PT100150A - Formulacoes que contem esteroides - Google Patents

Description

EBaasBnm»

Descrição referente â patente ãe intenção de FISONS AG, suíça, industrial e comercial, com sede em Alte Steinhauserstrasse 35, Postfach 5047, CH-6330 Chara, Suiça, f inventor: Br.

Joy Elaine Saunãers, residente na Inglaterra.) para " FORMULAÇÕES QUE CONTÊM ESTEROIDES ".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se o, formulações farmacêuticas novas, em particular a formulações ãe suspensões aquosas que contêm tipreãano. â Patente Morte Merieana nQ 4,381*559 descreve um grande número ãe 3-cetoanâroestenoe que são descritos como possuindo activiãade anti-inflamatô ria adequado:, incluindo a activiãade adequada no tratamento tópico da alergia e asma. Esta patente descreve também especificamente ( 11 β, 17 et )-17-(etil--tio )-9 cL-fluoro-11 β> -hiãrôxi-17-( metil-tio )-anârosta-l,4-ãieno-ona, que ê conhecida pelo nome genérico IBM tipreãano.

Verificou-se agora que o tipreãano possui activiãade anti-inflamatô ria adequada quando administrado no nariz. 0 veículo mis favorável para a administração ãwn fãmiaco pelo nariz ê a agua porque ê precisamente o que produz a, máxima bio-dlsponibilidade. Mo entanto, o tipreãano possui uma solubilidade na ãgua inferior a 0,002mg/ /ml â temperatura mabiente. Embora sega possível aumentar a solubilidade em ãgua pela utilização de agentes eo-solventes ou solubilizantes esses co-sol-ventes e agentes provocam, frequentemente, arãor nasal e/ou interagem com o ingrediente activo. As tentativas para aumentar a solubilidade aquosa do ti-preâano utilizando derivadas da β - oíolodesstrina foram também mal sucedidas. 0 tipreãano possui uma solubilidade em óleo relalivamente pobre o que impede a preparação de formulações ãe emulsões satisfatórias.

Em geral, as formulações em pó d& fãrmacos não solúveis na ãgua para aplicação no nariz não são aconselháveis, uma vez que o fãrmaco ê apli- - 1 -

coda no nariz numa forna que provavelmente não está prontamente bioâisponivel

As formulações em pô aeoionaãas pelos propulsores não são aconselha veis para o tipreâano, uma vez que as formulações aocionaãas por CFG são ambientalmente insatisfatórias e os propulsores HFC são âificeis ãe formular.

Verificou-se agora, com surpresa, que ê possível fomular o tipreâa no como uma suspensão aquosa e controlar os estados ãe inflamação nasal. de acordo com esto, invenção proporciona-se uma formulação em susper são aquosa contendo, como ingrediente activo, o tipreâano. A formulação d,e acordo com esta invenção é vantajosa porque ê mais eficaz, possui um efeito mais prolongado, produz poucos efeitos secundários ou efeitos menos graves ou possui outras propriedades vantajosas quando comparada com formulações semelhantes ãe outros compostos ou com outras formulações conhecidas do ingrediente activo. Em adieção, a estabilidade do ingrediente activo pode ser aumentada na formulação desta invenção o que ê ãe notar tendo em vista a tendência conhecida âo ingrediente activo para se oxidar. 0 ingrediente activo está, de preferência, presente na formulação numa concentração compreendida entre 0,005% e 1,5% p/p, mais preferivelmente, compreendida entre 0,01 e 1,0% e, especialmente, entre 0,2% e 0,4% p/p. A formlação pode geralmente conter m agente tensioactivo. Embora os agentes tensioactivos iónicos tais como lauril-sulfato ãe sódio possam ser utilizados, são preferidas os agentes tensioactivos que sejam um agente ten-sioaetivo não iônico. Os agentes tensioactivos não iónicos que se podem men-cionar incluem ésteres ãe glicol e glicerol, acetoglicêriãos, ésteres ãe ma-crogol, ésteres áe macrogol e ésteres ãe sorbitano. Verificou-se que os eopo_ limeros â,e bloco âo polioxietilenopolioxipropileno conhecidos como poloxamero âa fórmula geral E0(C2 Ηφ)α(0$ί6θΜο2ΜΟ)σβ· em que a varia entre 2 e 150 e b entre 15 e 67, produzem formulações particularmente estáveis. - 2 -

São preferidos os poloxameros com um peso moléculas? mêãio compreen-âião entre 4000 e 20 000* mais particularmente compreendido entre 6000 e 15 000. Um poloxojdero particularmente preferido que pode ser mencionado ê conhecido como poloxamero 188 ( polomlkol ) em que o valor mêãio âe a na fôrmu la geral ê 75 e o valor mêãio âe h ê ZO. Este possui um peso molêcular âe 8S50 aproximadamente. A concentração âo agente tensioactivo na formulação pode despender inter alia do agente tensioactivo particular utilizado* mas pode estar* em geral, compreendida entre 0*05% e 10% p/p* mais preferivelmente compreendida entre 0*05% e 5% p/p* especialmente compreendida entre 0*05% e 0*5% p/p. Verificou-se que a utilização dessas concentrações baixas de agente tensioa-ctivo* por exemplo 0*1% ρ/ρ aproximadamente, conduz a formulações particularmente estáveis que apresentam resistência melhorada ã oxidação. A formulação poâe* se desejado* conter uma proporção eficaz dum conservante farmaceuticamente aceitável ou agente de esterilização. Os conservantes adequados incluem compostos âe amónia quaternária favmaceuticamen-te aceitáveis. Os conservantes preferidos entre os compostos de amónia quatev nária são os cloretos de alquil-benzil-âimetil-amônia e suas misturas* por exemplo os que são genericamente conhecidos como n cloreto de benzalcônio

Os conservantes podem ser utilizados a uma concentração compreendida entre 0*005% e 0*10% aproximadamente* de preferência entre 0*005% e 0*05%* por exemplo* 0*01% p/p aproximadamente. A formulação poâe também conter* gevalmente um agente de modificação da viscosidade tixotrópico pseudo plástico. Os agentes de modificação da viscosidade tixotrôpicos adequadas que podem ser utilizados incluem poli-meros de earbôxi-vinilo* alginatos* celulose e seus derivados* por exemplo hiãrôxipropilmetilcelulose e celulose âispersivel que ê uma co-mistura de ce_ lulose microcristalina e carboximetileelulose âe sódio vendida eomercialmen-te como Avicel RC-591.

Se presente* o agente âe modificação da viscosidade tixotrópico pode estar numa concentração para a qual a viscosidade resultante da formu-. lação ê adequada para a utilização pretendida. A viscosidade< da formula- - S -

aão poâe variar entre limites bastante largos ( normalmente compreendidos en tre 0,5 e 5,0% p/p ) mas, em geral, pode ser relativamente baixa para veloci âaâes de corte elevadas ( permitindo a aãninistração, por exemplo, como uma aspersão a partir duma bouba nasal convencional ) e relativamente elevada pa ra Velocidades ãe corte baixas. São preferidas as formulações ãe acorda com esta invenção por serem isotônioas com a mucosa nasal. As formulações podem assim conter um agente da ajustamento da tonicidade, por exemplo gliceràl, a uma concentração compreendida entre 0,1% a 2,0% aproximadamente, rnais preferível entre 0,5% e 1,0% p/p.

As formulações podem conter aâicionalmente excipientes, por exem pio, electrólitos. Um electrolito particular preferido ê o cloreto de sódio. 0 cloreto ãe sódio ê adequado como um agente floeulante e pode também alterar a tonicidade da formulação.

Em geral, a proporção e concentração total dos excipientes pode variar dentro ãe gamas razoavelmente largas, desde que <2 solução resultante seja estável e não irritante quando aplicada aos tecidos nasais.

Gomo um aspecto particularmente preferido desta invenção propor-ciona-se uma solução aquosa constituída por: a) 0,1 a 1,25% p/p ãe típreãano corno ingrediente aetivo, b) 0,05% a 10% p/p ãe ura agente tensioactivo não iõnio, c) 0,5 a 5% ρ/ρ ãe um agente ãe modificação ã.a viscosidade, e d) 0,1 a 2,0% p/p ãe um agente ãe ajustamento da tonicidade. A Formulação desta invenção poâe ser produzida, por exemplo, por dispersão ão ingrediente aetivo, utilizando o agente tensioactivo como agente ãe humedecimento e dispersando ou dissolvendo o agente ãe modificação da viscosidade tixotrôpico ( se incluído ) e outros excipientes ( se incluídos ) - 4 - 9

em agua destilada na altura, aâieionanâo o, esta solução uma solução aquosa âe conservante ( se incluído ), agastando a solução para 0 volume âesegado com aguo, destilada, e agitação. Â formulação produz-se, ãe preferência, sol· condi ções assépticas.

De acordo com outro aspecto desta invenção, proporciona-se um método âe tratmento dos estados do nariz, nos quais as reacgões alérgicas ou imunes ãesempanhaid uma parte da contribuição, método esse que inclui a administração âe uma formulação âe acordo com esta invenção a um doente que sofra ou sego, susceptível a esse estado. â dosagem aâninistrada pode, naturalmente, variar com o, condição a ser tratada e com a sua gravidade. No entanto, em geral, uma dosagem âe 400 g aproximadoMente ê indicada, â dose pode ser administrada até quatro vezes a cada narina em cada sessão ãe dosagem e ãe 1 a 4 vezes ao dia. Ê preferida a administração da formulação uma ou duas vezes por dia.

As condições do nariz que podem ser tratadas pelo método desta invenção incluem rinites sazonais, por exemplo, febre dos fenos; rinites pere niais; polipos nasais e manifestações alérgicas rinofaríngicas.

Esta, invenção é ilustrada mas não limitada pelo exemplo que se segue.

EXEMPLO

INGREDIENTES

Ingrediente activo O.0O8 p/p (equivalente a 400 g por actuação Poloxamero 188 0.100

Cloreto do sódio Ph.Ew/USP 0.584 Glicerol 1.000

Cloreto ãe benzaleõnio1 0.010

Avicel RC-591 2.000

Agua purificada Ph. Ew/BP/USP o,tê 100.00 1 adicionado como solução a 50% p/v - 5 -

Claims (1)

1. Verificou-se que a solução em química e fisicamente estável quando se utilizava ura veículo idêntico contendo tipreãano nas concentrações seguin tee: 0.0096% p/p 0.0192% p/p 0.0385% p/p 0.0770% p/p 0.1540% p/p 0.692% p/p 1.231% p/p (equivalente a 12.5 g por actuação) (equivalente a 25 g por actuação ) (equivalente a 50 g por actuação) (equivalente a 100 g por aetuação) (equivalente a 200 g por actuação) (equivalente a 800 g por aetuação) (equivalente a 1600 g por actuação) PROCESSO DE FABRICO Dispersa-se o tipreãano numa solução aquosa âe poloxamer 188, glice_ rol, cloreto âe sódio e cloreto de benzalcônio. Aãiciona-se isto a uma âisper são ãe celulose microeristalina co-raisturaãa era água e mistura-se atê â homogeneização. Ajusta-se o peso da suspensão com adição ãe mis água antes ãe se encherem as garrafas. 0 tipreãano é, ãe preferência, um material micronisado, com uma dimensão média ãe partículas âe 5 me possuindo tnais do que 20% em peso do tipreãano uma dimensão ãe partículas maior do que 10 m. Se necessário, pode ajustar-se o PH ãa solução aquosa por adição ãe ácido ou base como adequado, para obter um PH compreendido entre 4t5 e ?t5. REIVINDICAÇÕES - 10: - Formulação em suspensão aquosa caracterizaâa por conter tipreãano como ingrediente activo. - 2% - Formulação âe acordo com a reivindicação 1 caracterizaâa por conter um agente tenso-activo. - 6 - t

   Formulação de acordo cam a reivindicação 2 caracterizada por o agen te tenso-aetivo ser de tipo não iônieo. - m - Formulação de acordo com as reivindicações 2 ou 3 , caracterizada por o agente tenso-aetivo ser um poloxamero. - m - Formulação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada por conter um conservante farmaceuticamente aceitável. - 6Q - Formulação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores ca-racterizada por conter um agente tissotrápico modificador ãa viscosidade. - 7* - Formulação de acordo com a reivindicação 6 caracterizada por o agen te modificador ãa viscisiâaãe ser celulose cu um seu derivada. - 8% - Formulação ãe acordo com qualquer das reivindicações anteriores ca-racterizaãa por ser isotônica com a mucosa nasal. - m - Formulação em suspensão aquosa caracterizada por conter: a) entre 0.1 e 1.25% p/p ãe tipreãano como ingrediente activo. b) entre 0.05 e 10% p/p ãe um agente tenso-aetivo âe tj^ po mo iônieo. c) entre 0,5 e 5% p/p ãe um agente tiosotrôpico modifica^ dor da viscosidade, e d,) entre 0.1 e 2.0% p/p ãe um agente para ajustar a to-niaiâaâe. - 20* - Utilização ãe tipreãano para a preparação áe um medicamento para o tratamento ãe doenças ão nariz nos casos em que %á uma contribuição parcial • â.e reacções alérgicas ou imunolõgieas. - 7 - Â requerente reivindica a prioridade do pedÀão Inglês apresentado em 23 de Fevereiro âe 1991 sob o número â& série 91/03824.0. Lisboa, 21 de Fevereiro de 1992

   *

   - 8 -