PT100212B - Processo para a desoxigenacao de nucleosidos - Google Patents
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Description
aiEMíMÂL Μ ΙΜΜΗ-ΔΟ toiúe de coupoctob orgSnieQíj e par-bicmlaruentõ x^efore-s© u ρΣΌΟΘΟϋΰ puru a âooozigouugão do maoleócidoG nac. pooiçoe·'' □u 31- .pio evito a ’Τ-GljUidução, .ocnéo ο3.1θν.ρ· © ofeotivo ·λ.ι toruou dc oacto. ά oeoouxauolGÓuidoc *- ου. 3*-, pz?;;pudv?c:J
UJ.1 't’*· dô ,.ΟΟ-’όο CJú Cuit'. pOOCOGOG, podou GuZ? /íCacOU OOUC ÍuGCg: .GGÚi .η. ...... ^...^,.--,1 .'p. .0· t.G U-i· . OL.G .:i_, ”0..,-? >.Á, O ν'. U“
UiUC/jO íi J.Ú. ú*?taJGG , XUGJ.viXiiGO OG 3 * “XZGjíUbGd’d;LG.QG“d * >j d * —c.
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p.ã?w ca .caceia .zoccr^itivu tda .{UwGnto -.'g:?uò· ......oai-j^õ_a .’(/ /Jio.bpá, inViw.iudu TuOdOuco í.-auí, u aír-t^o© ce i<UJlcúbi.túD <- ’ » 3 ‘-.ui-duOG^i Ώ d * , 3 •-.Jl~ãOiJO^i-UÍ-aeGÍdGOuU-j;lCvClUOL‘', bil-Judil .J, < U.G ,.Uí?UO U.G X’9v3, i>0? Giltulo .,.« > --J cl 9 ,-; u.-JL ία do u.ia aoiitiiiutdjSo eu pavte . ©j.cfcia ’ .gógoíoíVu c-u , utei.
oq aLGjdiõàiia ύϊ/199·246 intituludii ”JouL-óxigo-ju ^_rci«-i'Q-d.-wVà JUÍO 0 1 , d J-Ji&GOGUi-nUolGÓOXUOG Q υ«ί· μλ’ΟΟΟΟοΟ 00 pUO jõú.^UJ ^ujIíulúOa <.« 23 de dMveveivo gg Aúu9 βος» o.. iru □ ..-.^L.(j<id 9» deòliauí.
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U-.j uói ãuwxOÚDxúú C U.-.U.- iaulévSUlU ulii ·.* vOilO Í1O jcíIOOíaO lid pOuàcuG uUE lldOloÓtidG. us nuoloótidoõ &® confj-iiinÃÇ-lo Gúl úcidoo nualeiaos s uu c M (doido G«so&i&’í.bonuol©iQo)·
3·. .</ ííw·.’.
vevto-o v^tiú u >ώ.)ϊ3SÍÍJ.G -AÇÚ·do auoloúoido UGliL:a 1935 foi deoerito ça<e o nuodcíoido oiíiiótiu-o . -uí2ido-3*-úooozitiaiúiiiu (Δ2d) iuibo u çeplioãcdo gô víígj da ÍElUaOdGfiCiôú.Oia Ά:Ν<ύί.; do ilpo 1 (dO-AdO aGi.GiOi-ddO oor
Σ7)· ditsiv^» a» M -.il·, ugoo. totl« poud, .dói♦ V.0>a, ,-.2, '7096 (19C5). Aorociita-oc v,us 0 «Zv * o ouGõudOi1 do SÍE'?L\ui‘ ua Ie2UU0dGfiei'?.L.e..E, Aújuirida (3I5H). Οοοοο-ακϊγϊ:·?,..®/®'^ g·?.
· -di. at&o ideai tfiçados vários outros 3*-substituídos-2*,3‘ so::i~nuoleóíiifeos, que possuen actividade anti-dV, incluindo ο ό’-^^έ-ο-^',ΐ’-άί-ά.ο&οηΐ-ηηίαΐηη (referido cotio ALW} ou 71-87), S^^iâo-lM^ai-Èocovi-citiâi^ (7Ç-91), 3*-ei’ido-3-a.vtil-2 ’, .J-di-dorjo^i-oitidina (GF.-92), 3“CXil~3’-R£iêo-ó»*,Í.Jm-83} c- 3,-iliiLrr-3*.“oc<.or.i-ii.i.idi -O flnj.
L-J dGwQuiiíiUGledtiuvú, uGúi .jiSOOritf&LtôiitG» bluG vx’g. uQ?? utíio u3 USIa US uãu» SQoUXx.‘&Cs S e.OUúOu&c^av viuuni cLWuojiin -uG^oxi-nudcur ooa Uui.i uase no n&ovo, ou uocu— .'.. 'J-*0 ’.*U!.. LlIjíIwUvJXUO ΟΌ*..·'..O.j.\..iv · ju ώ;.:^ύώηίί 6 c íjiatose p<nã a- podararão úc ucriva nos lí(3 ausloúwiuOrj j^rilr úo nuoleátóiáoís preparados in-jluon .·'-- .-.:-.0..0./:,.: ..-0./S : .'.< * . :w'.'.‘-G M . · ·Γ.·.·i? '· ...-.101...» 12,.oJJ (1/36;; ©olia, ou : ;nr, «, 1sd» · _-. .¾ ia»; g.: ar·
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Ç.ÇJ-GOg.XuCL fuC. :.kvXyO'tlu£3 7(1/, 1< 7 -(3.18-0),
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conversão de pirimidina carbonilo de 3*-&ζίύο-2’,-3·-ύί-ύΘΘθzi-uridina muna função amino» Os análogos foram preparados por redução das estruturas. 3*-azido.
•Apesar-dó· esquema reaccional de Mn‘e iáancini ser adequado· pàra' a preparação industrial ‘de 3 ’-substituído-^ ’, •3 ·-di*dcsQzinucleósidqs , é limitado devido ao facto de o material de -iniciação ser difícil de obter e oneroso, for exem pio, ο λ2ϊ, originalmente era preparado a partir de timidina, que era isolada a partir do esperma de arenque, apenas dispo, nível em quantidades limitadas, frisbe -e Kartin, em g^ntbetic QoEimuniçations,, 15(5)# 401-409 (1935), desvendaram um processo para a preparação d© 2',3 Wi-descxinucleótidos pçr desoxigenação de Jp-O-aoetil-2 ’-desoxi-nucleósido. A fase .de ..desexigenação foi-levada a cabo fasendo-èe reagir o „grupo .3 Uhidroxilo do nucleósido com Ν,Π-tiocarbonil-âi-iaidasole, seguindo-se o tratamento com me tanol para se obter o metil-tionocarbonato correspondente. A redução do tionocarbonato com o hidreto tri-n-butil de esta- <· nho desenvolve o 2’,3*-di-desoxinucleósido.. A. técnica não é adequada para a produção em escala, porque o N,N-tiocarbonil-di-iraidaaole é extremamente caro e o tionocarbonato é difícil de purificar antes da redução.
Kobins. et al., q».....Am». Ohern......Soo»103#· 932-933 (1931).··’ desvenda que os tionocaroonatos nucleósidos podem ser prepara dos, numa única fase com cloreto dé f enoM-tiocarbõnilo. n re auyão dos tionocarbonatos com hidrato de tri-n-butil-estanho origina o desoxi-nueleósido pretendido. Xis te processo não 4 acequaao para.a produção em. escala porque o cloreto de fenoxi-tionocarbenilo é muito caro. ' .
A maioria dos outros processos registados para a preparação de nucleósidos por derivatização dos nucleósidos
são adequados apenas para síntese laboratorial, pequenas quantidades do composto para uso exeperimental, não são adequados para a preparação '·ã escala industrial dos compostos devido aò-, número de fases requeridas para ..obter o produto o áo custo do- material de iniciação nucleósido.
para se obte mas
Os esquemas dé síntese para a preparação de deriva dos nucleósidòs que incluem a fase de condensação dum. açúcar coa uma base de asoto são descritos em numerosas publicações incluindo a latente Americana Hs* 4.921.950 de Wilson. a Patente Tíorte bon e Brome, tente Europeia.Ϊ2. uation, Iiimitede a latente Americana HS* 4.921.950 de Wilson, a Americana N2, 4,230.689 de Bobeis et al., Fleet,
Setrahgdron 42(2), 625 (19Ô8)| e o pedido de pa
86307071.0, depositado pela Welleome Foun lai como dos preparados por eiidem ..tipicamente grupos hidroxilo nas -posições do nucleósido que tâm que ser removidas‘para se duto final 2·,3‘“di-desoxinucleósido.
nucleósidos excesso de dissulfeto de para se obter um'deriva' 1 e/ou 3*-bis(OO(S)(S)alquilo'(referido como um derivacofi os .nucleós.idos naturais, os nucleósicondensação -dum. açúcar com uma base compr^ pode sor roa :i_eulfeto de
A dosoxigeiiagão de alguns lisada tratando o nucleósido com um carbono e um1 halogeneto de alquilo, do 2*^ do xantato.) que’·-pode ser dèsoxigenadò coar o ‘hidrogeneto de tri-butil-eótaaho. A'vantagem deste processo é que os reagen teo usados para preparar o xantato não são caros © estão pron tamente disponíveis. No entanto, foi-descoberto por Chu, et al,, (Ver J, prjgA. Checu54, 2217-, 2218-2219 (1989), e U.b<S,. N. 07/318,694) que, quando certos ribonucleósidos δ'-Ο^ρνοί© gidos são tratados coei um excesso de dissulfureto de carbono e ua alquilo halogenadó, para se obter os derivados xantato,' produto isolado compreende o nucleósido que foi alquilado na posição N^ da purina ou na posição N^ da pirimidina. 0 N-
-alquilação inflesejada reduz significativamente a eficiência cia reacção e aumenta o- custo do produto final.
