-e^eti 1 o

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 58, Parte B, 7,34 g (33,7 mmol) de 4-hidroxiquinolin-6-carboxilato de etilo foi transformado no composto em epígrafe: rendimento de 4,9 g (62 %); p.f. 84 - 850C.

Análise Calculada para C12H10C1NC>2 (235,66): C. 61,16; H. 4,27; N. 5,94. Encontrada: C. 61,35; H. 4,28; N. 5,82. C. Hidrocloreto de 4-r4-(ciclo-hexilmetiloxi^fenilami-nol-quinolin-6-carboxilato de etilo

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 39, Parte B, 2,0 g (8,48 mmol) de 4-cloroguinolin-6-carboxilato de etilo e 1,74 g (8,48 mmol) de 4-(ciclo-hexilmetiloxi)anilina foram transformados no composto em epígrafe: rendimento de 3,41 g (92 %): p.f. 251 - 2 53 0 C.

Análise Calculada para C25H28N2°3* HC1 (440f96); c· 68,09; H. 6,62; N. 6,35. Encontrada: C. 68,00; H. 6,40; N. 6,07. D. Metanossulfonato de 4-Γ4-(ciclo-hexilmetiloxi)fenil-aminolguinolin-6-metanol

Uma suspensão de 519 mg (1,18 mmol) do composto descrito na Parte C anterior, em água foi ajustada a pH 12 por adição de hidróxido de sódio 4 N, e agitada durante 30 minutos. A mistura aquosa foi depois extractada três vezes com porções de 250 ml de diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, e secos sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgâmica foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco num forno de vácuo durante 72 horas,

'w' diclorometano. À temperatura ambiente, 1,5 ml de metilssulfureto de borano 1,0 M em diclorometano (Aldrich) foi adicionado ã lama. A mistura reaccional foi depois aquecida ao refluxo durante quatro horas, e depois deixada arrefecer. Metanol foi adicionado gota a gota à mistura reaccional, e a agitação foi continuada durante uma hora. Os componentes voláteis foram evaporados a partir da mistura reaccional, e o resíduo foi cromatografado em 50 g de sílica gel (eluente: metanol - diclorometano 5:95) para originar 4-[4-(ciclo-hexilmetiloxi)fenilamino]quinolino-6-metanol em bruto. Um procedimento cromatográfico adicional originou 40 mg de base livre pura. A uma solução de metanol da base livre foi adicionado 10 μΐ de ácido metanossulfónico. A remoção do metanol originou um óleo amarelo que foi depois cristalizado a partir de 2-propanol e de éter de isopropilo para originar o composto em epígrafe: rendimento de 15 mg (3' %); p.f. 158 - 160°C; m/e 362; RMN (deuteroclorofórmio) indicou um novo pico a í 4,69 ppm (s, 2H, CH^OH), e nenhuns picos indicadores da presença de um grupo etoxi.

Lisboa, 31 de Julho de 1992 vj

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VK5TOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES

em que R1 é alquilo (C_-C.„) ou fenilo opcionalmente substi- ó lo tuído com desde um a três substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo (C -C,.),- alcoxi (C.-C,), halo, w ciano, cicloalquilo (C3~C8)-alcoxi (C^-Cg) , em que a porção cicloalquilo pode estar substituída com desde um a três grupos alquilo (C^-Cg); hidroxilo, benziloxi, carboxilo, hidroxi-alquilo - (C^Cg), pirrolidino, piperidino, morfolino e -CONHQCOOH, em que - Q é alquilo (C^C^
; 2 R é hidrogénio, alquilo (C^Cg), cicloalquilo , fenilo ou fenil-alquilo (C^Cg), em que as porções fenilo do referido fenilo e do referido fenil-alquilo (c1"c6) podem estar 2-

opcionalmnente substituídas com desde um ’’as ^çfs>-.'%ubstituintes mdependentemente seleccionados a partir de alquilo (C.-C-), 1 6 alcoxi (C -C ) i halo, ciano e benziloxi; 3 4- cada um de R e R e hidrogénio; 5 . . . R é hidrogénio, hidroxilo, 5-pirazolilo, guanidmo, hidroxi-alquilo (C-C,), -NHC(=NR8)R9, -NHSO.R11 ou ureído; lo Z 4 5. ou R e R , em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, formam um grupo de fórmula H

A em que o carbono do grupo A marcado com um asterisco (*) repre- 4 senta o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolina e o carbono 5 do grupo A ajdacente a ele representa o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolina; 6 8 9 R é hidrogénio, amino, guanidino, -NHC(=NR )R , -NHCOR13, -NHS02R13 ou ureído; 7 8 9 R é hidrogénio, halo, hidroxilo, amino, -NHC(=NR )R , 14 14 . . -NHS02R , -NHCOR , ureído ou guanidino; R e R são independentemente seleccionados a partir de fenilo e alquilo (C-C,,); 1 Ό -3- >11 >12

