CN105884767A - 9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途 - Google Patents

9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，还公开了所述化合物的制备方法和作为SIRT5抑制剂的用途。本发明的化合物可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。

Description

9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物及其制备方法和作为SIRT蛋白抑 制剂的用途
技术领域
本发明涉及9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，还涉及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途。
背景技术
蛋白翻译后修饰是蛋白功能调控的重要手段之一，其中赖氨酸残基是一系列翻译后修饰过程的主要作用位点，较为常见的翻译后修饰形式有酰基化，包括乙酰化、琥珀酰化和丙二酰化等，以上几种酰基化修饰形式均受到沉默信息调节因子2蛋白(Sirtuin，SIRT)家族直接调控。Sirtuin(Silent information regulator 2family，SIRT)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖的蛋白赖氨酸脱乙酰化酶及单个ADP-核糖基转移酶，在多种组织和器官中表达，如肝脏、心脏、脑和胰腺。基于氨基酸序列的相似性，哺乳动物体内SIRT蛋白共分为7种亚型，即SIRT1-SIRT7。
现有研究表明，SIRT在DNA损伤修复、细胞存活和凋亡、能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用。因此，目前SIRT被认为是多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等药物开发的重要靶点。
其中，SIRT5作为多种疾病的治疗靶点受到了高度关注。它恰好位于线粒体内能量代谢的交叉点，可同时感知细胞内氧化还原状态以及代谢需求。并且，除赖氨酸乙酰化外，SIRT5催化的蛋白去琥珀酰化也涉及到多种代谢过程中关键酶的翻译后修饰，包括三羧酸循环、氨基酸降解及脂肪酸代谢。近年来随着对SIRT5蛋白功能的进一步研究发现，SIRT5具有新颖的蛋白翻译后修饰功能，参与了多种细胞进程，与多种疾病相关。
但是，目前暂时没有较好的SIRT5抑制剂类药物的报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明主要提供了一类新型的SIRT抑制剂类药物——SIRT5蛋白小分子抑制剂，它们均是9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物。
具体地说，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
其中，
A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
B表示无或与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环；
L表示
当B表示无时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环相连；
当B表示与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环或者环B相连；
X表示碳或者氮；
R1和R2分别独立地表示无或是环上的一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、硝基、或氮取代胺酰基；
其中，R3和R4分别独立地选自为H、C1～C6的脂肪烃基、C1～C6的饱和环烷烃基、C1～C6的饱和杂环烃基或
其中，n表示1、2、3或4；R5选自或取代的芳香基。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰa)所示：
其中，R1、R2、A和X均具有式(Ⅰ)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰaa)、式(Ⅰab)或式(Ⅰac)所示：
其中，A表示无、或环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰb)所示：
其中，R1、R2、A和X均具有式(Ⅰ)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰba)或式(Ⅰbb)所示：
其中，A表示无、或环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰc)所示：
其中，R1、R2、A和X均具有式(Ⅰ)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰca)所示：
其中，A表示无、或环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰd)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
R1、R2均具有式(Ⅰ)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰda)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰe)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代，或苯环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
R1、R2均具有式(Ⅰ)所述的含义。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰea)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构为下述结构之一：
进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构为下述结构之一：
本发明的化合物分别通过下述几种路线合成：
具体地，本发明还提供了前述化合物或其中间体的方法，包括以下步骤：
其中，R1和R2分别独立地表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自甲基或甲氧基；X选自碳或氮；A表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自卤素或C1～C6的烷酯基；
(1)以化合物1x和化合物2为原料，在碱性环境下反应制备得到化合物3；
(2)将化合物3x进行酯水解反应，制备得到化合物4x；
(3)以化合物4x为原料，与化合物4a发生缩合反应，即得所述化合物或其中间体。
或者，制备前述化合物或其中间体的方法，包括以下步骤：
其中，R1和R2分别独立地表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自4-甲氧基苯基-氨甲酰基；X选自碳或氮；A表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自-COOH或-SO3H；
(1)以氨基保护的化合物6为原料，制备得到化合物7；
(2)将上步所得化合物7与化合物1x在碱性条件下反应，制备得到化合物8x；
(3)将化合物8x脱去氨基保护基团，制备得到化合物9x；
(4)以化合物9x为原料，在酸性条件下与化合物4b或其钠盐发生缩合反应，即得所述化合物或其中间体。