Os problemas acima mencionados, que se observam na preparaçao ae nuoleósidos farmaoeuticamente activos, aumentam os custos aos- 'cuidados de saúde e resultam na falta de .compoi^ tos anti-virais extremuaente' necessários. Alem disso, o elevado custo dos compostos anti-virais e particularmente dos nucleósidos anti-iilV, evitam que muitos dos que deles necessitam não .sejíaia capaaes de obter,o fármaeo,
'Consequentemente,persiste uma· forte necessidade aum processo efeotivo para a desoxigenação da posição 2·- ou 3’- dum nucleúsidb que não resulte na N-alquilação flo nucleó siflo durante o processo. Particularmente, existe a necessidade dum processo de jjreparação dos 3?-substituídos-2 ’ ,3i-di-âeso_ xi-nucleósidos, nomeadamentc doe 3'-azido-2’?3’-â.i“desoxi-urí ctina e 3’-uhid.ó-3 ’-desoxi-timidina, que possua um número mínimo de fases operacionais e um elevado rendimento do produto.
Consequentemente, um objectivo da invenção consista em desenvolver um processo para.a desoxigenação das posições 2’— ou 3’- de Um núcleosido que dão resulte numa N-alquilação in u.Ck yjçjLida, •Um outro objeotivo da presente invenção é o d© desenvolver um processo para a preparaçao de 3‘-substituído-2.*,3,-di-desoxi-nucleósido& que seja efactivo e conveniente'.
dL’; ,í ,dXQ UA’ xdV qAO desenvolvido um processo efectiva para a desoxi- genação dos grupos 2·- e/ou 3’“hidroxilo dum nucleósido. 0 processo compreende fazer-se reagir o grupo hidroxilo com 3
-halogeno-propio-nitrilo ou 2-nitro-etil-halogeneto
CN ou XCHgCHgNOg, respectivamente, em que X é cloro* bromo ou iodo) e dissulfureto de carbono na base, para se obter 2‘- ou 3'-eiano-etil-xantato ou nitro-etil-xantato, que 6 eliminado por redução e substituído por hidrogénio.
a eliminação reduiiva pode -ser realizada com um ca talisador tal .como o trietilborano ou o azo-bis-isobutironitri lo (AIBN), e um agente redutor, tal.oomo o tris(trimetil-silil)silano ou o hidrogeneto de tri-n-butil-estanho. 0 hiãrogenetô de tri-n-butil-estanho pode ser gerado de'forma nao onerosa in situ a partir de cloreto de tri-n-bótil-es-tanho e borohidreto de sódio, mas é tipicamente usado a temperaturas elevadas, 0 fris-(trimetilsilil)-silano e trietilborano podem ser usados à- temperatura ambiente, minimizando as reaoções se cundárias não desejadas, e em alguns casos aumentando o rendimento do produto» 5?or exemplo, o l-[3,5-ú-isopropiliúeno-2=0- (c iaxio-etiltio) tiocarbonilo·^ -B-xilofuranosilo] timina (composto 8, figura 1) pode ser reduzido com trietilborano e tris(trimetilsilil)silano·, à temperatura ambiente, para se obter l-(3,5*0«isopropilideno*^-D*2-desoxi-xilofuranosil)timina (composto Pi-gura. 1) com 93^ de rendimento. A mesma .reacção pode ser levada a cabo oom AIBN e.hidreto 'de tri-n-butil-estanho a 90°J» para- se obter o composto g oom um ren dimento de 8$*.· processo aqui descrito é superior aos processos das técnicas anteriores de desoxigenação das posições f ’·- e/ /ou 3’- do nucleósido, pois-nãa origina a N-alquilação indese jada da base heteroeíelica do nucleósido. 0 processo pode ser usado na preparação duma vasta variedade de nucleósidos, incluindo timidina* inosina, citidina, uridina, guanosina e ade nosina. Uma outra vantagem deste processo é o facto de empre gar reagentes não., onerosos, que se encontram facilmente disponíveis. 0 3-cloro-propionitrilo e 3-bromopropionitrilo são
u&is baratos do que os cloretos de tiocarbonil-di-imidazcl 07 cloreto de fenoxi-tio*oarbonilo» processo de.desoxigenáção pode ser usado numa-vaa ta variedade de sínteses de nucleósidos, que requerem a elirnl nação dos grupos 2'-. ou 3Miidroxilo,.incluído a preparação do 3’-substituído-2’93·^di-desoxi-nucleósidos, 2’-desoxi-nucleósidos, e 2,’-substituído->2‘,3’-di-desoxinucleósidos, 2*-desoxi-nucleósidos,. e- 2 *-substituído-2 ·, 3 *-di-desoxinucleó sidos. 0,processo pode ser usado.com. qualquer tipo de açúcar incorporado dentro dum... nucleósido, incluindo xilose e ribose, ou com açúcares não ligados para bases beterocíoliças, Hum. processo preferido, 0 3’-substitu£do-2’,3‘-di-desoxMnucleósido é prepuçado por: (1) condensação duma xilose derivatiza da com uma base neteroeíclica para se obter um nuoleósido de
3--(2,3s5--tri-substituído-/S-D*-xilofuranoeil)pirimidina; (2) conversão do nucleósido numa l-[3,b-O-isopropiliden0-2-O-(cia noetiltio ou nitroetiltipJtiocarbonil-^-D-xiloíuranosil]piri midina; (3) reduzir o produto da fase 2 para se obter um 1- (3,5-0-isopropilideno-yí -P-desoxi-xilof uranosil )pirimidina 1 e então (4) derivatizando a posição 3’- do nucleósido, confor me for desejado, k redução (fase 3) e realizada eom 0 hidreto tri-n-butil-estanho e azo-bis-iso-butironitrilo sob reflu xo num dissolvente orgânico, ou com trietilorano e tris(triaetilsilil)silano à temperatura ambiente, ianto o j^-azido-
t
3’-dí-desoxi-uridina, como 0 3’-2’,3,-desoxi-timidina,
dem ser preparados com.elevado rendimento desta forma, sem que ocorra a &'-alqu‘ilação indesejada.
MS . KG-UMS
A Pigura 1 óuma ilustração esquemática dum preces so para a preparação do 3 '-azido-3 *-desoxi*timidina (”A2id”)·
A figura 2 é uma ilustração esquemática dum proces.
so para a preparação do 3*-azido-2’,3*-di-desoxi-uridina (A2DU).
EESONIÇÃO EETALííAEA DA' INVENÇÃO
A expressão ”3*-substituído-nucleósido'' tal como 4 : aqui é usada refere-se. a- um nucleósido, em que o grupo hidro xilo na posição 3‘- foi substituído por um outro qualquer gru po funcional, incluindo, mas não s® limitando, a azido, amino, alcoxi, organo-sulfoniloxi, halogéneo ou hidrogénio,
E desvendado um processo para a desoxigenação dos grupos 2*- ou 3’-hidroxilo dos nueledsidos, que compreende 'três fases operacionais fundamentais. 0 decorrer.destas reac çbes pode ser moditorizado por meio de cromatografia eta c.am,a da fina. Primeiro, o nucleósido protegido reage com dissulfe. to de carbono em meio básico para se obter um derivado 2’- ou 3’-00(S)S(). As bases adequadas são conhecidas pelos laeritos na técnica, e compreendem. NaOH, KOH e NaH. Esta reacção é, de preferência, realizada a um intervalo de temperatura oom preendido entre aproximadamente 0°0 e 6’0°0, e decorre tipica mente durante um intervalo de tempo compreendido entre 10 mi : nutos a 6 horas, para que a reacção seja completa. Na segunda fase, adiciona-se o 3-halogeno-propionitrilo ou o 2-nitro-etil-halogeneto à mistura reaccional iii s i tu , para se obter 2· ou 3*“0-(ciano-etil-tio ou'nitró-étil-tio)tiocarbonilo« Esta reacção é,.de.preferência, realizada a um intervalo de temperatura compreendido entre aproximadamente 0°0 e 5C°3, e tipicamente decorre'num intervalo entre aproximadamente .30 mi nutos o oinco horas, para que seja completa. Na terceira fase, , o (ciano-etil-tio ou o nitro-etil—tiojtiocarbonilo é removido ;por redução para se obter útaa estrutura 2’- ou 3*-hidrogénio i. A redução pode ser levada a cabo com um catalisador tal como — o tri-etilborano ou o azo-bis-iso-butironitrilo (AIBN) e um
agente redutor, tal como o tris(trime.til sililjsilano ou o hidreto de tri-n-butilestanho. 0 hidreto de tri-n-butilestanho é tipicamente usado Como solvente orgânico sob refluxo, pelo que o trietilborano η o tris(trimetil silil)silano podem sor usados à temperatura ambiente.