13 14 R, e R são indepeMè^teitiente seleccionados R , R a partir de alquilo (C^-Cg) e fenilo opcionalmente substituído com halo, alquilo (C^-Cg) ou alcoxi (C -Cg)? excepto para hidrocloreto de 6-amino-4-anilino-2-fe-nilquinolina, hidrocloreto de 6-amino-4-(m-anisidino)-2-f enil-quinolina, hidrocloreto de 6-amino-4-ciclo-hexilamino-2-fenil-quinolina, metanossulfonato de 6-amino-4-(m-anisidino)-2-metil-quinolina, metanossulf onato de 6-amino-4-(p-toluidino)-2-metil-quinolina, hidrocloreto de 9-(p-anisidino)-2-metil-lH-pirazolo-[3,4-f]quinolina, metanossulfonato de 9-(ciclo-hexilamino)-1H-pirazolo[3,4-fJquinolina, metanossulfonato de 9-(ciclopentilami-no)-ΙΗ-pirazolo[3,4-f]quinolina, hidrobrometo de 4-(fenilamino)--2-fenilquinolin-6-ole, hidrobrometo de ^ 4-(butilamino)-2-fenil-quinolin-6-ole, hidrocloreto de 4-[(3-metoxifenil)amino]-2-metil-quinolin-7-ole, hidrobrometo de 4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-quinolin-7-ole, hidrocloreto de 4-(ciclo-hexilamino)-2-metilqui-nolin-6-ole, hidrocloreto de 4-[(3-metoxifenil)amino]quinolin-6,8· -diol e hidrocloreto de 4-(ciclo-hexilamino) quinolin-8-ole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2^. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R3, R6 e R7 serem hidrogénio e R4 e R5, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, formarem um grupo W de fórmula

-\V -\V *> ' 3 Λ N V em que o carbono do grupo A marcado com um·'gÇMteífisco (*) ,4 representa o ponto de ligação de R** ao núcleo de quinolina e o carbono 5 do grupo A adjacente a ele representa o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolina.
3§. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por R3, R4, R6, e R7 serem hidrogénio e R5 ser amino, -NHSC^R11, -nhcor12 ou hidroxi. 4 -. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado a partir do grupo que consiste em: 9-(m-Anisidino)-7-metil-lH-pirazolo[3,4-f]quinolina; 9-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino)-7-metil-lH-pirazolo-[3,4-f]quinolina; Hidrocloreto de 9-(p-Ciclo-hexilamino)-17-metil-lH-pira-zolo[3,4-f]quinolina; 9-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino)-lH-pirazolo[3,4-f]qui- nolina;

6-Amino-4- (p-ciclo-hexilmetoxianilino) -2-fenilquino-lina;

6-Amino-4-(p-cloroanilino)-2-fenilquinolina; 4-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino)-6-metilsulfonamido-2--fenilquinolina;
4 5 ou R e R , em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, formam um grupo de fórmula

em que o carbono do grupo A marcado com um asterisco (*) repre- 4 . senta o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolma e o carbono 5 do grupo A ajdacente a ele representa o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolina; 6 *89 R é hidrogénio, amino, guanidino, -NHC(=NR )R , -NHCÕR13, -NHS02R13 ou ureído; 7 8 9 R é hidrogénio, halo, hidroxilo, amino, -NHC(=NR )R , 14 14 . . -NHSO^R , -NHCOR , ureído ou guanidino; 8 9 R e R são independentemente seleccionados a partir de fenilo e alquilo (C-C-); X Ό R^, R^3, R^3 e R^ são independentemente seleccionados a partir de alquilo (C-C.) e fenilo opcionalmente substituído X o com halo, alquilo (C -C ) ou alcoxi (C.-C.); X D Xo excepto para hidrocloreto de 6-amd;nl(^-4;-ànilino-2-fe-nilquinolina, hidrocloreto de 6-amino-4-(m-ariisidino)-2-fenil-quinolina, hidrocloreto de 6-amino-4-ciclo-hexilamino-2-fenilqu-inolina, metanossulfonato de 6-amino-4-(m-anisidino)-2-metilqui-nolina, metanossulfonato de 6-amino-4-(p-toluidino)-2-metilquino-lina, hidrocloreto de 9-(p-anisidino)-2-metil-lH-pirazolo[3,4-f]-quinolina, metanossulfonato de 9-(ciclo-hexilamino)-lH-pirazolo-[3,4-f]quinolina, metanossulfonato de 9-(ciclopentilamino)-lH-pi-razolo[3,4-f]quinolina, hidrobrometo de 4-(fenilamino)-2-fenil-quinolin-6-ole, hidrobrometo de 4-(butilamino)-2-fenilquinolin--6-ole, hidrocloreto de 4-[(3-metoxifenil)amino]-2-metilquinolin--7-ole, hidrobrometo de 4-[ (4-clorofenil) amino]-2-metilquinolin--7-ole, hidrocloreto de 4-(ciclo-hexilamino)-2-metilquinolin-6--ole, hidrocloreto de 4-[(3-metoxifenil) amino]quinolin-6,8-diol e hidrocloreto de 4-(ciclo-hexilamino) quinolin-8-ole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (V)