或者，制备前述化合物或其中间体的方法，包括以下步骤：
其中，A表示无或环上的一个-COOH取代；
(1)以氨基保护的化合物6为原料，制备得到化合物7；
(2)将上步所得化合物7与化合物1b在碱性条件下反应，制备得到化合物8b；
(3)将化合物8b脱去氨基保护基团，制备得到化合物9b；
(4)以化合物9b为原料，与化合物4c发生缩合反应，即得所述化合物或其中间体。
或者，制备前述化合物或其中间体的方法，包括以下步骤：
其中，Y表示无或苯环上的一个C1～C6的烷酯基；
(1)以氨基保护的化合物6为原料，制备得到化合物7；
(2)将上步所得化合物7与化合物1b在碱性条件下反应，制备得到化合物8b；
(3)将化合物8b脱去氨基保护基团，制备得到化合物9b；
(4)以化合物9b为原料，与化合物4d反应，即得所述化合物或其中间体。
或者，制备前述化合物或其中间体的方法，包括以下步骤：
Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
(1)将化合物1与1,2-二溴乙烷在强碱催化下，制备得到化合物20；
(2)将上步所得化合物20与化合物4e在碱性条件下反应，即得所述化合物或其中间体。
本发明所述的卤素包括但不限于氟、氯、溴、碘。
本发明所述C1～C6的烷酯基指的是具有1～6个碳原子的直链或支链的酯基，例如-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2CH2CH2CH3、-COOCH(CH3)CH2CH3、-COOCH2CH(CH3)2、-COOCH2CH2CH2CH2CH3、-COOCH(CH3)CH2CH2CH3、-COOCH2CH(CH3)CH2CH3、-COOCH2CH2CH(CH3)2、-COOCH(CH3)CH(CH3)2和-COOCH(CH2CH3)2等。本发明所述C1～C6的烷氧基具有类似的含义，即相应的酯基是氧原子。
在本发明提供的制备方法中，所述中间体指的是目标化合物前一步的合成中间体，例如对于化合物14b而言，化合物14a即是其合成中间体，通过本发明的制备方法合成14a后，再进一步通过本领域常规的酯水解技术手段，即可由化合物14a制备得到。在本发明具体的实施例中，类似的情况还包括化合物10g、化合物19b、化合物19a与化合物22a。即对于这些化合物而言，上述方法制备得到是其中间体而不是其本身。其中，酯水解技术手段包括在强碱性条件下水解的技术手段，例如通过化合物21制备化合物22a。
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物上的用途。
其中，所述沉默信息调节因子2蛋白抑制剂是SIRT5抑制剂。
其中，所述药物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。所述代谢性疾病包括糖尿病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以本发明提供的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述组合物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备SIRT抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
经试验证明，本发明提供的9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物本法对SIRT5具有优异的抑制作用，可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。
同时，本发明提供的9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，该结构是全新的化学结构，即将吡啶并[3,4-b]吲哚结构与另一环状结构通过L所示的桥联结构合并在同一分子中。目前具有吡啶并[3,4-b]吲哚结构的化合物主要用于治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元障碍等疾病(CN 102083830 A、CN 102724875 A)，从未见作为SIRT抑制类药物用途的报道。因此，本发明也为吡啶并[3,4-b]吲哚结构提供了新的衍生化方向和用途。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明化合物关键中间体的制备
1、化合物2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(3)的合成
将购买于百灵威CAS号为244-63-3；产品编号为230515的原料化合物1(0.50g，2.98mmol)和NaH(0.24g，5.96mmol)置于圆底烧瓶中，再用10mLDMF将其溶解，常温搅拌2h后，将化合物2(0.49mL，4.46mmol)滴加到上述反应液中，室温反应5h，TLC检测原料基本反应完全。
加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝60：1)纯化，得淡黄色固体化合物3(0.40g，收率54％)。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H)，7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H)。
2、化合物2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸(4)、的合成
用5mL水和5mL乙醇将化合物3(0.20g，0.79mmol)和NaOH(0.10g，2.37mmol)溶解，升温至100℃反应2h，TLC检测原料反应完全。
之后将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加水，用稀HCl将pH调至6～7时有白色固体析出，过滤，真空干燥箱干燥得白色固体化合物4(0.16g，收率90％)。
3、化合物(1-(叔-丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯(7)的合成
将购买于瑞欧克科技CAS号为26690-80-2；产品编号为R0K11845-2的原料化合物6(5.00g，31.06mmol)和TsCl(11.88g，62.12mmol)溶解在20mL吡啶中，室温搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
减压蒸馏除去一部分吡啶，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)纯化得白色固体化合物7(4.89g，收率50％)。
4、化合物叔-丁基(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基甲酸酯(8)的合成
将化合物1(0.50g，2.98mmol)和NaH(0.24g，5.96mmol)置于圆底烧瓶中，再用10mLDMF将其溶解，45℃搅拌2h后，再将化合物6(2.81g，8.94mmol)加入上述反应液中，室温搅拌16h，TLC检测原料基本反应完全。
加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝30：1)纯化得淡黄色固体化合物8(0.74g，收率77％)。
化合物8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),4.65(s,br,1H),4.59(t,J＝5.6Hz,2H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),1.45(s,9H)ppm.
5、化合物2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基-1-氨基(9)的合成
先用10mL的CH2Cl2将化合物8(0.21g，0.66mmol)溶解，在室温搅拌下加入1.60mL三氟乙酸，反应5h后，TLC检测原料反应完全。
减压蒸馏除去溶剂，用饱和NaHCO3调至PH为8，乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后得淡黄色固体化合物9(0.12g，收率86％)。实施例2化合物N-苄基-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰胺(5a)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物4(0.05g，0.22mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入苄胺(0.05mL，0.44mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.05g，0.27mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.04g，0.27mmol)和N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.09mL，0.44mmol)，加毕，升温至室温搅拌反应12h，TLC检测显示反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝60：1)纯化得白色固体化合物5a(0.04g，收率58％)。
化合物5a：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.08(m,5H),6.04(s,br,1H),5.11(s,2H),4.44(d,J＝4.0Hz,2H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.3,141.1,140.3,137.3,136.5,131.7,129.2,128.7,127.6,127.3,122.2,121.7,121.1,114.8,109.4,47.2,43.4；LC-MSm/z:316.13[M+H]。
实施例3化合物N-(吡啶-3-亚甲基)-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰胺(5b)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物4(0.03g，0.13mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入吡啶-3-甲胺(0.03g，0.26mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.03g，0.16mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.02g，0.16mmol)和N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.06mL，0.26mmol)，加毕，升温至室温后搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝10：1)纯化得白色固体化合物5b(0.03g，收率71％)。
化合物5b：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(q,J＝4.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,br,1H),5.10(s,2H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.6,148.8,148.7,141.1,140.1,136.4,135.3,133.3,131.5,129.3,123.5,122.2,121.6,121.1,114.7,109.3,47.1,40.8.LC-MS m/z:317.12[M+H]。
实施例4化合物N-(4-氯苯基)-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰胺(5c)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物4(0.03g，0.13mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入(4-氯苯)甲胺(0.04g，0.26mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.03g，0.16mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.02g，0.16mmol)和N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.06mL，0.26mmol)，加毕，升温至室温搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝40：1)纯化得白色固体化合物5c(0.03g，收率65％)。
化合物5b：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.34-8.30(m,2H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(q,J＝4.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.84(t,J＝6.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.3,141.1,140.3,136.4,135.6,133.4,131.6,129.3,129.2,128.8,128.7,122.3,121.7,121.2,114.8,109.4,47.2,42.6.LC-MS m/z:350.10[M+H]。
实施例5化合物3-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(5d)的合成
先用3mLCH2Cl2将3-胺甲基-苯甲酸-乙酯(0.04g，0.22mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入化合物4(0.10g，0.44mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.05g，0.27mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.04g，0.27mmol)和N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.09mL，0.44mmol)，加毕，升温至室温，搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经干燥、浓缩后粗品经柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝30：1)纯化得白色固体5d(0.05g，收率63％)。结构经1H NMR确认，纯度：HPLC测试为98％。
实施例6化合物3-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸(5e)的合成
用2mL水和2mL乙醇将化合物5d(0.05g，0.22mmol)和NaOH(0.03g，0.67mmol)溶解，升温至100℃回流反应2h，TLC检测原料反应完全。
将反应液冷却至室温，减压蒸馏出去溶剂后，加水，用稀HCl将pH调至6～7时有白色固体析出，过滤，真空干燥箱干燥得白色粉末5e(0.04g，收率85％)。
化合物5e：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.23(s,1H),8.94(t,J＝5.6Hz,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.8,167.6,144.8,140.1,139.2,137.3,133.3,132.2,131.5,129.1,128.8,128.6,128.4,128.0,122.3,121.1,120.2,115.0,110.6,46.2,42.6.LC-MS m/z:358.12[M-H]。
实施例7化合物4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸5f的合成
按照实施例5的方法合成化合物5g，区别在于以4-胺甲基-苯甲酸-乙酯替代3-胺甲基-苯甲酸-乙酯，得化合物5g(0.06g，收率86％)。按照实施6的方法合成化合物5f，区别在于以化合物5g替代化合物5d。得化合物5f(0.05g，收率88％)。
化合物5f：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.87(s,br,1H),9.08(s,1H),8.96(t,J＝6.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.63(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝6.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.8,167.6,144.7,142.1,138.2,137.2,132.5,131.7,129.8,129.2,128.7,127.7,122.6,121.0,120.5,115.3,110.8,46.3,42.6.LC-MS m/z:358.12[M-H]。
实施例8化合物N-苄基-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基-1-氨基(10a)的合成
先用8mLCH2Cl2将化合物9(0.03g，0.14mmol)、化合物苯甲醛(0.04mL，0.42mmol)和二氢吡啶酯(0.05g，0.20mmol)溶解，在室温搅拌下加入催化量的4A分子筛和三氟乙酸(0.003mL，0.03mmol)加毕升温至40℃反应10h，TLC检测反应完全。过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝50：1)纯化得白色固体目标化合物10a(0.012g，收率30％)。
化合物10a：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.08(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),4.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(s,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:302.16[M+H]。
实施例9化合物3-(((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(10b)的合成
先用4mL的CH2Cl2将化合物9(0.03g，0.14mmol)、3-甲酰基-苯甲酸(0.03g，0.21mmol)和二氢吡啶酯(0.05g，0.20mmol)溶解，在室温搅拌下加入催化量的4A分子筛和三氟乙酸(0.003mL，0.03mmol)加毕，升温至40℃反应10h，TLC检测反应完全。过滤，滤液经减压蒸馏后经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝10：1)纯化得白色固体10b(0.026g，收率54％)。
化合物10b：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.08(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),4.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(s,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:344.15[M-H]。
实施例10化合物4-(((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(10c)的合成
按照实施例9的方法合成化合物10c，区别在于以4-甲酰基-苯甲酸替代3-甲酰基-苯甲酸。得化合物10c(0.036g，收率58％)。
化合物10c：纯度：HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.11(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.80(t,J＝6.8Hz,2H),4.26(s,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.8,167.6,144.7,142.1,138.2,137.2,132.5,131.7,129.8,129.2,128.7,127.7,122.6,121.0,120.5,115.3,110.8,46.3,42.6.LC-MS m/z:344.15[M-H]。
实施例11化合物N-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)苯甲酰胺(10d)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物9(0.03g，0.14mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入苯甲酸(0.03g，0.28mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.03g，0.17mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.025g，0.17mmol)和N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.06mL，0.28mmol)，加毕，升温至室温反应12h，TLC检测反应完全。加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝15：1)纯化得淡黄色固体10d(0.03g，收率68％)。
化合物10d：纯度：HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.62-7.56(m,4H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),6.69(t,J＝5.2Hz,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(q,J＝6.0Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:316.14[M+H]。
实施例12化合物3-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨甲酰基)苯甲酸(10e)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物9(0.03g，0.14mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入间苯二甲酸(0.07g，0.41mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.03g，0.17mmol)、1-羟基苯并三氮唑(1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.025g，0.17mmol)和N、N-二异丙基乙胺(N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.06mL，0.28mmol)，加毕，升温至室温反应12h，TLC检测反应完全。加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝5：1)纯化得淡黄色固体10e(0.02g，收率40％)。
化合物10e：纯度：HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.03(s,1H),8.84(t,J＝6.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝4.4Hz,2H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),4.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:358.13[M-H]。
实施例13化合物4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨甲酰基)苯甲酸(10f)的合成
按照实施例12的方法合成化合物10f，区别在于以对苯二甲酸替代间苯二甲酸。得化合物10f(0.03g，收率31％)。
化合物10f：纯度：HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.98(s,br,1H),9.15(s,1H),8.81(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.79(d,J＝4.4Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),4.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:358.13[M-H]。
实施例14化合物2-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基)喹啉-6-羧酸(10h)的合成
具体的合成步骤如上述路线所示，中间体化合物9(0.042g,0.2mmol)与上海书亚医药科技有限公司购买的CAS号为849996-80-1；产品编号为B167393的原料化合物2-氯喹啉-6-羧酸(0.047g,0.2mmol)在叔丁醇钾催化下于DMF做溶剂在60℃下反应8h后得化合物10g(0.041g,收率68％)；接着按照实施例6中的方法，水解得化合物10g(0.03g，收率84％)。
化合物10h：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ13.01(s,br,1H),9.18(s,1H),8.85(t,J＝5.6Hz,2H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.8Hz,2H),7.82(d,J＝4.4Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),4.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:381.13[M-H]。
实施例15化合物4-(((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基)甲基)苯磺酸(10i)的合成
按照实施例10的方法合成化合物10i，区别在于以3-甲酰基-苯磺酸钠替代3-甲酰基-苯甲酸。得化合物10i(0.028g，收率48％)。
化合物10i：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.80(t,J＝6.8Hz,2H),4.26(s,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:380.11[M-H]。
实施例16化合物3-((2-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸(14b)的合成
按照实施例1中类似化合物4的方法制备化合物13。
按照实施例5的方法合成化合物14a，区别在于用化合物13替代化合物4。得化合物14a(0.032g，收率60％)。将获得的化合物14a按照实施例6的方法水解后获得化合物14b，区别在于化合物14a替代化合物5d。得化合物14b(0.026g，收率92％)。
化合物14b：纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,br,1H),8.98(t,J＝5.6Hz,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.87(s,3H)ppm.LC-MSm/z:402.15[M-H]。
实施例17化合物3-(((2-(3-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(19b)的合成
按照实施例1中类似化合物4的方法制备化合物18a。
按照实施例5的方法合成化合物19a，区别在于化合物18a替代化合物4，以甲氧基苯胺替代3-胺甲基-苯甲酸-乙酯。得化合物19a(0.054g，收率64％)。将获得的化合物19a按照实施例6的方法水解后获得化合物19b，区别在于化合物19a替代化合物5d。得化合物19b(0.042g，收率73％)。
化合物19b:纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,br,1H),10.01(s,1H),9.10(s,1H),8.37(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.90-7.74(m,3H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.17(m,4H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:493.20[M-H]。
实施例18化合物2-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(22a)的合成
将购买于上海书亚医药科技有限公司CAS号为185057-00-5；产品编号为B27871的1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯(0.038g,0.2mmol)和NaH(0.018g，0.4mmol)在3mL的DMF做溶剂的条件下，活化1h，接着加入合成的中间体化合物20(0.054g,0.2mmol)后升高温度至80℃继续反应，反应约12h，经TLC检测，反应完毕后加入100mL冰水,调节PH为7后，经乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥后，经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝50：1)纯化后得化合物21(0.035g.收率46％)。将获得的化合物21按照实施例6的方法水解后获得化合物22，区别在于化合物21替代化合物5d。得化合物22(0.028g，收率83％)。
化合物22:纯度：HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.87,9.10(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.80(t,J＝6.4Hz,2H),4.68(t,J＝6.4Hz,2H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H)ppm.LC-MS m/z:370.16[M-H]。
实施例19本发明化合物对体外SIRT5蛋白的抑制活性
具体的测试方法如下：
1)实验材料：
购买于圣路易斯,密苏里州Sigma-Aldrich公司的烟酰胺(产品编号：72340)；BPS公司的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)缓冲液(产品编号：50031)；BPS公司的SIRT显影剂(产品编号：50089)；BPS公司的Sirtuin 5蛋白底物(产品编号：50126)以及受试化合物。
2)实验方法：
首先，制备反应母液：于每个测试孔中加入5μl牛血清白蛋白(BSA,1mg/mL),0.5mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,1mg/mL)，14.5μLSIRT缓冲溶液和5μl稀释的SIRT底物(100μM/L)。然后，将所有受试化合物及阳性对照化合物烟酰胺溶解于100％的DMSO中配制成10mM/L的溶液后用含有10％DMSO的HDAC缓冲溶液分别将其稀释成100μM/L、30μM/L和10μM/L。随后，取配制好化合物溶液5μl，加入不同的测试孔中；再向每个测试孔中加入20μlSIRT5蛋白后于37℃下培养30分钟。接着，每孔中加入50μl的2x SIRT显影剂于常温继续培养15min。最后使用Biotek Synergy酶标仪在激发光为380nM和440nM发射光波长处测试以上反应液的发光强度从而根据“抑制活性％＝(F-Fb)/(Ft-Fb)x100％”确定化合物对SIRT5的抑制活性，其中F为含有受试化合物的荧光强度，Fb为不含SIRT蛋白的荧光强度；Ft为不含测受试化合物的荧光强度。
3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物针对SIRT5的抑制活性。具体部分化合物在10μM、30μM、100μM浓度下的抑制活性见表1.其中A表示抑制率大于85％、B表示抑制率为大于70％、C表示抑制率为大于55％，D表示抑制率为大于40％；E表示抑制率为大于20％；NA表示无活性；-表示未测试。
表1.受试化合物对SIRT5的抑制活性
综上所述，本发明提供的9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，对SIRT5具有优异的抑制作用，可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。

Claims (15)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
其中，
A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
B表示无或与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环；
L表示
当B表示无时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环相连；
当B表示与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环或者环B相连；
X表示碳或者氮；
R1和R2分别独立地表示无或是环上的一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、硝基、或氮取代胺酰基；
其中，R3和R4分别独立地选自H、C1～C6的脂肪烃基、C1～C6的饱和环烷烃基、C1～C6的饱和杂环烃基或
其中，n表示1、2、3或4；R5选自或取代的芳香基。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰa)所示：
其中，R1、R2、A和X均具有权利要求1中所述的含义。
3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰaa)、式(Ⅰab)或式(Ⅰac)所示：
其中，A表示无、或环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
4.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰb)所示：
其中，R1、R2、A和X均具有权利要求1中所述的含义。
5.权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰba)或式(Ⅰbb)所示：
其中，A表示无、或环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
6.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰc)所示：
其中，R1、R2、A和X均具有权利要求1中所述的含义。
7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰca)所示：
其中，A表示无、或环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
8.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰd)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
R1、R2均具有权利要求1中所述的含义。
9.权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰda)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰe)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代，或苯环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
R1、R2均具有权利要求1中所述的含义。
11.权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰea)所示：
其中，Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH。
12.权利要求1-11任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构为下述结构之一：
13.制备权利要求1-12任一项所述化合物或其中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，R1和R2分别独立地表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自甲基或甲氧基；X选自碳或氮；A表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自卤素或C1～C6的烷酯基；
(1)以化合物1x和化合物2为原料，在碱性环境下反应制备得到化合物3；
(2)将化合物3x进行酯水解反应，制备得到化合物4x；
(3)以化合物4x为原料，与化合物4a发生缩合反应，即得所述化合物或其中间体；
或者，包括以下步骤：
其中，R1和R2分别独立地表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自4-甲氧基苯基-氨甲酰基；X选自碳或氮；A表示无或环上的一个取代基，所述取代基选自-COOH或-SO3H；
(1)以氨基保护的化合物6为原料，制备得到化合物7；
(2)将上步所得化合物7与化合物1x在碱性条件下反应，制备得到化合物8x；
(3)将化合物8x脱去氨基保护基团，制备得到化合物9x；
(4)以化合物9x为原料，在酸性条件下与化合物4b或其钠盐发生缩合反应，即得所述化合物或其中间体；
或者，包括以下步骤：
其中，A表示无或环上的一个-COOH取代；
(1)以氨基保护的化合物6为原料，制备得到化合物7；
(2)将上步所得化合物7与化合物1b在碱性条件下反应，制备得到化合物8b；
(3)将化合物8b脱去氨基保护基团，制备得到化合物9b；
(4)以化合物9b为原料，与化合物4c发生缩合反应，即得所述化合物或其中间体；
或者，包括以下步骤：
其中，Y表示无或苯环上的一个C1～C6的烷酯基；
(1)以氨基保护的化合物6为原料，制备得到化合物7；
(2)将上步所得化合物7与化合物1b在碱性条件下反应，制备得到化合物8b；
(3)将化合物8b脱去氨基保护基团，制备得到化合物9b；
(4)以化合物9b为原料，与化合物4d反应，即得所述化合物或其中间体；
或者，包括以下步骤：
Y表示无、或苯环上相邻的一个-OH和-COOH取代、或苯环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、C2～C6的烷基、C1～C6的烷酯基、C1～C6的烷氧基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
(1)将化合物1与1,2-二溴乙烷在强碱催化下，制备得到化合物20；
(2)将上步所得化合物20与化合物4e在碱性条件下反应，即得所述化合物或其中间体。
14.权利要求1-12任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物上的用途；优选地，所述沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物是SIRT5抑制剂类药物。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。
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