OU
OS do
Este processo para a desoxigenação da posição 2'3*- uma nucleésido é um aperfeiçoamento significativo sobre processos de técnicas anteriores, porque origina um eleva rendimento ao produto e não causa a H-alquilação permanen da base hcterociclíca, Carece que os anéis heterocielíòos uaoto poúera ser transitoriamente alquilados por um haloge ue de no-propionitrilo ou por 2-nitro-etil-halogéneo numa base para se obter um grupoou k base que remove um átomo de hidrogénio do grupo etilo para se formar lTCiípC3(-)Oíí ou que elimina rapidamente acrilonitrilo'ou nitroetileno restituindo a estrutura heterociclítal como o de iodeto de metilo é usado em vea ca ao seu estado não -alquilado. Em. contraste, um alquilo-hala geneto simples, do halogeno-propionitrilo ou 2-nitro-etil-haleto, íormando-s um N-alquilo nàcleósido estável, diminuindo o rendimento ou evitando a formação de qualquer produto Útilê
A estrutura halogéneo no halogéneo-propionitrilo ou nitro-etilhalsto pode ser bromo, cloro ou iodo. Os reagen tes bromados são os preferidos porque são mais activos do qu os reagentes clorados. Os reagentes iodados são os mais aoti vos, mas facilmente participam, em reacções secundárias, incluindo reacções fotoquímicas, e são instáveis.
vs grupos hidrõxilo na estrutura açúcar do nucleósi do que não são para ser deeoxigenados devem ser protegidos durante a reacção. Os grupos de protecção adequados são conhecidos pelos peritos na técnica. Exemplos de grupos de pro
tecção adequados incluem, sem. se limitarem a, grupos sililo, tais como t-butil-dimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butil-difenil sililo, 1,1,3,3-tetra-isopropildisilõx-l,3-di-il3, benzilo, tritilo, metoxitritilo, metoxibenzilo, e outras estruturas benzilo substituídas e tritilo substituídas. Os gru as» pos de protacção acilo podem ser usados, se o processo for realizado soo condições anidras e se for usada uiaa oase tal como Uai*, na fase de desoxigenação.
Quando a posição 2’- de um nucleósido de ribofuranosilo tem que ser desoxigenada, o 1,1,3,3-tetraisopropilaisilox-l,3-diilo é particularmente útil para a protecção simultânea dos grupos hidroxilo nas posições 3‘ e 51-· Quando se pretende desoxigenar a posição 2‘- do xilofuranosil nucleí sido, os' grupos hidroxilo nas posições 3’- e 5‘- são, de pre ferência, protegidos por ura grupo alquilidino tal como isopre pilidino ou benzilidino. Os grupos alquilidino podem ser adicionados fazendo-se reagir o nucleósido com aldeído, tal como benzaldeído ou com uma cetona em presença dum catalisador ácido. Outros grupos proteçtores adequados incluem grupos bea. zilo ou grupos benzilo substituídos ou grupos tritilo ou tri tilo substituídos.
Um perito na técnica podé - incorporar o processo de desoxigenação aqui descrito em vários esquemas dè síntese, incluindo na preparação de 2’-desoxi-nucleósidos, tais coso o 2-01-2<-desoxi-adenosina (ver Oarson et al., ±roo. Natl.
Acad. ..pf..Sc.i> U3A, 81, 2232, 1$84) o 2'-substituído-2*,3‘-di-desoxi-nucleósidos (ver «afanado, J, Eed< Chem. 2145 (1590)) que apresenta uma descrição do processo aqui descrito. 0 pro cesso de desoxigenação pode também ser usado para desoxigena açúcares, incluindo ribose e xilose, que não têm que ser con
densados com uma base.
Abaixo são apresentados exemplos não limitativos
5.
para a preparação de S^azido-S1,,3*-desoxitimidina e 3*-aziao-âNS^didesoxi-uridina a partir de xilose,. que incorporam este processo de desoxigenação. 0 processo desde xilose e xi-louridina ou xilotimidina foi descrito por Nakayma e Saneyosji líucleosides «c iíueleotides, 1, 139-146 (1982)¼ Para facilitar a ilustração, ê usado bromopropionitrilo como reagente para a derivatização da posição 2’~. lástes esquemas reaccionais podem ser facilmente modificados por um perito na técnica pa ra uso de cloropropionitrilo, iodopropionitrilo ou nitroetil·halogeneo · í v «os exemplos operacionais abaixo apresentados, os pontos· de fusão foram determinados num dispositivo capilar I .‘fhomas Hoover e não estão corrigidos* Os espectros Βϊ.φΤ n fo ram registados num espectrometro JSOL M 90Q usando Me^Si co·* mo padrão interno. Os valores químicos são registados em ppm ( ) e os sinais são cotados como s (simples), d (duplo), t (triplo),. & (quadruplo) ou m (múltiplo). Os espectros uV forai octidos num ospectrofotómetro Béckman Du-7. Os espectros IV foram registados num espeotrémetro Hicolet 510? P£-IS,· Às ro tações épticas foram determinadas num polarímetro Digital JA£ Ou DIP-730. à cromatografia em camada fina foi realizada em placas simples (silica gel) comercializadas por Analtech· Co · 41ises elementares foram realizadas· pelo Atlantic L-icro -, Horcroes, UA. 0 aeetonitrilo anidro foi comprado à Ohemical Oompany e outros dissolventes secos foram por secagem sobre peneiras moleculares de 4 1 ,
ÀS lab Inc nldrich obtidos
Processo para a preparação de 3*-&2±ύο-2·,3*-άβ8θ·* xitiaidinas
A Figura 1 é uma ilustração dum processo para α prg. paração de 3l-azido-21',3*-desoxitimidina a partir de xilose que compreende a fase de desoxi^enação da posição 2'- do nu)- 14 cleósido por eliminação redutiva dum grupo 2-0-(cianoetiltio -tiocarbonil-^-D-xilofuranosil-timina.
A xilose é inicialmente convertida no.derivado cor2,3,5-tri-O-protegido-l-substituído· A posição deve ser derivatizada num grupo que possa facilmente ser
respondente
1— eliminado e substituído por uma base heterooíclica desejada» Um agrupamento preferido é o 1-0-acetilo, que·pode ser prepa rado misturando o l-C-metil-l-xilose correspondente com ácido acético ou anidrido acídico, Outros grupos adequados são -conhecidos pelos.peritos na técnica, e compreendem halogéneo e alcoxi» Os haletos podem ser‘preparados fazendo-se reagir xilose-1-O-acetato com cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénios- Estas remoções podem ser monitorizadas paru se avaliar se se completa por TLO (Cromatografia em camada fina
).
ial como a Figura 1 mostra, a D-xilose (Composto 1) foi convertida era. l-metoxi-2,3, 5-tri-0-benzoil-xilose (Figurai, Composto 3,) em rendimento quantitativo em duas -fases. ( composto· 3 reagiu com. uma. mistura de ácido acético para obter l-aeetil-2,3,.5-tribenzoil-D-xilose 4a (17?2% ro^) e 4b (75%, uma mistura do anómerooc e do anómero β) * 0 composto cristalino 4a pode ser separado a partir da mistur 4b. , se , 0 SâlQ nie
Na fase seguinte deste esquema reaccional, o 1-ace -2,3,5-tri-O-benzoil-xilose é condensado com uma base proteg da em presença dum ácido do Lewis ou de trimetilsilil trifla to· (trimetilsilil trifluormetanossulfonato) num dissolvente orgânico seco.
Os catalisadores de Friedel-Orafts (ácidos de lowi
3) que podem ser usados nà reacção de condensação, compreendem
Sn014, 2nCl4, EiGl^, AlCly WXU, B^-é-ter dietílico, e J3Clj.
Estes catalisadores requerem condições anidras, porque a pre sença d© água reduz a sua actividade. Os catalisadores são
β também inactivados em presença.. de dissolvente orgânicos com átomos de hidrogénios activos* tais como alcoóis e ácidos or
Os catalisadores são tipicamente usados em dissolveu tes tais como dissulfeto.de carbono, cloreto de metileno, ni trometano, 1,2-uicloroetano, nitrobenzeno, tetracloroetano,
clorobonseuG, benzeno, .tolueno, dimetilformamida* tetra-hiàro furano, dioxuitQ ou ucetonitrilo. 0 cloreto de alumínio anidro não é solúvel em dissulfeto de carbono. Kiedballa et al., J. Org......Oh em.' 39 > 3654 (1974). 0 catalisador preferido é SnCl„.
““ —- — ή.
us dissolventes preferidos são.aeetonitrilo e 1,2-dicloroeta mus condições descritas acima para os catalisadores
-CJrafts. A reacção d em envolve-se a uma temperatura compreendida no intervalo entre -10 °0 e 2OOÕC.
'Λ escolha do catalisador para a-condensação afecta rã a taxa do produto final do produto nucleósido de « para^ (o ^-anómero é o desejado).· ror· exemplo, 0 Sn.01^ desenvolve tipicamente uma proporção. mais elevada de β -anómero para 0 <x-anómero do que 0 trimetilsilil-triflato.
'lai oomo se mostra na Figura 1, 0 l-(2’,3’,5*-tri-O-benzóil^-S-xilofuránosil) timina 5. foi obtido com 87$ de rendimento fazendo-se reagir timina sililada com 0 intermedid rio cristalino 4a, em presença de SnOl^, enquanto „é obtido um renuimento ae do mesmo composto a partir de 4b,· sob ae mesmas condições.
Os tr§s grupos benzoílo do l<“(2\3%5*-trio-0-ben.zoil-yô -S-xilof uranosi-1)timina podem ser removidos mediante tratamento com reagentes básicos tais oomo metóxido de sódio ou amoníaco metanólico. 0 metóxído de sódio é aqui 0 preferi do porque, quando sé utiliza o amoníaco metanólico, produz-se banzamida, que é difícil de.separar do produto desejado. 0 amoníaco metanólico e satisfatório para a desprotecção do uracilo análogo correspondente.
A isopropilidenação do l-Qí-D-xilofuranosil.) timina 6 para l*-[3> 5-O-isopropilideno-/-B-xilofuranosil] timina 7 foi levada a cabo com elevado rendimento (94'p).
A estrutura chave deste esquema é a eliminação do grupo 2 ·-hidroxilo do nucleósido, de maneira que não resulte nu H-alquilação da base heterooíclica. Neste esquema, a reíe rida reacção é realizada mediante o uso ãe dissulfeto de oar bono e 3-halogéno-propionitrilo numa solução básica para ori ginar uma estrutura 2*-0(cianoetiltío)tioearbonilo que foi eliminada por redução para o grupo s*-hidroxilo correspondente.· í!al como se mostra nu figura 1, o composto χ foi tratado com CSg/ /NaOd seguindo-SG o oromopropionitrilo para se obter 1- 3,5-0-isopropilidexio-2-0-(cianoet5.1tio)tiocarb.onilo- -D-xilofuranosil timina (composto 8)* A redução do composto 8 com. tris (trimetilsil.il silano desenvolveu um elevado rendimento do
1- (3 5 5“0-isopropilideno-y8 -D-2-desoxi-xilof uranosil) timina (Composto 9) (33p).
grupo protecção isopropilideno do composto 9 foi então removido e o grupo 5‘-O-hiàroxilo foi tritilado, para se obter o i-(5-0-tritil-^-D-2~desoxi-xilofuranosil)timina (composto 11)o 0 grupo 3*-azido foi introduzido no composto 11 usando o processo de Lin, T., S., e nancini, H., fced. Chem. 26, 544 (1933).
A preparação do ’3’~azido-3^desoxitimidina é ilustrada em seguida nos exemplos de trabalho que se seguem. Os compostos são numerados como s-e ilustra na Figura 1.
l-acetil-2,3, 5-tribenzoil-Ú-xilose (4)
Λ
Uma suspensão da D-xilose (1) (90g, 0,6 moles) em metanol (1500 ml) compreendendo 0,5$ (p/p) de cloreto de hidro génio foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução límpida resultante foi neutralizada com. bicarbonato d® sodio sólido e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e eo-eva porado in vácuo com piridina seca para originar um xarope, composto 2, que se re-dissolveu em piridina (600 ml). 1 eolu ção gelada úo composto 2 eu piridina, adicionou-se gota a go ta, .cuidadosamente, cloreto de oenzoilo (270 ml, 4,34 moles) soo agitação. A solução foi agitada à temperatura ambiente uurante a noite, e então concentrada sob vucuo» O resíduo re uultante.foi írucoionado entre- acetato de etilo e água. A fa. se aquosa foi extraída com. acetato de etilo. As fases orgâni cus combinadas foram lavadas cem bicarbonato a® sódio aquoso, e depois coui água, e Secas sobre sulfato do sódio anidro. -A solução escura resultante foi descolorada com charcoal activo e concentrada para originar o composto 3. sob a forma <3o um xarope amarelo pálido (372,5 g). Sis te produto foi dissolvido numa mistura do ácido acético- (480 ml) e anidrido acético (120 ml), e arrafeoido numa mistura de água gelada. Foi então adicionado gota a gota cuidadosamente ácido sulfúrico concen trado (75 ml) sob agitação.· A mistura foi então agitada à teia peratura ambiente durante, a noite, tratada com acetato de sódio (120 ml) e então evaporada a vacuo até à secura. 0 resíf .»!>>> ί»ιηι·»|··,*·ιΐΓ·ΜΓ duo foi fraccionado entre acetato de etilo e água. A. fase or .. gdnica foi lavada com bicarbonato de sódio e água, e seca so ore sulfato de sódio. A evaporação desta solução originou um xarope viscoso -(321,2 g) que foi cristalizado a partir de me tanol quente (1 1), pura originar agulhas brancas viscosas. As agulhas for<*m recristalizadas a partir de metanol quente (11), para originar agulhas brancas. 0 produto foi removido
lidò por filtração e lavado com metanol, e então seco para originar 51,8 g do z*-anómero (17,20). 0 licor mãe combinado s as lavagens foram evaporadas para originar um xarope amarelo pá (226,4 g, 750) que compreendia o «í-anómero e ο β -anómero, sendo o oc -anómèro’ o componente maioritário. 0 ponto dp Pusao do cl· -anúmero cristalino era de? 127,0-128,2°0 (lit, >124-126% 127-128,5°024 349,9° (c, Q>57j OhCl ) (lit [<]|4 « 154° (e, 1,2, OiiGl.) (lit. [V]^1 = -M47° (c, 1,0 1ηυ13). Wb (OSJ13) 2,05 (e, 3H, ÔAc), 4,55 (d, 211, Π-5, ^*9 / - 5,05 ílz) 4,88-5,05 (m, 1H, H-4), 5,79 (dd, 1H, H-3, d ‘«s 4,40) 5,74 Ha), 6,09 (t, 1H, H-2, J ~ 6,38 Hs), 6,70 (d, f
• In, n-1, .» «* 4,62 Hs), 7,27-8,10 (a,-15H, Bz).
1-(2,3, 5-I'ribenzoil-β -D-xilofuranosil)timina (5.)
Processo A: Joo. açúcar cristalino 4a ír.-.l.-.nc*'· i· — tsiíisafer
A uma mistura arrefecida com gelo do composto cr is talino 4a (50 g, 99,2 mmol) em acetonitrilo anidro (450 ml) e timina sililada (preparada a, partir de 14,24 g de timina) 0 cloreto do estanho (IV) (15 tal)· foi então adicionado gota a .gota, cuidadosamente, sob agitação. Após agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, a mistura foi neutralizada com uma mistura de gelo e bicarbonato de sódio sólido e então filtrada. 0 bolo filtrado foi lavado oom acetato de etilo auen te. V filtrado e ao lavagens combinadas foram evaporadas paru originar um sólido amarelo pálido, que foi fracoionado entre acetato de etilo e água (1 litro de cada). 0 sólido branco foi removido por filtração, lavado com acetato de etilo e água 0 então seco paru se obter um sólido (38,9 &’)· A fase orgâni ca foi lavada oom água (4 x 500 ml), seca sobre sulfato de só dio, e evaporada para originar um sólido amarelo pálido, que foi recristaligado a partir de metanol quente, para originar um sólido branco (11 g). 0 rendimento total foi de 49,9 g (87$)·
!M*.i 199,8-200,9% (lit. 198-199%).. [<*]63,5 (o, 0,51, OHOip XH W-R (DISO-àg) .1,73 (s, 3H aH3), 4,70-5,05 (in, 3Π, H-4’ e 5‘), 5,74 (m,lH, H-3»), 5,95 (m, 1H, _H-2‘), 6,22 (d,
IH, H-l1, J-p 2, = 3,22 Hz), 7.,47r8,13 .(m, 16H, Bz e Ii-6),
II, 42 (s, iii/s-im).
Procpsgo gt com xarope 4b ucctóido a técnica anterior, a condensação do xarope 4b (83,8 g) com fimina s.ililada (preparada a‘partir de. 23 g de tiaina) originou ua sólido bruto, que foi recristalizado a partir de metanol quente para originar ua produto cristali no branco. (54,5 g, 6U/.)« 0 produto possui o mesmo ponto de fusão © o mesmo Ιίώά que o produto do processo A, l-(3.,J0-Ispprppilideno.·^-B-xilpfuranosil)tiaina (7) líLia suspensão do composto 5. (48 g, 85 mmol) ©m met5 xido de sódio 0,5&‘de metanol (600 ml) foi agitada à tempera tura ambiente, durante a noite. Adicionou-se então à solução
200 ml de água, a mistura foi neutralizada com resina ucídioa (Dowex 50, forma íF) e então filtrada. A resina foi então la vada cora metanol '80^. 0 filtraclo e as lavagens combinadas fo rum evaporados sob vácuo. A solução, aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (3 >< 200 ml). A fase aquosa foi evaporada e co-evaporuda com etanol, para originar uma espu ma amarela pálida (21,3 g, 95,4^), que era suficientemente pura para ser·usada na reacção seguinte. Ui-ia amostra analíti ça do composto 6 foi obtida por cristalização u partir‘de eta nol para originar o composto 6 sob u forma dr agulhas brancas.
P.P.í 159,1-160,2% (lit. 164-165%). M|3 -20,0° (c, 0,55, metanol) M (XTJSO-dg) 1,76 (s, 3H, 01^),.3,69 (m, 2h, H-5»), 3,94 (m, 3H, H-2»,3*,4»), 4,72 (t, 1H, 5»-02, « 3,52 Hz, J)20 permutável), 5,68 (m, 2H, H-l’ * 2*-03,
x)ermutável), 7,65 (s, ΙΗ, H-6), 11,26 (s, 1H, 3-BH, $20 permutável). A ospuma foi agitada cota uma mistura de acetona (200 ml) e BOI 1H em eter (20 ml) â temperatura ambiente, du rante a noite. Foram adicionadas peneiras moleculares (4 A, 15 g) e continuou-se a agitação por mais 2 horas para comple tar a reacção.'As peneiras moleculares foram removidas por filtração' e lavadas com. acetona. '0 filtrado e lavagens combi nados foram neutralizados com resina básica (Amberlite Iíí 45) e então evaporados sob vácuo para originar o composto 7 sob a forma dum xarope amarelo pálido (16,17 g) que foi cristali zuào a partir de .metanol para se obter agulhas brancas, 23,5 e (95θ· 13·Ρ#ϊ 182,5-18.4,10^ W (metanol) - 267,3 nm λ rair 234,5 nm§ 1u Μί (IX;SO-dg) 1,26, 1..,43 (s, 2 x3U, is propilidono), l,t76 (d, JH heterociclico Cli-,. ~ θ»θ8
3,96-4,27 (a, 5Η, Η-2’,3»,4.·,5’), 5,66 (s,“lH, E-l»),
5,95 (bs, lli, 2’-OH, D^O'permutável!, 7,84 (d, 1E, fí-6, Jg q - 1,17,hz), 11,27 (.bs, 1H, 3-hu, So0 permuxável)·
1“[3,5-0-Isopropilid®no-2-0-(çianoetiltiô)tiocarbonil-^-Dxil3fura nosil].-tiEiina (8)
1Όi adieionado. gota a gota, cuidadosamente, hidróxido de sódio (10b, 21 ml) soo agitação a uma mistura arrefe ciu& eom gelo do composto 7 (17,7 g, 59,3 mmol) e dissulfeto de carbono (35 ml) em IXBú (70 ml). 30 minutos depois adioio nou-se cuidadosamente gota a gota 3-bromopropionitrilo (21 íilL)» A. mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi então adicionada cuidadosamente gota a gota numa suiução suturada de cloreto de sódio com agitação vigorosa. A solução foi então extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada oou água e seca sojre sulfato de magnósio. Â evaporação in.vacuo originou um xarope amarelo (32,2 g), que foi dissolvido em tolueno seco e espalhado com cristais
previamente preparados. 0 produto cristalino foi removido por filtração, lavado com tolueno e seco, para originar agulhas amarelas pálidas (17,3 g). θ licor-mãe foi então adicionado cuidadosamente, gota a gota,· em éter de petróleo (p.e. 3O-6O°< sob agitação. Os precipitados forara removidos e recristalisa dos a partir de tolueno para originar um novo lote (4g). 0 rendimento total foi d® 21,29 g (64$)« uma amostra analítica foi obtida por recriatalisação a partir de aoetona-éter, for mando-se agulhas brancas, Ponto de fusão 166,4-167,7°C; uV (metanol) A i7V)y 273,5 A min 238»° nra° w raetanol). Sa IHift no), 1,96 (d, .31 ( tj, 21, λ?.
d-j 11 pít — 1 4,51 (a, : dl%2‘ “ : (bs, la, 47,76; ή, 5,01; i,
273,5 i^Amin (νΰΟΐρ 51,43, 149 (s, 2 χ 31, isopropi heterooíclico γ ® 1,1 hs), 2
V o Í8 *i Jí G g O 112 ) j 3 9^9 ( 4-£lg *U * to g «La
4,06-£l·,08 (m, lii, h-44), 4,19 (s, 2u, 5,75 (s, ld, 1-2’), 6,12 (d, IB, .,.^.-1 U-6’ A, 0.. “ tiz)> 8 °6 iá2S 47,69;
— > s‘~.r'J ÈV ° “ Jí'2
6, o ixz ),
In, E-3’),
1,1 iiz), 7,87 (d, 1.1, xx-v, (i
O g */ £ i·
3-iBi)* Análise calculada para
4,95; H, 9,83; S, 15,uO. Verificados 0,
9,75; S, 15,06»
ο),
1“(3,5-0«-xsopropilideno=j$-I>-2-desoxi-xilof uranosil )-timina (9_
A uma mistura do oomposto 8 (3,46 g, 8,1 mmole) e trietilburano (11. em hexanos-, 10 ml) em tris(triaetilsilil)-silano (3 ml, 9,7 mmole) foram adicionadas cuidadosamente, gota a'gota, à temperatura ambiente. Para a preparação do tris(trimetilsilil)-siíano,’ver ii. BUrger e W· Xilian, J« Organometal, Ohem., 1969, 18, 299=306. A reacção foi continuada sob uma atmosfera de azoto, durante a noi A cromatografia em camada fina (clorofórmio-metanol, 95«5) ii|i dioou que o material de iniciação desapareceu completamente e único composto observável era 0 j). A .mistura reaccional fo:. evaporada in. vácuo para .originar um sólido semelhante a gel,
Processo As tolueno seco (50 ml),
GO ·
que foi fraccionado entre acetonitrilo e hexanos (100 al cada)· A camada de acetonitrilo foi lavada com hexanos (5 x 100 ml), e então evaporada e seca in vácuo para originar uma espuma amarela pálida (2,78 g) a qual foi cristalizada ã partir de tolueno quente para originar 0 composto y_ sob a forma de cristais brancos, 2,37 g (93,3‘b)· «Λ*
ProcegeoSs Uma mistura’do composto 8 (6,3 g, 15 cuiole), aso-bis-isobutironitril (AIBIJ) (0,3 g) © hidreto de tributilestanho (8,5 ml) em tolueno seco (50 ml) foi aquecida a SfJ°U com agitação, soo uma atmosfera de asoto, durante 2 horas, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de celi te. 0 bolo filtrado foi lavado com acetona. O filtrado © lav®. gens combinutios foram evaporados à secura e então fraccionacios entre acetonitrilo e hexanos (100 ml)* A fase acetonitri lo foi lavada com hexanos (5 x 1ÔU ml) c então evaporada para originar um xarope amarelo pálido (4,96 g), que foi cristalizado a partir de acetona-hexanos, para originar agulhas brancas. ‘3,59 g (86,3$), P.F* s 169,2-170,0°C (lit* 165-107°0 W (metanol)^^ 266,8 nm, Λ mtn 234,5 nm. [V]|4 -5,5° (c, 0,65 metanol) (lit* [V)^5 -11,4°). KAH (ODOip 61,38, 1, (s, 2 χ 3H, isopropilideno), 1,95 (s, 3H, heterocíclico 2,07-2,75 (m, 2ii, ii-2*), 3,81 (m, 1H, H-*4”) 4,18 (s, 2H, L.-5 4,44 (m, 111, H-3‘5, 6,16 (d, 1H, H-1% “ 7»6S Hs^ 7» (s, 1H, H-6), 8,72 (bs, 111, 3-Bi). Análise Calculada para 0^ ^18¾%5 55,315 H, 6,43? N, 9,93. Verificados C, 55,2y? ã
6,43? *i, 9,88« ί·8 f), l-^-D-(desoxi-xilofuranosil)timina (10)
Uma solução do composto y (22,4 g, 79 mmole) em ác.
do trifluorucético (5$) ©m metanol (5õ0 ml) foi aquecida sob refluxo, durante 6 horas, arrefecida à temperatura ambiente e então neutralizada coei resina básica (Aperlite l‘H 45)· A
resina foi removida por filtração e lavada com metanol aquoso. 0 filtrado e lavagens combinados foram evaporados à secu ra. A aoetona foi adicionada para iniciar a cristalização. Obteve-se o composto 10 sob a' forma de cristais brancos a pa tir de metanol. 15,8 g (82,6%). P.E.í 168,8-170,2°0 (lit. 17 -171°o), IXJJ4 -8,6° (c, o,5, metanol) [V] |3 7,9· (e, 0,68, 12° ,(c, 0,36, água) XH KK (SASO-dg) 1,77 r sí 0,88 na), 1,91-2,00, 2,40-2,71 (m, 2H, ' .......H-3»), 4,7 s, 1Π, 11-3^-011, Dg 1H', H-l», J - 2,64 Hz., 8^20 Hz), 7,80 .0,87 Hz), 11.,16 (bs, 1H, 3-Erij -DgO per Calculada para s Ç, 49,58? n, 5,83?
.í, 5,o5>5 il, 11,51.
água) (lit.
(d, 311, ·Ο1ϊ^, U0 g — ν,νν -I. , , wv ,
Π-2»), 3,61-3,38^^1, 3H, 11-4’ e 5‘), 4,25 (m, lii (bs, 111, H-5*-OH, D.,0 permutável), 5,23 (b permutável), 6,05 (dd, (d, 1H, H-6, Jr r, «, n o,u ^3 mutável). Análise
H., 11,57· Verificadoi 0, 49,505 s01—(5-O-tr itil-3-0-mesil-^-D-2-desoxi-xilofuranosil) timina (12)
Adicionaram-se cuidadosamente pequenas porçdes' de cloreto de teivilo (16,4 g, 58,7 maoles) a uma solução do co posto 10; (12,9 ô, 53,3 amoles) e trietilaminat(5,9' ml) ridina secu (50 al). ή mistura foi uoitada à temperatura biente durante 48 horas» A 1*10 (clorofórmio-metanol, 95 revelou que a reacção- tinha sido completa. A mistura foi feciúa num banho* de água gelada .adicionando-se então,' ãosamente’,. gota u gota cloreto de mesilo (20,1 ml)«. A ru foi agitada u temperatura ambiente durante a noite vertida soore uma mistura de gelo e água, com agitação oipitado foi removido por filtração, água e seco in vácuo a 50°C, para originar um sólido castanh (32,9 g). uma amostra analítica foi preparada por 210 prepar tiva (clorofórmio-metanol, 96s4). n HLH (0'031^)' - 61,80 (d 3ii, heterocíolioo, q - 0,66 Hz), 2,30-2,91 (®, 2ú, ή-21), 2,75 (s, 3n, Cj^SOg)\ 3,23-3,74 (m, 2H, n-5*), 4,10em pi. am:5) arri cuidaB.ití tU— θ' entãi com agitação. 0 pr< lavado vigorosamente coí um s
-4,27 (m, ΙΗ, H-4‘), 5,21-5,31 (m, 1H, H-31), 6,25 (dd, 1ΙΪ, J = 3,52, 7,69 Hz), .7,25-7,50 (m, 16H, H-6 e tritilo),
8,63 (bs, ΙΗ, 3MH). ; l-5-0-tritil-3-azido-^-Í)-2,3-desoxi-ribofuranosil)timina (13)
Uma solução. do. composto 12 (32 g, 56,9 mmole). em d tllformamida soca (200 ml) foi tratada com azoto de sódio (15 g), a 90°0, com.agitação durante 3 horas. &. njistura foi ime ai’refecida até à temperatura ambiente e adicionou-se cuidado, samente, gota a gota, a água sob agitação, u precipitado foi 'removido soo filtração, lavado Qoo. água e seco para se obver um. pó amarelo pálido (27,5 g, 95>-)· Uma amostra analítica foi preparada por *2W preparativa: (olorofórmiornefanei, 95s5). IA (KBrJ.íoia”1)} 2104,6, (asido). Iuul (CWip - €1,52 (d, 3H,. heterocíclioo, g = 1,09 Hz), 2,36-2,53 (m, 2H, :.i-29,-3,45 (qd, 2H, :xi-5%V® 3SÚ8, 10,77 uz), 3,92-4,03 (m, 1H, n-4*), 4,27-4,43 (m, 1H, H-31), 6,25 (t, 1ΪΊ, xl-l‘? « 6,25 Hz), 7,25-7,55 (a, 16H, n-6 e tritilo), <3,59 (bs, li,
3-W). ‘ ·
3’-azido-3‘-dosoxitimidina (14)
Uma solução do composto 13 (27 g, 53 mmole) em áci do acético a 8op (300 ml) foi.aquecida sob refluxo,,durante 2 'horas,. A 110' (clorofórmio-metanol, 95*5) revelou que 0 material de iniciação tinha desaparecido. Adicionou-se água (18o ml).-A mistura foi tratada.com.carvão vegetal activo, filtrada e lavada com água. 0 filtrado e lavagens.combinados foram evaporadas para originar um xarope, que foi dissolvido eui água (150 ml.) e extraído com-hexano (4 x 100 ml), n. fase aquosa foi evaporada in vácuo para originar uma espuma amare la pálida (1^,5 a), que í’oi cristalizada a partir do água •quente. Uma amostra analítica foi obtida a partir de duas re
cristalizações feitas eom água, e mostrou*se· idêntica a uma amostra autêntica* ,Μ.ϊ 120,7-122,20 (litv 12ô-122°C)à W Àffla3£ ata> 234,5 nm* XN (K3r) (cm’3'); 2087,24 (asi do). XH Ah (DlISO-dg) « 1,78 (d, 3H, 011^ heterociclico,
JQn3, 6-0,88 iiz), 2,24-2,41 (m, 2ií, H-2»), 3,57-3,6? (m, ' 2ii, h-5*), 3,79-3,85 (ui, la, 8-4*), 4,27-4,50 (m, 1H, -±i—3*)» 5,18 (t, lu, 5*-0u, ” ,5,27. hz, permutável).
z· ζχ s3 1,17 iijs), 11,27 (os, In, 3—ΰ'Λ
O u 1X^5 ϋ-β 9 :j.s
Exemplo 2j igiiar.jja·' ^Ριπηι/λκ^*. jmm.
Processo para preparação de 3 *-azido-2 c ; 3*-pi-desoxiiaridina
A Figura 2 é uma ilustração dum processo. para a pre parucão de 3*^azido-2 , 3-1-Di-desoxiurdina a partir de xilose>
em que 0 grupo 2*-hidroxilo é removido por eliminação reduti va de um grupo· 2’-0-(cíanoétiltio).tiocarbonilo* 0 processo é similar ao descrito acima para 6 31wa-zido-3*-desoxit'imidina.·
1-(2,3,5-trib8nzoil-^-S-xilofuranosil)uraoilo (15)
Ά uma solução do composto 4b arrefecida em (146,05 g correspondente a-0,28-3 moles de xilose) em trilo seco (1 litro) adicionou-se cloreto .de estanho.
golo acetoni (IV) (40 ml). 0 uracilo sililado (preparado a partir.de 44 g de ura cilo) foi então adicionadocuidadosamente, gota a gota, sob
temperatura ambiente, durante 48 noras, u mitvtura reaccional foi neutralizada com uma mistura de gelo e oicarbonato de sódio sólido e ontão filtrada. 0 bo lo filtrado foi lavado com acetonitrilo, O filtrado e as lava gens comoinados relo pálido que foram evaporados para originar um xarope asa foi dissolvido em acetato de etilo (1 litro) © .jutlVL^CLO COúl
A fase orgânica foi seca sobro sulfato de
- 26 , fí / ' sódio anidro.e evaporada para originar um. Xarope amarelo pálido que foi cristalizado a partir de metanol quente, para originar o -composto U15U, sob a forma de cristais finos bran cos, 127,8 g (81,4‘λ); ponto de fusãos 119,0-120., 5°0 (lit. 11 -118°C). * 76,48° (c, 0,81, clorofórmio) (lit. [c<] γ^p 75% <3 0,3, 1131J. Al SuH (0U313). %I ΠΓΊ: (ΟΏΟΙ^) δ 4,71-4,92 (a, 3η, Ε-4‘% 59/5,64-5,89 (α, 3Η, H-d’,3' e 5), 7,26-8,13 (π, 16ϋ, 3s e H-6), 8,87 (br s, Ιϊϊ, 3-ίΰι), •h l-,(35 -0 -isoprppjlideno^-D-xilof urano sil) urao il o (17) meta d-íiJ ., P.Í.: 158,3-159,50¾ -E 20,28° (o 0,51, água) (lit. £/],./ liiúll (Di--CO— dg), 3,6u—3,80 (m, 2xx, 11-2*,3* ® 45.), 4,71 (t, 1E, 5‘-u^, , - 5,3 Hs), 5,39 (d, In, 3^-011, 3,2 Hz), 5,57-5,75 (m, 3Í~, H-l*,5 e , u g 5 * o,2 ι.Λώΐ), 0 xarope foi agitado ííul lu eu éter dietíli durante a noite, e então • 0 produlavado com
Uma suspensão do composto 15 (1^7,8 g) eu amoníaco nólico saturado (1 limro) foi agitado à temperatura amoient© durante 48 horas. O solvente foi removido in vácuo, para orig. nar o composto 16 sob a forma .de uu xarope amarelo pálido.
«íweís,'. “»
Uma amostra analítica do composto 16 foi ureparada preparativa:(clorofórmio-metanol, 812), (lit. 156-157oC), |Xlp4 * 29o) (c U,4, água), Αχ : a*“5 *), 3? 90—4, ^0 (πί., Jax, D -fl p er uutáv el, A r, .c, « ttsa ii ç 3?
j^ermu oável, u - ->, — j —Uxx, j
2·-On, D^O permutável), 7,80 (d, 1U, u-6 11,26 (brs, Ixí, 3-Nd, permutável) com uma mistura de acetona (500 ml) @ co (50 ml), 1 temperatura ambiento, aruupenado num frigorífico durante outras 24 horas to sólido resultante foi removido por filtração, acetona até se neutralizar e então seco para originar o composto 17, sob a forma dc um pó branco. 56 g (88,9z«), ponto άφ fusãox 266-268°3 (lit. 264-266°0). Ai Κι.Έ (A...áO-dg) £ 1,30 (s, 3xi, OH.), 1,55 (s, 3,HOii3), 3,90-4,30 (m, 5H, H-2», 3% 4* e 5’), 5,57 (m,. 2L, H-l» e 5), 5,97 (d, 1H, 2’-Oh, D.,0 permu-
tável, J2».-(U 2’ “ 4»4 Ha>» 7*95 Cd» 1H» H“6» J 6 5 M Hz)
11,.28 (brs, 1H, 3-M, DgO permutável).
l-β, 5-Q-isoprQpilidenò~2-Q-(Qianoetiltio)tiocarboniló-^-»I)-xilo f Uranos ií] uf ac ilo (18)
Ádiaionou-se cio ãe sódio (10N, · 50 ml) sob posto 17 (55 g, 193 mmoles) ea SilO (20u ml). 30 minutos pionitrilo (OO g, 50 ml), ra ambiente durante 4 ‘horas cloreto do sódio saturado., sultaute foi removido por 'etilo,· -lavauo con água, e cuidadosamente, gota a gota, hidrdxi•ugitação, a uma mistura do come dissulfeto de carbono-($0 ml) depois, adicionou-se 3-bromopi,o A mistura foi agitada' à temperatue vertida sobre nrca -solução d© com agitação vigorosa, 0 sólido re filtração, dissolvido em acetato d» seco soore sulfato dc sódio anidro..
C.V forma, de. um x.
«JL J- cí/Cg* l4>0 Ολϊ 'GUlX
f.j. 179,8-1019 3θ tol0T)! V™ (, ϊ/ , «/i> ) , ii.
2-,86 (t, 2a, “Jtig, «-pí 2» .(m, In, H-3* (s, la, .!.i—1 * la, 3-ÍOc) Análi 4,63? 14, 10,15 lu, u 8 ; o, 15,4x.
λ evaporação.· in vácuo originou 0 composto 18 soo a xarope, amarelo, xiálido (70.,7 d·., etanol a- 95/ .
,_°o. [*] +31,65 •27-3,4 nm, nm,-12 (jxdr) .(cm“L ii.-íb í X *4*0 C*3'0 JLy^-o C»3$
- ““ζ* ΐ. 1λ· y tp j| T y í XiS» ) y 3 9 4·^* ζ t f ^íí y &> <0 y >L»
6,7 uz),-4,13-4,21 (m, 3H, 1Μ* e 5*), 5,72-5,81 (m, 2ιί,.·Η-2» e 5, d, . *7,9 j U ,U4 (d, 1.:χ, H—b, C * U-, 2 iíZ ), 0,89
0, o s-e calculada para .0, 46,48?
; S, 15,51· Verificado: 0, 46,58;. ii, 4,64;
~ iâBSSMW» g, ,88,6/). A crista.origlnou agulhas brancas, p 0 (c 0,53,- metanol),- ITv (me· Γ/ nm, 12 (imir) .(οηΤ'*) 2250 cíí, vh^), 1,4o (s,*. 3-;.i, vií
2-1“- ’
4,49 Hz) 6,07 (brs, íx i •í· ? d,
1-G, 5.«%)-isoproi).ilidena^-p^2-desoxi-xilofuraaosil)uracilo
T19)
Processo As λ uma mistura do composto 18 (1,2 g, 3 mmoles) é
trietilburano (,1H eia hexanos, 3,8 ml) em tolueno seco (20 ml), adicionou-se gota a gota çuidadosamente çom a agitação ã temperatura ambiente ti’is(trimetilsilil)silano (1,2 ml, 3,6 mmoles )♦ A mistura reaccional é agitada sob uma atmosfera de azo to durante u noite, e então evaporada, in vacuo para'originar um produto ui’uto, .que é fraocionudo entre acetonitrilo e hexano s, A oamadu ãe acetonitrilo é lavada com hexanos, e então evaporada pura originar um xarope, .que é cristalizado a partir de tolueno quente, para originai cristais brancos do com
posto 19* irucespo umu mistura do composto 18 (7b g, lol mmoles) o aso-bis-isocutironitrilo (AXBN) (4 g) em tolueno seco (500 ml) foi aqueciuu a 10v°v, oom agitação, sob umu u hidreto de tri-n-outilestanho (80 ml) foi atmosfera ãe
adicionado cuiuadosumente, gota a gota, e o aquecimento foi continuado durante 1,5 hora· A solução foi então arrefecida ate à temperatura ambiente e filtrada, o bolo castanho resultante foi lavado com acetonitrilo. Os filtrados combinados foram evaporados in vácuo para originar um sólido amarelo pálido. Este produto bruto foi dissolvido ea acetonitrilo (1,52 1) e lavado com hexanos (5 x 8a;í ml)· A fase actonitrilo foi então evaporada e o xarope resultante foi seco in vácuo, para originar cristais amarelos pálidos, que foram recristalizados ã partir de aoetona-hexunos, pura originar o composto 19, sob a forma de prismas br&nhosj 40 g (82,6/),' l'*l’.s 154,3-155, ·3°0. [õc] 4> * 4^,04° (c o,57, metanol), W (água) A 262,9 nm, χ βίη 231,0 nm« ^n. mJí (vâazI^) έ 1,36 (s, 3n, 0**-,^, 1,46 (s, 3η, Ou^), 2,13-2,74 (u, 2u, li—2r*)·^ 3,82-3,86 '(m, lxt, h-4*), 4,19 (s, 211, ϊί-5”), 4,41-4,49 (m, 1U, ii-3‘), '5,70 (d, la, h-5, » 8,13 hs), 6,09 (dd, lh, ú-l1, J 1,1 ãz, 7,25 nz), 8,12 (d, la, 11—6, ^5 Γ; 8,13 Bz), 8,95 (brs,
Calculada pura 8^2U16^2^55 θ’ 53,72$ H,
1H, 3-Nh), Analise
6,01$ N, 10,45. Veri ficado: 0, 53,47,' U, 6,05l K, 10,35»
1-/?-Ώ- (2-desoxi-xilofuranonosil)urac ilo (20)
Urna solução do composto 19 (40 g) em ácido trifluor acético 5λ’ em metanol (600 ml) foi aquecida sob refluxo, duran te 6 horas. A evaporação do dissolvente e oo-evaporeição com etanol originou cristais brancos, que foram removidos por fil. tração, lavados com acetona, e então secos in vácuo para originar o composto 20 (26,6 g). 0 licor-mãe e as lavagens combinados -fórum evaporados à secura, o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato dè etilo. A fase aquosa neutrqi foi evaporada e o resíduo foi para originar o produto adicional (3,5 g). 0 to do composto 10 foi def 30,1 g (38,5/) 9% (lit. ''s/ 160-162%, agua) (ixt. Γ- ·* 4'θ
1,75-1,95, 2,46-2^75 (m, 5‘), 4,25 (m, lu, a-3»),
51 —OU 5 * ~ 5,5/ Uíj ), 5, ) _g > δ 3 9 3 ) ç p (dd, luÇ .α-l *, J ~ 1,76 - 7,91 Hz), 11,20 (brs,
Λ, in vácuo part cristalizado a partir de etanol, total de ronàiEinn ,1 g (38,577« B.l*1·: 166,9-167, 165-166%), [*]ϊ4 * 44,65° (o 0,52 (o 1,4, água), % Kí A (Bi .80-dg), 5 2ú, H-2 '), 3,56-3,86 (m,’3n, u—;·* e 4,67 (t, ln, 5*-0ím Ί). ύ permutável, :3 (d, Ih, 3*-ou, B^opermutável, >5 (d, lu, xa— 5, slr~
J 5 te, 5,15 ns), 7,90 (d, 11, à-6, ύ*6 .u, 3“Hií, X).3O permutável).
7,91 nz), 6,05 ύ clwXOto de tritilo (13,66 g, 53,6 maole) foi adi, cionudo cuid-.idosumente, em pequenas porções, a uma .solução do composto 20 ((10 g, 43,9 mmoles) e trietilaaina 6,5 ml) em piridina seca (200 al). A mistura foi aquecida sob refluxo, durcuite 8 horas· A ILu (clorofórmio-metanol, indicou guo o mu úca?j.víl d·· ixixCiaçao tinha praVicamcnte desaparecido.