V 2 3 4 5 6 7 . . . em que R , R , R , R , R e R são como antenormente definidos, . l l com uma amina de fórmula H2NR , em que R é como acima definido. ΙΟ». Processo de acordo \çom a reivindicação 9, . 3 6 7 . ^ ^ ^ 4 5 caractenzado por R , R e R serem hidrogénio e R e R , em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, formarem um grupo de fórmula

em que o carbono do grupo A marcado com um asterisco (*) repre- 4 senta o ponto de ligação de R ao núcleo de qumolma e o carbono 5 do grupo A adjacente a ele representa o ponto de ligação de R ao núcleo de quinolina. 11&. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R2, R^, R^ e R^ serem hidrogénio e R^ ser amino, -NHSO^R11, -NHCOR12 ou hidroxi. 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto formado ser: 9-(m-Anisidino) -7-metil-lH-pirazolo [ 3,4-f ] quinolina;· 9-(p-Ciclo-hexilmetoxianilino) -7-metil-lH-pirazolo[3,4--f]quinolina; Hidrocloreto de 9-(p-Ciclo-hexilamino)-7-metil-lH-pi-razolo[3,4-f]quinolina; 9- (p-Ciclo-hexilmetoxianilino)'-lH-pirazol;Ô’[3,4-f Iqui- nolina; -X. s.-S&CX

4-Tetradecil-2-iuetilquinolin-6-ol'e7"'"' ' 4-(Dodecilamino)quinolin-6-ole.
5^. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 na estimulação ou no aumento da resposta imuno-lõgica de um vertebrado, e um suporte farmaceuticamente aceitável . 6^. - Método de estimulação ou de aumento da resposta imunológica de um vertebrado, caracterizado por compreender a administração ao referido vetebrado· de uma quantidade estimuladora ou aumentadora da- resposta imunológica, de um composto de acordo com a reivindicação 1. 7 â. - Composto rotulado com rádio de um composto de acordo com a reivindicação 1.

81. - Composto rotulado com rádio correspondente à reivindicação 8, caracterizado por o referido composto rptulado com rádio ser um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio é substituído por trítio ou um ou mais dos átomos de carbono é substituído por um seu isótopo de carbono 14. 9â» - Processo para a preparação de um composto de fórmula

em que 1 - · R é alquilo (C3“C18) ou fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo (c -C. ) , alcoxi (C -c ) f halo, ciano, cicloalquilo (C3«c )-alcoxi (C -C ), em que a porção cicloalquilo pode estar substituída com desde um a três grupos-alquilo (C1-Cg); hidroxilo, benziloxi, carboxilo, hidroxi-alquilo (C -c )-, pirrolidino, piperidino, morfolino e -CONHQCOOH, em que Q é alquilo (^-^) ; 2 , R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), cicloalquilo , fenilo ou fenil-alquilo (C.-C£), em que as porções fenilo do referido fenilo e do referido fenil-alquilo (c1“c6) podem estar opcionalmnente substituídas com desde um a três substituintes independentemente seleecionados a partir de alquilo (C^-Cg)> ", , alcoxi (C.-C,), halo, ciano e benziloxi; 16 cada um de R e R4 é hidrogénio; R5 é hidroxi-alquilo hidrogénio, hidroxilo, (Cj-Cg), -NHC(=NR8)R9, 5 -pir^zo^l fio, guan idino, -NHSC^R1^ ou ureído;

4-Decilamino-2-metilquinolin-6-ole;
6-Amino-4- (p-ciclo-hexilmetoxianilino)-2-fenilquino lina; 6-Amino-4- (p-cloroanilino,) -2-f enilquinolina; 4- (p-Ciclo-hexilmetoxianilino) -6-metilsulfonilamido-2 -fenilquinolina; 4-Decilamino-2-metilquinolin-6-ole ; 4-Tetradecil-2-metilquinolin-6-ole; 4-(Dodecilamino)quinolin-6-ole. Lisboa, 31 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA