PL99726B1 - Sposob wytwarzania nowych 15-podstawionych omega-pentanorprostaglandyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych analogów naturalnych prostaglandyn, w szczególnosci nowych 15^podstawionych o> -pen¬ tanorprostaglandyn.

Prostaglandyny sa nienasyconymi kwasami tlusz¬ czowymi zawierajacymi 20 atomów wegla w lancu¬ chu i wykazuja róznorodne dzialanie fizjologicz¬ ne. Np. prostaglandyny serii E sa czynnikami roz¬ szerzajacymi naczynia krwionosne (Bergstrom i wsp., Acta Physiol. Scand. 64, 332-333, 1965; Berg¬ strom i wsp., Life Sci., 6, 449—455, 1967) oraz ob¬ nizajacymi tetnicze cisnienie krwi przy podaniu do¬ zylnie (Weekc i King, Federation Proc, 23, 327, 1964; Bergstrom i wsp., 1965 op. cit, Carlson i wsp., Acta Med. Scand., 183, 423^430, 1968; Carlson i wsp., Acta Physiol. Scand., 75, 161—169, 1969), na¬ tomiast PiGEj i PGE2 powoduja rozszerzanie os¬ krzeli (Cuthbert, Brit. Med. J., 4, 7I23M7&6, 1969).

Prostaglandyny odgrywaja równiez wazna fizjo¬ logicznie role w zwiazku z cyklem reprodukcji.

PGE2 znana jest z wlasciwosci wywolywania po¬ rodu (Karim i wsp., J. Oibstet. Gynaec. Brit. Cwlth., 77, 200—210, 1970), wlasciwosci poronienia w przy¬ padkach wskazanych (Bydgeman i wsp., Contra- ception, 4, 293, 1971) i jest przydatna w regulacji plodnosci (Karim, Contraception, 3, 173, 1971). Wie¬ le prostaglandyn serii E i F, stosowanych jako srodki wywolujace poród u ssaków, znanych jest z literatury patentowej np. z belgijskiego opisu pa¬ tentowego nr 754158 i z opisu patentowego Repu- bliki Federalnej Niemiec nr 2024641, a prostaglan¬ dyny PGFj, F2 i Ffc stosowane do regulowania cy¬ klu reprodukcyjnego, z opisu patentowego Repu¬ bliki Poludniowej Afryki nr 69 (6089). Wykazano, ze w wyniku sitosowania PGF2 wysitejpujje liza cial¬ ka zóltego (Laibhsetwar, Nature, 230, 528, 1971) i od tego czasu prostaglandyny sa stosowane do regu¬ lowania plodnosci tam gdzie nie jest potrzebne- pobudzanie miesni gladkich.

Inna znana fizjologiczna czynnoscia PGEj jest pobudzanie wydzielania soku zoladkowego (Shaw i Ramwell, Worcester 'Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, p. 55—64) oraz zlepianie ply¬ tek krwi (Emmons i wsp., Brit. Med. J., 2, 468— —472, 1967).

Obecnie wiadomo, ze takie wlasciwosci fizjolo¬ giczne prostaglandyn trwaja in vivo tylko przez krótki okres czasu. Konkretne doswiadczenia wy- kazaly, ze powodem szybkiego spadku aktywnosci naturalnych prostaglandyn jest metaboliczna de¬ zaktywacja spowodowana przez |3-utlenienie kwa¬ su karbokisylowego lancucha bocznego oraz utle¬ nienie grupy 15a-hydroksylowej (Anggard i wsp., Acta Physiol. Scand., 81, 396, 11971 oraz cytowane juz prace). Wykazano, ze umieszczenie grupy 15- -alkilowej w prostaglandynach daje efekt zwiek¬ szenia czasu dzialania przez zabezpieczenie przed utlenieniem grupy C-45-hydroksylowej (Yankee i Bundy, J.A.C.S., 94, 365L, 1972, Kirton i Forbes, Prostaglandins, 1, 319, 1972). 99 726L 99 3 Postanowiono zatem wykonac synteze analogów naturalnych prostaglandyn, które mialyby wlasci¬ wosci fizjologiczne odpowiadajace zwiazkom natu¬ ralnym, ale które odznaczalyby sie wieksza selek¬ tywnoscia i dluzszym czasem dzialania. Zwieksze¬ nie selektywnosci pozwoliloby "uniknac (powaznych efettdtóiw ulbocznych, zwlaszcza ubocznych efekltów zoladkowo-jelitowych wystepujacych wyraznie w czasie systematycznego podawania pacjentom na¬ turalnych prostaglandyn (Lancet, 536, 1971).

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we o)-pentanorprostaglandyny oraz och C-15 epi- mery o ogólnymi wzorze 1, w którym A oznacza grupe adamantyiowa^l, ; nonbornylowa-2, (1,2,3,4- -czterahydronaftylowa)-2, przy czym grupy te sa rabemicznie lulb optycznie czynne, grupe indanylo¬ wa-2 ewentualnie podstawiona podstawnikiem ta¬ kim jak atom chlorowca, grupa L:trójfluorometyIo¬ wa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alko- ksylowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza girulpe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita 0 do 5, W oz¬ nacza wiazanie pojedyncze linb wiazanie cis-po- dwójne, Z oznacza wiazanie (pojedyncze lub wia¬ zanie trans-podwójne, M oznacza grupe ketonowa, H OH ugrupowanie ¦&¦ X ozna¬ cza grupe o wzorze — COOR' w którym R' ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, girupe aralkilowa zawiera¬ jaca od 7 do 9 atomów wegla, grupe cykloaltoilo- wa zawierajaca od 3 do 8 atomów wegla, grupe a- lub p-liaftylowa, grupe fenylowa, indanylowa-5 lub jeftnopodstawiona grupe fenylowa podstawiona podstawnikiem takim jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa fenylowa, allbo X oznacza grupe tetaazoliIowa-5 lub grupe o wzorze — ONHR", w którytm R" oznacza grupe aikanoilowa zawierajaca od 2 do 10 ato¬ mów wegla lub grupe cykloalkanoilowa zawierajaca od 4 do 8 atomów wegla, grupe aroilowa lub pod¬ stawiona grupe aroilowa zawierajaca od 7 do 11 atomów wegla, |przy czym podstawnikiem jest girupa metylowa^ atom chlorowca lub grupa metoksylowa, grupe alkilosuflfonyiowa zawierajaca od 1 do 7 ato¬ mów wegla; grupe arylosulfonylowa lub igrupe ary- losulfonylowa, 'podstawiona ipodstawnikiem takim jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa me¬ toksylowa; a M jest tak dobrane, aby otrzymac pelna strukture prostaglandyn, serii E lub F, dzia¬ lajac na czterohydropiranylowe etery zwiazku o wzorze 1, stanowiace jego prekursor, odpowiednim kwasem i ewentualnie w przypadku gdy w otrzy¬ manym zwiazku X oznacza grupe o wzorze — COOH, powstaly zwiazek o wzorze 1 przeiprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie, prostaglandynami otrzymanymi spo- sofeem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, stanowiace prostaglandyny serii E, zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, stanowiace prostaglandyny serii Fa,^ zwiazki o ogólnym wzorze 1>, stanowiace prostaglandyny setrii Fft zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest równe 0, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest równe 1, zwiazki o ogólnym wzorze I, w którym n jest równe 2, 726 4 zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest rów¬ ne 3, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest równe 4, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym n jest równe 5, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest równe 0 i stanowia prostaglan¬ dyny serii E, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym n jest równe 0 i stanowia prostaglandyny serii F, zwiazki o ogólnym wzorze J, w którym n jest równe 1 i stanowia prostaglandyny serii E, io zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest rów¬ ne 1 i stanowia prostaglandyny serii F, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n jest równe 2 i stanowia prostaglandyny serii E, zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym n jest równe 2 i stano- wia prostaglandyny serii F, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe norbornylo- wa-2, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe adamantylowa-l, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe indanylowa-2 ewentualnie podstawiona takim podstawnikiem jak atom chlorowca, grupa trójfhiorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe (5,6Kiwumetoksyindanylowa)-2, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza cis-po- dwójne Wiazanie a Z oznacza trans-podwójne wia¬ zanie, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza cis^podwójne wiazanie a Z oznacza wia¬ zanie (pojedyncze, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza pojedyncze wiazanie a Z ozna¬ cza transnpodwójne wiazanie, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza pojedyncze wiaza¬ nie a Z oznacza pojedyncze wiazanie, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe in- danylowa-2, n jest równe 0 a prostaglandyna jest PGEgj zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe dndanyiowa-2, n jest równe 0 a prostaglandyna jest PGFl2a, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe (5,6-dwume- 40 toksyindanylowa)-2, n jest równe 0 a prostaglan¬ dyna jest BGEa, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe (5,6-dwumetoksyindanylo- wa)-2, n jest równe 0 a prostaglandyna jest PGF2a, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym A ozna- 45 cza girupe adamantylowa-1, n jest równe 2 a pro¬ staglandyna jest PGE2 i zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe adaimantylowa-1, n jest równe 2 a prostaglandyna jeslt PGF2- zek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza 150 grupe indanylowa-2, n jest równe 0 a prostaglan¬ dyna jest PGF2a, X oznacza grupe tetrazolilowa-5, a R oznacza atom wodoru; zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe indanylowa-2, n jest równe 0 a prostaiglandyna jest PGF^a, X 55 oznacza grupe o wzorze — CNHR", w którym R" oznacza grupe metylosulfonylowa, a R oznacza a- tom.wodoru; zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe indanylowa-2, n jest równe 0 a prostaglandyna jest PGEj, X oznacza grupe 60 tetrazolilowa-5, a R oznacza atom wodoru; zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe indanylowa-2, a jest równe 0 a prostaglan- cij^na jest PGE2, R" oznacza grupe metylosulfony¬ lowa, a R oznacza atom wodoru; zwiazek o ogól- 65 nym wzorze 1, w którym A oznacza grupe (1,2,3,4-99 726 6 -czterohydronaftylowa)-2, X oznacza grupe tetrazo- lilowa-5, R oznacza atom wodoru, prositaglandyna jest PGF2- wzorze U w którym A oznacza grupe (1,2,3,4-czte- rohydronaftylowa)-2, X oznacza grupe o wzorze -CNHH", w którym R" oznacza grupe nietylosulfo- nylowa, n jest równe 0, R oznacza atom wodoru a prostagilandyna jest FGF£a, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze — COOR' 15^indanylo-2)-a>Mpentanorprostaglandy- na E* 15- F2a, 15-[<5,6-dwumetoksymdanyio)-2]-a) -pentanor- prostaglandyna E*, r5-[(5,6-dwumetoksyindanylo)-2]- -tó -pentanorprostaglandyna Fja i 17-(adamaritylo- -l)-(o-trisnorprostagllandyna F^a.

Jak wspomniano poprzednio, sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym M, X, W, Z, A i n maja poprzednio podane znaczenie, otrzymuje sie przez hydrolize kwasowa 11- i 15-czterohydropiranylowych eterów zwiazku o ogólnym wzorze 1.

Przebieg reakcji hydrolizy przykladowo przed¬ stawiono na schemacie 1, na którym pokazano konwersje zwiazku o wzorze 2 do zwiazku o wzo¬ rze 4, oraz zwiazku o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 5. Mozna w tym przypadku stosowac róz¬ ne kwasy nie powodujace degradacji czasteczki w czasie usuwania grup ochronnych, lecz najczesciej stosuje sie 65% wodny roztwór kwasu octowego, a koncowy produkt oczyszcza sie, jesli to koniecz¬ ne, metoda chromatografii kolumnowej.' Zwiazek o wzorze 2 imozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 3, utleniajac drugorzedowa gru¬ pe alkoholowa, w zwiazku o wzorze 2 do grupy ketonowej. Jako srodki utleniajace stosuje sie re¬ agenty nie naruszajace -podwójnych wiazan, przy czym najkorzystniejszy jest odczynnik Jonesa. O- trzymany produkt o wzorze 3 oczyszcza sie jak opisano poprzednio.