í solução foi então arrefecida num banho dé água gelada e adi.
cionou-se cuidadosamente* gota a gota, cloreto de mesilo ml, 0,16 mole) sob agitação, A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite, e então vertida sobre uma mistura de água gelada (41)* Õ precipitado foi remo vido por filtração lavado com água, e então seco para originar 0 composto 22, sob a forma de um pá amarelo pá-Lido (25,8/
As amostras analíticas dos compostos preparadas jor cromatografia eia coluna de sá ' gueno vácuo, 0 composto 21 (9585). A fracção desejada e 22 foram eia coluna de sílica gol, de peíoi eluído com clorofórmio-metanol foi cristalizada a partir de aceamarelas pálidas, ponto-de fusãoí 0 composto 22 foi primeiro eluí sáuão.com clorofórmio-a©tunol (95 s5)« A rucção desejada foi cristalizada a partir de .acetona-hexanos, ura originar agulhas amarelas pálidas lit. 152-155°J (dsc.)) .(.OBOip
Ou3Sú2), 3*28-3,73 ), 5*21-5,35 (m, lii* ô,2u (dd, lil, n-1*·, ...-6 e tritilo) 8*30
t.onu para originar agulhas 225-228o0. Uit. 230-231°ú).
uú com cloroiórmio s ri ·»?
u3-, la, á-4» — a, 90), (;U, lbli, ·'» oxi-ribofuranpsil)uracilo
(23)
Um-Ν solução do composto 22 (25,87 g, 47,2 mmoles) e azeto de ;-óãio (13,32 g, 0,205 moles) em dimetilformamida seca (200 ml) foi agitada' a uma temperatura compreendida no intervalo entre 80 a 90 0, durante 3 horas, A mistura foi arrefecida α temperatura ambiente e então vertida sobre água (3 litros) com. agitação vigorosa. 0 „-reoipitado foi removido por filtração, lavado oom água, e seco para originar 0 oompos
to 23 sob a forma de um pó amarelo’pálido(22,44 g, 96,1/'), que foi cristalizado a amarelas pálidas, ponto de fusãoí 174,0-175,5% (lit. 175-176%). IR (Or) (cm’1)? 2102,68 (uzido) KFí (GD01J S 2,35-2,53 (α, 2H, Ii-2»), 3,45-3,52 (m, 2H, L-5»), 3,35-4,05 i*—p *), 5,4v (d, ixX, 5—i·1, <3 c ,r* — j V * 5 si -ι ι p, 1··, 70 λ tZ ) l, 2'j — [, 60 IàI , rl—6, u z- -* o, 10 , o, o 8 partir de etanol para originar agulhas
U.J
1-(3,-az.i do -^g-l)-2 , j-d&soxi-ribofuranosil) urac ilo (24) bua suspensão do composto 23 (11,7 g,
Ga adido ace*uÍUO & OU/-J rante 20 minutos, e adioíonou-se então á^ua (zO tritilo rotult&nte foi re^oviao por filtração, 0 do foi lavuao com água. 0 filtrado e as lavagens activo ’e então amarelo (4,63 ' do iiLevcinox, ' a uma amostra ; (11 ) £ Z,Z73? 70—3,91 (m, 1..1, lii, 5*-Oh, jj.y.) per ; 7,91 Ãiz), 6,07 (t, In, nH-6, «j. j. ~ 7,91 hz), 11,31 água· <
foram tratados com. carvão vegetal m vácuo, pi recristalização, *GtA X íS »Jx* ϋ Li p
r.s 174,0-175,5% -2,43 (m, Zn, n-2*), 3,62 (m, zn, n-5*),
ΛΛ—4 J 9 4,3v —4, 4 / (, In, xâ—»), 5,1o (o c, till tJdV ò £ ζ Cl 3_t 4 11·* 5 9 4) p ”% Jl,2 ( bfc>, lii,
23,6 Ginio3.es) (100 ml) foi aquecida sob refluxo, du / .nn ( >Γ, Bl)„ Q álcool bolo filtra combinados originar um sólido fe±tu a partir eram xuénticos « (lit. 175-176%) %x
Çu, Zn, d—21), 3,62 (m, evaporados g, 77, &/) · originou oris. c-jU texi bxea · f ·
χ.λ·
5,6 3 (d, 1<*, m-5, 2r. s 0,44 rxz), 7,82 (d, In,
3-j'g, ã >0 neruutável). ·
A iuVencão foi descrita proferidas. As variações nucleósidos serão óbvias aos peritos nesta técnica, partir desta descrição pormenorizada da invenção. Gntende-se que todas estas variações e modificações se incluem dentro do âmbito das reivindicações anexas.
com referência ãs suas rea
-t Ai cão de e modificações da desoxige:ia
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES:la. Processo para a desoxigenação de nucleósidos na posição 2' ou na posição 3' , caracterizado pelo facto de compreender as operação que consistem em fazer reagir o grupo 2'-hidroxilo ou 3'-hidroxilo da base com dissulfureto de carbono e um composto escolhido do grupo constituído por XCH2CH2CN e XCH2CH2NO2, em que X significa cloro, bromo ou iodo, de modo a formar um grupo 2'-0-(cianoetiltio)- tiocarbonilo, 2'-0-(nitroetiltio)-tiocarbonilo, 3'-0-(cianoetil-tio)-tiocarbonilo ou 3'-0-(nitroetiltio)-tiocarbonilo; e eliminar por redução o grupo (cianoetiltio)-tiocarbonilo ou (nitroetiltio)-tiocarbonilo para se obter uma estrutura com um átomo de hidrogénio na posição 2' ou na posição 3' respectiovamente.
2a. Processo de acordo com a reivindicação b caracterizado pelo facto de se utilizar 3- -halogenopropionitrilo. 3a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar brometo de 3- —nitroetilo. 4a. Processo de acordo còm a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se desoxigenar na posição 2'.5a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a operação de desoxigenação de ambas as posições 2' e 3' do nucleósido.6a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o nucleósido ser 1-(3,5-0-protegido-beta-D xilofuranosil) uracilo.7a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o citado nucleósido ser 1—(3,5-0-protegido-beta-D xilofuranosil)-timina.8a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de compreender a preparação do 2',3'-didesoxi-nucleósido substituído na posição 3' , a partir de um nucleósido desoxigenado na posição 2'.9a. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o referido 2',3'-didesoxi-nucleósido substituído na posição 3' ser 3'-azido-3'-desoxi-timidina.10a. Processo de acordo caracterizado pelo facto de substituído na posição 3' com a reivindicação 8, o 2',3'-didesoxi-nucleósido ser 3'-azido-2',3'-desoxi-uridina.11a. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em condensar xilose com uma purina ou uma pirimidina para formar um l-(2,3,5-tri-0-protegido-beta-D-xilofuranosil)-purina-nucleósido ou 1-(2,3,5-tri-O-protegido-beta-D-xilofuranosil)-pirimidina nucleósido;transformar o nucleósido de modo a obter-se 1-[3,5-0-isopropilideno-2-0-(cianoetiltio)-tiocarbonil-beta-D-xilofuranosil]-purina ou 1-[3,5-0-isopropilideno-2-0-(nitroetiltio)-tio-carbonil-beta-D-xilofuranosil]-pirimidina;reduzir o produto contendo o grupo cianoetiltio ou nitroetiltio para formar 1-(3,5-0-isopropilideno-beta-D~2-desoxilofuranosil) purina ou l-(3,5-0-isopropilideno-beta-D-2desoxixilofuranosil)-pirimidina; e em seguida derivatizar a posição 3'do nucleósido.12a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se realizar a redução com hidrogeneto de tri-n butilestanho e azo-bis-isobutironitrilo.13a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se realizar a operação de desoxigenação com trietilborano e tris-(trimetilsilil)-silano.14a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a eliminação por redução com hidrogeneto de tri-n-butilestanho e azo-bis—isobutironitrilo.15a. Processo âe acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a eliminação por redução com trietilborano e tris-(trimetilsilil)-silano.16a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o nucleósido do grupo formado por timidina, citidina, uridina, adenosina, inosina e guanosina.17a. Processo para a desoxigenação de um açúcar, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em proteger os grupos hidroxilo que não devem ser desoxigenados;fazer reagir os restantes grupos hidroxilo presentes na base com dissulfureto de carbono e um composto escolhido do grupo formado por XCí^CH^C^ e XCt^CE^NC^, em que X significa cloro, bromo ou iodo, para formar um derivado de 2'-0-(cianoetiltio)-tiocarbonilo,3'-0-(cianoetiltio)-tiocarbonilo, - 2'-0-(nitroetiltio)-tiocarbonilo, ou
- 3'-0-(nitroetiltio)-tiocarbonilo;e, a seguir, eliminar por redução o grupo cianoetiltio-tiocarbonilo ou (nitroetiltio)-tiocarbonilo para se obter uma estrutura contendo hidrogénio.18a Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se escolher o citado açúcar do grupo formado por ribose e xilose.19a. Composto, caracterizado pelo facto de possuir a formula na qualR e R' significam átomos de hidrogénio ou grupos de protecção do átomo de oxigénio;X é escolhido do grupo formado por (cianoetiltio)-tiocarbonilo e nitroetiltio)-tiocarbonilo; eB significa uma base de purina ou de pirimidina.20a. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de R e R' significarem em conjunto, isopropilideno.21a. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de X significar (cianoetiltio)-tiocarbonilo.22a. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se escolher B do grupo formado por timina, uracilo, citosina, adenina e guanina.
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