Zwiazek o wzorze 3 przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 5 w taki sam sposób, jak zwiazek o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 4. Otrzymany pro¬ dukt oczyszcza sie jak opisano poprzednio. Reduk¬ cja zwiazku o wzorze 5 borowodorkiem sodowym daje 9(3 izomer analogów prostaglandyny serii F, to jest zwiazki typu PGF^. Mozna to tez osiagnac przez redukcje borowodorkiem sodowym zwiazku o wzorze 3 i hydrolize otrzymanego zwiazku prowadzona tak jak w przypadku hydro¬ lizy zwiazku o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 5.

Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe estrowa-COOR wytwarza sie kil¬ koma róznymi drogami w nowe estry, rózniacymi sie tym, ze grupe estrowa przylacza sie do czastecz¬ ki prostaglandyny lub jej (prekursora na róznych etapach ich syntezy.

Na schemacie 2 przedstawiono (rózne drogi otrzy¬ mywania estru E.

W kazdym przyjpadku grupa estrowa wprowa¬ dzana jest do odpowiedniej czasteczki droga re¬ akcji estryfikacji polegajacej na dzialaniu na cza¬ steczke odpowiedniego analogu prostaglandyny lub jej prekursora, alkoholem lub fenolem w obec¬ nosci katalizatora, wzglednie na prostagiandyne lub na jej prekursor, dziala sie dwuazoalkanem lub cykloalkanem w obojetnym rozpuszczalniku i otrzymuje sie pozadany ester.

W opisanych poprzednio reakcjach estryfikacji jako produkty wyjsciowe stosuje sie rózne analogi prostaglandyn, przy czym stosuje sie równiez pre- kursory tych prostaglandyn i idh analogi. Na przy¬ klad, zwiazek o wzorze 10 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 11, a ten z 'kolei przeksztalca sie w zwiazki o wzorach 9 i 12 tymi samymi me- todami, które stosuje sie przy przeksztalcaniu zwiazku o wizoirze 2 w zwiazki o wzorach 3 i 4.

Zwiazek o wzorze 9 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 7 sposobem podanym przy przeksztalca¬ niu zwiazku o wzorze 3 w zwiazek o wzorze 5.

Jak wynika z poprzedniej czesci opisu, estry o wzorach 7, 9, 11 i 12 mozna stosowac jako sub- straty w opisanymi poprzednio sposobie wytwarza¬ nia analogów prostaglandyny serii „jeden" i „zero".

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów- niez prostaglandyny o róznych modyfikacjach lan¬ cucha bocznego np. podstawionych w pozycji C-l ugrupowaniem tetrazoilowym jak podano w opi¬ sie zgloszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 177102 z dnia l.IX.197ll oraz w zaila- czonych przykladach.

Inna modyfikacja lancucha bocznego prostaglan¬ dyn wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest podstawienie czasteczki w pozycji C-l grupa karboksyimidowa lub grupa karboksysulfoamidio- 34 wa. Sposoby wytwarzania tych zwiazków ujawnio¬ no w opisie zgloszenia patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryka nr 260 518 z dnia 7.W.1972 tro¬ ku oraz w zalaczonych przykladach.

Jesli zachodzi koniecznosc oczyszczania otrzyma- nych zwiazków za pomoca chromatografii kolum¬ nowej, to jako nosnik stosuje sie tlenek glinowy, zel krzemionkowy lub fluoroacyl i jako faze roz¬ wijajaca stosuje sie obojetne rozpuszczalniki np. eter, octan etylu, benzen, chloroform, chlorek me- 40 tylenu, cykloheksan lub metanol.

Wymienione w niniejszym wynalazku wzory che¬ miczne otrzymanych zwiazków dotycza substancji optycznie czynnych. Jednakze odpowiadajace im otrzymane sposobem wedlug wynalazku mieszani- 45 ny racemiczne wykazuja czynnosc biologiczna z u- wagi na zawa-rtosc czynnych optycznie i aktywnych biologicznie izomerów. W zwiazku z tym przyto¬ czone wzory obejmuja równiez mieszaniny race¬ miczne i sa przedmiotem zastrzezen patentowych. 50 Wspomniane mieszaniny iracemiczne otrzymuje sie tymi samymi sfposobiami jak zwiazki optycznie czyn¬ ne z tym, ze w miejsce optycznie czynnych pól¬ produktów wyjsciowych stosuje sie zwiazki race¬ miczne. 55 Przeprowadzone doswiadczenia obejmowaly mie¬ dzy innymi: badanie dzialania na wyizolowane miesnie gladkie macicy swinki morskiej, jelita kre¬ tego swinki morskiej i macicy szczurów, badanie wplywu na pobudzanie biegunki u myszy, wstrzy- 60 mywanie pobudzonego histamina skurczu oskrze¬ lowego u swinek morskich oraz badanie wplywu na cisnienie krwi u psów badanie wplywu na wstrzymywanie .'powstawania orzeczen pod wply¬ wem niepokoju u szczurów, wstrzymywanie aryt- 6 micznego rozpadu tluszczów, wplywu na pobudze-9D726 8 nie: pracy serca, wplywu na zmniejszenie pobu¬ dzanego kolagenem Hub ADP zlepiania sie plytek krwi oraz badanie wlasciwosci wywolujacych po¬ ronienia u sacizurów i swinek morskich zwiazanych z procesem lizy cialka zóltego.

Wyniki powyzszych doswiadczen dowodza, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga znalezc zastosowanie jako substancje testo¬ we w warunkach zarówno naturalnych jak i cho¬ robowych, przy czyim nalezy itu uwzglednic ich dzialanie, przciwnadcisnieniowe, rozszerzajace os¬ krzela, przeciwzakrzepowe i przeciwwrzodowe, dzialanie na miesnie gladkie (jako srodki zapobie¬ gajace zaplodnieniu, wywolujace poród i .poronie¬ nia) i jako srodki zapobiegajace ciazy, ale nie wplywajace na prace miesni gladkich lecz dzia¬ lajace poprzez lize cialka zóltego oraz jako srodki regulujace okresy rud u zwierzat hodowlanych.

Nowe zwiaaki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja kardziej selektywne dzialanie w porównaniu z naturalnymi prostaglandynami, w wielu przypadkach charakteryzujac sie wieksza aktywnoscia! i dluzszym czasem dzialania. Np. 15- -(mdanyio-2)-io-pentanorprostaglandyna Fga wyka¬ zujaca stymulujace dzialanie na miesnie gladkie macicy swinki morskiej w porównaniu z PGFjja wykazuje tylko-8% aktywnosci stymulujacej pra¬ ce jelita kretego u swinek morskich, ale jest przy¬ najmniej 30 razy aktywniejsza od PGF^ w przy¬ padku pobudzenia poronien u szczurów. iS-pods^wione-Wipenl^ serii PGFja, t^iG^a i 13,14-dwuhydro^PGF2a wykazu¬ ja podobnie selektywne dzialanie odnosnie stymu¬ lowania pracy miesni gladkich.

Rózne modyfikacje lancucha bocznego prostaglan- dyn otrzymanych sposobem wedlug wynalazku nie zmieniaja w zasadzie biologicznej aktywnosci tych zwiazków, ale 2wiekszaja selektywnosc i czasokres ich dzialania, a takze zmniejszaja ich toksycz¬ nosc.

Zwiazkami szczególnie przydatnymi do regulo¬ wania' plodnosci, (poronien i przyspieszenia porodu sa: lS-Cindanyló-aj-co-pentanorprostaglandyny, 15- (1,2,3,4Hczterohydrónaiftylo)-a) ^pentanorprostaglan- dyriy, 1S-KSje-dwumetyloindanyllo-fi)] - prostaglandyny, 17n(adamantylo-l)-a) -trisnorprosta- glandyna i 16-(adamantylo-l)-a)-tetranorprostaglan- dyny serii E2 i F^a, wykazujace wlasciwosci sty¬ mulujace prace miesni gladkich i pobudzajace po¬ ronienia u szczurów oraz w tym samym czasie po¬ wodujace spadek 'cisnienia krwi i zmniejszenie ob¬ jawów biegunkowych; i podobnie podstawione -pentanorprostaglandyny serii PGClf PGF0a, PGFja i 13,14-dwuhydro PGF2a znajdujace zastosowanie do regulowania plodnosci, poronien iw przyspie¬ szaniu [porodów z uwagi na ich wlasciwosci sty¬ mulujace selektywnie prace miesni gladkich.

Nowe prostaglandyny posiadajace w pozycji C-15 grupe ^-hydroksylowa na ogól sa mniej aktywne, ale dzialaja bardziej /selektywnie w porównaniu z odpowiednimi epimerami a-liydroksylowymi/ Prostaglandyny . zawierajace grupe (3-hydroksy- lowa w pozycji C-15 sa cennymi produktami po¬ srednimi w syintezie prostaglandyn zawierajacych w pozycji C-15 grupe a-hydroksylowa z uwagi na proces recyklizacji obejmujacy utlenienie i reduk¬ cje przy weglu w pozycji C-15.

Nowe analogi prostaglandyn otrzymane sposo- s bem wedlug wynalazku i ofoejmuijace prostaglan¬ dyny serii E lub F maja cenne wlasciwosci prze- ciwzaplodnieniowe i stosowane sa do regulowania okresu rui u zwierzat.

Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy- !0 nalazku posiadajace w pozycji C-15 nizsza grupe alkilowa wykazuja ten sam zakres dzialania w porównaniu z prostaglandynami, w których R jest wodorem i z których zostaly otrzymane. Ich spe¬ cjalna przydatnosc wiaze sie z faktem ich dluz- !5 szego dzialania w porównaniu ze zwiazkami, w których R jest wodorem i w pewnych przypad¬ kach sa one ranacznie korzystniejsze.

Analogi prostaglandyn majace grupe p-hydroksy- lowa w pozycji C-d5 i w tej samej pozycji nizsza grupe alkilowa wykazuja podobne dzialanie w po¬ równaniu z ich epimerami. W. pewnych jednak przypadkach selektywnosc 'dzialania tych zwiaz¬ ków przewyzsza inne epimery. .

Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy- nalafcku stosuje sie równiez w róznych formach farmaceutycznych i podaje sie je tymi samymi drogami jak naturalne prostaglandyny, mianowicie dozylnie, domiesniowo, podskórnie, doustnie i zew¬ natrz- lub wewnatrzowodniowo. ¦¦•.*• W celu wywolania poronienia podaje sie ISnpod- sta^wiona w -pentanorprostaglandyne w postaci ta¬ bletek lub wodnej zawiesiny, lub podaje sie al¬ koholowy roztwór 15-(indanylOH2)-a) -ipentanorpro- staglandyny w doustnych dawkach od 0,1 do 20 mg, przy cizym preiparait podaje sie od 1 do 7 razy dziennie. Przy podaniu dopocihwowo stosuje sie ta¬ bletki z laktoza lub tampony impregnowane sto¬ sowanym zwiazkiem, przy czym dawki podawane od 1 do 7 razy dziennie wynosza od 0,1 do 20 mg 40 jednorazowo. Przy podaniu wewnatrzowodniowo stosuje sie wodne roztwory zawierajace od 0,05 do mg w dawce i preparat podaje sie od 1 do 7 razy dziennie. Przy podaniu zewnaitrzowodniowo, stosuje sie wodny roztwór zawierajacy od 0,005 *s do 1 mg preparatu w dawce i podaje sie je od 1 do 5 razy dziennie. -podstawiono- oa-ipentanorprostaglandyny otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku w celu wywo¬ lania poronienia, podaje sie dozylnie w dawkach ®o od 0,05 do 50 mg na minute, przez okres 1 do 24 godzin. W celu synchronizowania okresu rui u swin* owiec, krów i koni podaje sie podskórnie roztwór lub zawiesine zawierajaca od 0,03 do 30 mg 15ipodstawionej-a)-pentanorprostag!landyny w *; okresie od 1 do 4 dni.

Do sporzadzania róznych form farmaceutycznych umozliwiajacych jpodawanie zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie sub¬ stancje ogólnie uzywane do tych celów w farma- 60 cji, mianowicie: wode, etanol, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje roslki- ne, alkohole benzylowe, gumy, glikole wieloalki- lenowe, galaretowate oleje mineralne, cholesterol i inne. Jesli zachodzi potrzeba stosowane formy 65 farmaceutyczne moga zawierac dodatkowo substan*99 T26 9 cje pomocnicze stosowane w farmacji, np. srodki zabezpieczajace, zwilzajace, stabilizujace, a takze zwiazki lecznicze, np. antybiotyki.

Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady: (Temperatury topnienia i wrzenia nie korygowane).' Przyklad I. Wytworzenie wyjsciowego kwa¬ su 9a-hydroksy-lla, 15a-bis-(czterohydropiranylo- ksy-2)-15-(indanylo-2)-cis-5-trans-ll3ft)-pentanor- prostadienowego.

Do roztworu 3,21 g .(7,24 mmola) bromku (4-kar- bohydroksy-n-butylo)-trójfenylofosfoniowego w 6 ml suchego dwumetylosulfotlenku i w atmosferze suchego azotu dodaje sie 6,96 ml (14,0 mmola) 2,01 molarnego roztworu pochodnej sodowej estru me¬ tylowego kwasu metanosulfinowego w dwumetylo¬ sulfotlenku. Do otrzymanego roztworu barwy czer¬ wonej wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 1,16 g (2,41 mmola) yhemiacetalu aldehydu kwasu 2- -[5a-hydroksy-3a-(czterohydropiranyloksy-2)-2f3-{3a- -czerohydroksypiranyiloksy-!2-(-3-)-indanyIO-2- -(trans-l-propanylo^lj-cykloipanitylo-lal-octowego w ml suchego dwumetylosulfotlenku. Po miesza¬ niu w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lo¬ dem i alkaliczny roztwór zakwasza do pH — 3,0 % kwasem solnym. Kwasny roztwór ekstrahuje sie nastepnie trzykrotnie octanem etylu i polaczo¬ ne ekstrakty przemywa dwukrotnie woda, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha, po czym osad rozciera z eterem, przesacza, a prze¬ sacz odparowuje, otrzymujac 1,99 g (powyzej 100%) kwasu 9 loksy-SMS^indanylo^-iciis-S-transHlS- o)npenltanor- prostadienowego, który stosuje sie do dalszych syn¬ tez bez dodatkowego oczyszczania. Widmo w pod¬ czerwieni (CHOL3): charakterystyczne pasma przy 1710 cm-1 (karbonyl kwasowy) i 970 cm—1 (trans- -podwójne wiazania).

Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 13 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawiono w tablicy I.

Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 9a, lla, 15a- -trójhydroksy-15- tanorprostadienowy. 43 45 Tablica I Zwiaaki o ogóHnym wzorze 13 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl 2^5,6-dwumetoksy- indanyl 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl n 0 0 1 1 2 2 Hc(a) « MP LP LP . MP LP MP Widmo w pod¬ czerwieni charakterystycz¬ ne pasma w cm-1 1705, 970 1708, 970 1700, 970 1700, 970 1710, £70 limo, 970 (a) Ruchliwosc estru alkoholu w chromatografii cienkowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny 'Roztwór 60? mg kwasu 9a-hydroksy-lla, 15u- -bis-(czterohydropiranyloksy-i2)-l'5-(indanylo-2)Hcis- -5-trans-13- mieszaniny lodowatego kwasu octowego i wody (65 :35) miesza sie w atmosferze azotu, w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 18 godzin, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem d otrzy¬ many surowy olej oczyszcza za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym (Malli- nekrodt CC-7, 100^22 mesh) stosujac do eluacji mieszanine chloroformu i octanu etyku Po usu¬ nieciu mniej polarnych zanieczyszczen otrzymuje sie 156 mg (30%) kwasu 9a, lla,. 15a-trójhydroksy- -15-(indanylo-2)-cis-5-trans-13-a) -trójnorprostadie- nowego o temperaturze topnienia 114—'115°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).

Widmo w podczerwieni (KBr): charakterystycz¬ ne pasma silnej absorpcji przy 5,77 p (ktobonyl kwasowy) i sredniej absorpcji przy 10,25 p. (trams- -podwójne wiazania).

Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 14 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawio¬ no w tablicy II.

Tablica II Zwiazki o ogólnym wzorze 14 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl 2-(5,6-dwumetoksyindanyl) 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl n 0 0 1 1 2 2 Hc(a) MP LP LP MP LP MP Temperatura topnienia °C olej 90—03° 1,33,5—135° olej 167,5—168° olej Charakterystyczne Ipasma w podczer¬ wieni w cm-1 1712, 975 (CHCy 1706, 970 KCtHiCy ,84, 10,26 ji (KBr) 1710, 970 ,(CHC13) ,84, 10,25 ii (KBr) ,84, 10,25 [i ,(CH03) (a) Ruchliwosc estru w alkoholu w chromatografii cienkowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny11 99 72G 12 Przyklad III. Wytwarzanie wyjsciowego kwa¬ su 9-keto-ll\a,15a-bis-(czterohydropiranyloksy-2)- -15-(indanylo-2)-cis-5-'tfaris-13- nowego.

Do roztworu 1,32 g (2,34 mmola) kwasu 9 droksy-lla, ' 15a-bisHczterohydropiranyloksy-2)-15- -(indanylo-2)-cis-5-trans-13-a)^pentanorprostadie- nowego w 15 ml acetonu wkrapla sie 1,17 ml od¬ czynnika Jonesa i po 15 minutach w temperamurze —10°C dodaje 1,17 ml propanolu-2, po czym mie¬ sza sie w ciagu dalszych 5 minut dodajac w tym czasie octanu eltylu, przemywa dwukrotnie woda, suszy siarczanem magnezowym i zateza. Otrzymu¬ je sie 1,11 g (84,2%) kwasu 9-iketo-lla, 15a-bis-{czte- rohydropiranyloksy-2)- w 15^indanylo-2-cis-5-i;rans- -13-a>ipenltanor(pirostadienowego, który stosuje sie do dalszych syntez bez dodatkowego oczyszczania.

Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 15 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawiono w tablicy III.

T a b 1 i c a III Zwiazki o ogólnym wzorze 15 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl . 2-(5,6-dwumetoksyindanyl) 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl n 0 a i i 2 2 T LC MP LP LP MP LP MP (a) Ruchliwosc zwiazku w chromatografii cien¬ kowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny Przyklad IV. Wytworzenie kwasu 9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy-15-(indanylo-2)-cis-5-trans-13- a>- -pentanorprostadienowego.

Roztwór 1,11 g kwasu 9-keto-lla, 15a-bis-(cztero- hydropiranyloksy-2)-15-(indanylo-2)-cis-5-trans-13- -o) -pentanorprositadienowego w 15 ml mieszaniny lodowatego kwasu octowego i wody (65 :35) mie¬ sza sie w ciagu 18 godzin w 'temperaturze pokojo¬ wej i w atmosferze azotu, po czym zageszcza na wyparce prózniowej, a pozostalosc w postaci oleju oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumno- wej na zelu krzemionkowym, Mallintarodt GC-4, 100^200 mesh) stosujac do eluacji mieszanine chlo¬ roformu i octanu etylu. Po wyeluowaniu mniej po¬ larnych zanieczyszczen otrzymuje sie 288 mg (37%) kwasu 9-keto-lla, 16a-dwuhydroksy-15-(indanylo- -2)-cis-5-trans-13-a)^pentanorprostadienowego o temperaturze topnienia 110—112°C '(po rekrystali¬ zacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu).

Widmo w podczerwieni (KBr): charakterystycz¬ ne pasma przy 5,68 p (karbonyl ketonowy), 5,84 tu (karbonyl kwasowy) i 10,25 fi (transnpodwójne wia¬ zanie).

Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 16 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawio¬ no w tablicy IV.

P r z y k l a d V. Wytwarzanie wyjsciowego N-me- tano-sulfonyloamidu kwasu 9a-hydroksy-lla, 15a- -bis-(czterohydroipiiranyloksy-2)-15^'indanylo-l2) nois- -5-trans-13-oj -pentanorprostadienowego.

Do roztworu 2,37 g (4,56 mmola) bromku (meta- nosuilfonyloaminokarbonylo-n-butylo)Htrójfenylo- fosfoniowego w 5 ml suchego dwumetylosulfotlen- ku, w atmosferze suchego azotu, dodaje sie 4,5 ml (8,62 mmola) 1,9 molarnego roztworu pochodnej so¬ dowej esitru metylowego kwasu imeitanosulfinowego w dwumeitylosiulfotlenku, a nastepnie wkrapla roz¬ twór 7$5 im|g 1(11,512 immcila) yhemiaceltalu aldehydu kwasu 2-f5a-hydroksy-3a^(cz'terohydiropi'ranyloksy- -2) -213H(3a}-cz!terohydrepiranyllolksy -2 -<3-)-indanylo-2- -(trans-l-propenylo-l)^cyklopentylo-la]octowego w 6 ml suchego dwumetylosullfotlenku. Po 1 godzin¬ nym mieszaniu w temperaturze pokojowej miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, roz¬ twór zakwasza 10% kwasem solnym do pH 3 i ekstrahuje, trzykrotnie octanem etylu. Polaczone 40 ekstrakty przemywa sie 10 ml wody, osusza siar¬ czanem magnezowym i odparowuje do sucha. Su¬ rowy produkt oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (Baker Ana- lyzed Reagent 60—200 mesh) stosujac do eluacji 45 mieszanine chloroformu i octanu etylu. Po usunie¬ ciu zanieczyszczen o wysokich wartosciach RF o- Tablica IV Zwiazki o ogólnym wzorze 16 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl 2-(5,6-dwumetoksy) 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl 1-adamantyl n 0 0 1 1 2 2 Hc(a) MP LP LP MP LP MP Temperatura (topnienia °C olej 1215—126° olej olej olej olej Charakterystyczne pasma w czerwieni w cm-1 1740, 1710, 970 1740, 1.700, 970 1735, 1710, 970 1735, 17H0, 970 11735, 1700, 970 1735, 1710, 970 pod- (a) Ruchliwosc zwiazku w chromatografii cienkowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny99 726 13 14 trzymuje sie 899 mg (81,15%) Nnmetenosulfonylo amidu kiwasu 9a-lhydroksy-illa, 15a-ten(czteTOhydjro- ksypiranyloksy-2)-15-(indanyao^2)-cis-5-trans-13- -0)"pentanorprostadienowego. iWidmo w podczerwieni ne pasma przy 1710 cm-1 (grupa karbonylowa) i 970 cm"-1 (transHpodwójne wiazanie).

Dzialajac na opisany wyzej hemiacetal bromkiem [4-(tetrazolilo-5)-n-butylo]-trójfenylofosfoniowy otrzymuje sie zwiazek, który przeprowadza sie na¬ stepnie w 2-dekarboksy-2-(tetrazolilo-5)-prostaglan- dyny jak opisano w przykladzie VI.

Dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 17 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawio¬ no w tablicy V.

Widmo w podczenwieni (CHClg): charakterystycz¬ ne pasma przy 1705 cm^1 965 cm-1 (trans-podwójne wiazanie).

Dalsze, zwiazki o ogólnym wzorze 19 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawio¬ no w tablicy VI.

Przyklad VII. Wytwarzanie wyjsciowego N- -metanosulfonyloamidu -kwasu 9-keto-lla, 15a-bis- -(czterohydropiranyloksy-2)-15-(indanylo-2)-cis-5- -trans-13-tó-pentanorprostadienowego.

Do ochlodzonego do temperatury —10°C roztwo¬ ru 399 mg (0,62 mmola) amidu kwasu N-metano- sulfonylo-9a-hydroksy-lla, 15aHbis-(czterohydropi- ranyloksy-2)-l5-(indanylo-<2)-cis-5-trans-l 3- a)-ipenta- norprostadienowego w 15 ml acetonu, w atmosfe- Tablica V Zwiazki o ogólnym wzorze 17 Znaczenie ipodstawnika A 2-indanyl 2-(5,6-dwumetoksyindanyl) 2-(5,6-dwumetoksyindanyl) n 0 0 0 Znaczenie podstawnika X wzór 1« CONHSOsPHj wzór 18 Hc(a) LP LP iLP Charakterystyczne pasma w podczerwieni w cm-1 970 17,10, 970 979 (a) Ruchliwosc zwiazku w chromatografii cienkowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny Przyklad VI. Wytwarzanie N-metanosulfeny- loamidu kwasu 9a, Ha, 15a-trójhydroksy-15-(inda- nylo-2)-cis-5-trans-13-a) -jpentanorprostadienowego.

Roztwór 500 mg N^metanosulfonyloamidu kwasu Da-hydroksy-lla, I5a-bis-(czterohydropiranyloksy- -2)-15-Kindanylo-2)-cis-5-trans-lj3-a)-pentanorprosta- dienowego w 10 ml mieszaniny lodowatego kwasu octowego i wody (65 :35) miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu po czym odparowuje na wyparce prózniowej.

Oleista pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (Mallinckrodt CC-7 100—200 mesh) stosujac do elu- acji mieszanine chloroformu i octanu etylu. Po usunieciu mniej polarnych zanieczyszczen otrzy¬ muje sie N-metanosulfonyloamid kwasu 9a, Ha, 15a-trójhydroksy-15-(indanylo-2)-cis-5-trans-13- -pentanorprostadienowego w ilosci 257 mg (6&,'6%) i w postaci oleju. 40 45 rze azotu, wkrapla sie 0,31 msl odczynnika Jonesa.

Po dalszym mieszaniu w temperaturze —10°C w ciagu 15 minut dodaje sie 0,31 ml propanolu-2, miesza w ciagu 5 minut i calosc ekstrahuje sie octanem etylu. Faze octanowa ipo oddzieleniu prze¬ mywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 371 mg (93%) N-metano- sulfonyloamidu kwasu 9-keto-lla, 15a-bis-(cztero- hydropiranyloksy-2)-15-(indanylo-2)Hcis-5-trans-13- -0)-pentanorprostadienowego, który stosuje sie do dalszych syntez bez dodatkowego oczyszczania.

Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 20 otrzymane sposobem wedlug niniejszego przykladu zestawio¬ no w tablicy VII.

Przyklad VIII. Wytwarzanie N-metanosulfo- nyloamidu kwasu 9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy-15- -(indanylo-2)-cis-5-trans-l3-(o-pentanorprostadieno¬ wego.

Tablica Vi Zwiazki o ogólnym wzorze 19 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl 2-(5,6-dwuimetOksyinda- nyl) 2^(5,6^dwuimetOksyinda- nyd) n 0 0 0 Znaczenie podstawnika X wzór 18 CONH!S02CiH6 wzór 18 Hc(a) LP LP LP Temperatura topnienia °C 125^126°C olej olej Charakterystyczne pasma w podczerwie¬ ni w cm-1 ,25 fi 1705, 970 970 (muli) (a) Ruchliwosc zwiazku w chromatografii cienkowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny15 99 726 16 Tablica VII Zwiazki o ogólnymi wzorze 20 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl n 0 Znaczenie podstawnika X wzór 18 Hc(a) LP (a) Ruchliwosc zwiazku w chromatografii cien- koiwairteitwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny Roztwór 371 mg N-metanosulfonyloamidu kwasu 9-keto-lla, l5a-bis-(czterohydropiranyloksy-2)-15- -(indanylo-2)-cis-5-trans-l 3-o) -pentanorprostadieno- wego w 10 ml mieszaniny lodowatego kwasu octo¬ wego i wody (65 :35) miesza sie w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje na wyparce prózniowej do uzyskania Oleju, który oczyszcza sie za ipomoca chromatografii kolumnowej na zelu (krzemionko¬ wym {Mallincfcrodt OC-7 1(00—200 mesh) stosujac do eluacji mieszanine chloroformu i octanu etylu.

Po usunieciu mniej polarnych zanieczyszczen otrzy¬ muje sie oleisty N-metanosulfonyloamid kwasu 9- -keto-lla, l5a-dwuhydroksy-d5^(indanylo-2)-cis-5- -trans-IS-toipenttanonprostadienowego w ilosci 65 mg (23,8%).

Widmo w podczerwieni i(CHCl3): charakterystycz¬ ne pasma przy 1740 cm-1 (kanbonyl ketonowy), 1720 cm-1 (karbonyl sulfonamidowy) i 970 cm—1 (trans-podwójne wiazanie).

Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 21 otrzymane sposobem wedlug niniejszego 'przykladu zestawiono w tablicy VIII. metoksyindanylo^-S-cis-lS-trans- (o -pentanorpro- stadienowego.

Do roztworu 594 mg (1,0 mmoda) kwasu 9-keto- -Lla, 15aHbis^(czterohydropiranyloksy-2)-15-(5,6- -dwumetoksyindanylo)-5-cis-13-trans- prostadienowego w 6 ml suchego tetrahydrofura- nu w atmosferze azotu dodaje sie 102 mg (1,0 mmol) trójetyloaminy i po mieszaniu w ciagu 1 minuty dodaje sie 1,2 ml 1 molarnego roztworu izocyjanianu benzoilu w tetrahydrofuranie. Roz¬ twór miesza sie w ciagu 10 minut, dodaje lodowa¬ ty kwas octowy i po zageszczeniu rozciencza 20 ml octanu etylu, po czym faze octanowa przemy¬ wa woda, osusza siarczanem magnezowym i po zageszczeniu otrzymuje sie Nnbenzoiloamid kwasu 9Jketo-lla, 15a-bis-(cziterohydropiranyloksy-2)-L5- -2-<5,6-dwumetoksyindanylo)-5-cis-13-trans-(oJpen- tanonprosltadienowego, który ibez dodalfikowego oczy¬ szczania przeprowadza sie w iN^benzoiloamid kwa¬ su 9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy-li5H(2-5,6-dwumeto- ksyindanylo)-5-cis-l 3-trans-G) -peritanoriprosltaldieno- wego sposobem podanym w przykladzie IV. Tym samym sposobem inne kwasowe analogi prosta- glandyn przeprowadza sie w odpowiednie N-pod¬ stawione karbonsamidowe pochodne prostaglandyn.

Z a s t r z ejz e n i e patentowe Sposób wytwarzania nowych glandyn oraz ich epimerów w pozycji C-15 o ogól¬ nym wzorze 1, w którym A oznacza grupe adaman- tylowa-1, norbornylowa-2, (1,2,3,4-czterohydronafty¬ lowa)^, przy czym grupy optyczne czynne, grupe indanylowa-2 ewentualnie podstawiona podstawnikiem takim jak atom chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa al- TablicaVIII Zwiazki o ogólnym wzorze 21 Znaczenie podstawnika A 2-indanyl n 0 Znaczenie tpodstawnika X wzór 18 He(a) LP Charakterystyczne pasma w podczerwieni w cm-1 1740, 970 (a) Ruchliwosc zwiazku w chromatografii cienkowarstwowej LP = mniej polarny MP = bardziej polarny Przyklad IX. iWytwarzanie soli tris-hydroksy- metyloaminometanoamoniowej kwasu 9p, lla, 15a- -trójhydroksy-17H(adamantylo-l)^5-cis-13-trans- oo- -trishorprostadienowego.

Do roztworu 319 mg (0,70 mmola) kwasu 9|3, lla, 15a-trójhydrokBy-17-(adamantylo-l)-'5Hcis-13-trans- -o) -itrisnorprostadienowego w 35 ml suchego aceto- nitrylu, ogrzanego do temperatury 80°C, energicz¬ nie mieszajac dodaje sie roztwór 86 anig <0,68 mmo¬ la) tris-hydroksy-metyloaminometanu w 0,15 ml wody. Roztwór pozostawia sie do ochlodzenia w temperaturze 'pokojowej i zbiera wydzielona sól trishydrolksymetyloamkiometanoamoniowa lcwasu 9j3, 1 la, 15a-trójhydroksy-17-(adamantylo-l)-5-cis-13- -trans- ca-trisnorprostadienowego.

Przyklad X. Wytwarzanie N-benzoiloamidu kwasu 9-keto-lla, 15a-dwuhydraksy-15-[2-(5,6-dwu- 60 55 60 65 kilowa lub nizsza grupa aloksylowa, R oznacza a- tom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, iW oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie cis-podwójne, Z oznacza wiazanie .pojedyncze lub wiazanie trans-podwójne, M oznacza grupe ketonowa, ugrupowanie < ^ OH lub < H , a X oznacza grupe, o wzorze — COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, grupe aralkilowa zawierajaca od 7 do 9 atomów wegla, grupe cykloadkilowa zawierajaca od 3 do 8 atomów wegla, grupe a- lub P-naftylowa, grupe mdanylowa-5, fenylowa lub jednopodstawiona gru¬ pe fenylowa podstawiona podstawnikiem takim jak atom chlorowca, nizsza grupa aloksylowa lub gru-99T26 17 pa fenylowa albo X oznacza grupe tetrazolilowa-5 lub grupe o wzorze -CNHR", w którym R" ozna¬ cza grupe alkanoilowa zawierajaca od 2 do 10 atomów wegla lub grupe cykloalkanoilowa zawie¬ rajaca od 4 do 8 atomów wegla, grupe aroilowa, ewentualnie podstawiona grupe aroilowa zawiera¬ jaca od 7 do 11 atomów wegla przy czym (pod¬ stawnikiem jest grupa metylowa, atom chlorow¬ ca lub grupa betoksylowa, grupe alkilosulfonylowa zawierajaca od 1 do 7 atomów wegla, grupe ary- losulfonylowa lub grupe arylosulfonyiowa podsta- 18 wiona podstawnikim takim jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, ewentu¬ alnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli tych zwiazków, w których X oznacza grupe -COOH, a M jest tak dobrane, aby zwiazek odpowiadal swa budowa prostagiandyaioim serii E lub F, znamienny tym, ze na 11- oraz 11 i 15-czterohydropiranylowe etery zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym wszy¬ stkie podstawniki maja poprzednio podane zna¬ czenie, dziala sie odpowiednim kwasem.

M ' Wzór / OH kV^=/\/\C02H THPCT '(CHz)nA OTHP qj_j Wzór f3 C02H (CH2JnA OH Wzór 14 M N^N-^C02H THPO^^^N^CIUa OTHP Wzór f$99 726 THPO .(CH2)n-A H^^OTHP Wzór 2 THPO' O >-Os^lCH2)„-A ' HXOTHP Wzór 3 0/-_/w (CH2)n-A H" ""OH Schemat i HO''' COOH HO R THPO-' Q Wzór 6 Av cooji THPO''NR Q|_| Wzor 8 THPO- THPO' ^R Wzór 10 Schemat Z COOR1 Hzor_F HO ^R f COOR1 ^ THPO^R QH ^ THPO THP0''%R vfeór // A''wTcoor1 HCK i^r Mfeó- /f99 726 THPO OH (CH2)nA THP(f ' OTHP Wzór 20