Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,2-benzoizoksazolu o dzialaniu farmakologicznym.Nowymi pochodnymi 1,2-benzoizoksazolu, wy¬ twarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa kwa- 5 sy o wzorze 1, albo ich sole lub estry, przy czym we wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, a grupa o wzorze —CHR5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla znajduje sie w pozycji 5-, 6- lub 7- ugrupowania 10 benzoizoksazolu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiaezk o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe nitrylowa lub estrowa, a R1 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie hydrolizie. Korzystnym 15 zwiazkiem o wzorze 1 jest kwas -chlorofenylo-l,2-benzoizoksazol-7-ilo/octowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w reakcji odpowiednich zwiazków o wzorze 3, w którym"R1 i R5 maja wyzej podane znaczenie ze 20 znanym srodkiem chlorowcujacym takim jak chlor, chlorek sulfurylu, brom lub imid kwasu N-bro- mobursztynowego a nastepnie przez zastapienie tak wprowadzonego atomu chlorowca grupa nitry¬ lowa na drodze reakcji, na przyklad, z cyjankiem 25 sodowym. W przypadku, gdy pozadane jest otrzy¬ mywanie zwiazku o wzorze 2, w którym Z ozna¬ cza grupe estrowa, otrzymany nitryl mozna hy- drolizowac do odpowiedniego kwasu, który nastep¬ nie poddaje sie estryfikacji znanymi sposobami. ** Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymywac przez cy- klizacje zwiazku o wzorze 4, lub jego monoestru z kwasem octowym, która prowadzi sie w warun¬ kach zasadowych. Oksym o wzorze 4 otrzymuje sie w reakcji odpowiedniego benzofenonu z hy¬ droksyloamina.Zamkniecie pierscienia korzystnie przeprowadza sie przez ogrzewanie monooctanu oksymu o wzo¬ rze 4, chociaz oksym ten mozna bezposrednio pod¬ dac cyklizacji. Grupa wodorotlenowa oksymu po¬ winna znajdowac sie w pozycji anty w stosunku do grupy hydroksylowej fenolu.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 posiadaja dzialanie przeciwzapalne. Ich farmakologiczna ak¬ tywnosc wykonano w testach przeprowadzonych na zwierzetach stosujac zwykle dawki wynoszace 0,1—500 mg/kg. W leczeniu ludzi cierpiacych na zapalenie stawów mozna stosowac dawki wieksze, w zaleznosci od uznania leczacego lekarza.Przyklad I. 5-metylo-3/4-chlorofenylo/l,2-ben- zoizoksazol. 2-hydroksy-5-metylo-41-chlorobenzofe- non (13,5 g — 0,055 mola) miesza sie z roztworem wodorotlenku potasu (44 g) w wodzie 150 ml), a nastepnie dodaje, chlodzac lodem, chlorowodo¬ rek hydroksyloaminy (17,4 g — 0,25 mola). Po ca¬ lonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, dodaje sie 100 ml wody i mieszanine zakwasza 5n kwasem solnym, do wytracenia pfzejrzysto-bia- lego osadu, który po odfiltrowaniu przemywa sie i suszy (14,7 g). Rekrystalizacja produktu z beu- 99 48599485 zenu daje oksym (7 g), temperatura topnienia 163°C. Otrzymuje sie steroizomer, w którym gru¬ pa OH oksymu i grupa p-chlorofenylowa sa polo¬ zone wzgledem siebie w pozycji syn i jest to od¬ powiedni izomer do dalszej przeróbki/ Powyzszy oksym (5 g — 0,019 mola) ogrzewa sie na lazni parowej z bezwodnikiem octowym (10 ml) do rozpuszczenia, a nastepnie jeszcze 5 mi¬ nut dluzej. Roztwór odparowuje sie, pod zmniej¬ szonym cisnieniem do momentu otrzymania kla¬ rownego oleju krystalizujacego po chlodzeniu w postaci ciala stalego barwy bialej. Nastepnie ogrze¬ wa sie w atmosferze azotu do 290—300°C crzez minut i oddestylowuje. kwas octowy. Produkt destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 5-mteylo-3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksa- zol (2,4 g) temperatura wrzenia 154:—158°C (0,2 mm Hg). Po oczyszczeniu metoda chromatografii cienkowarstwowej uzyskuje sie przejrzysto-biale cialo stale. Temperatura topnienia 95°C. Ten zwia¬ zek równiezx mozna otrzymac przez utrzymywanie w stanie wrzenia oksymu 2-bromo-5-metylo-41- -chlorobenzofemmu z alkoholowym roztworem wodorotlenku potasu...Przyklad II. 5-bromometylo-3-/4-cl4órofeny- lo/-l,2-benzoizoksazol.Imid kwasu N-bromobursztynowego (26 g) do¬ daje sie do zimnego roztworu 5-metylo-3-/4-chlo- rofenylo/l,2-benzoizoksazolu (35 g) w czterochlor¬ ku wegla (250 ml). Nastepnie dodaje sie 500 mg nadtlneku benzoilu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, naswietlajac swiatlem ultrafioletowym. Odfiltrowuje sie osad, a przesacz odparowuje uzyskujac 5-bromometylo-3- -/4-chlorofenylo/l,2-benzoizoksazol o temperaturze topnienia 142°C).Przyklad III. 3-/4-chlorofenylo/l,2-benzoizo- ksazol-5-iloacetonitryl.Mieszanine 5-bromometylo-3-/4-chlorofenylo/1,2- -benzoizóksazolu {45 g) i cyjanku sodu (7,4 g) wT suchym dwumetyloformamidzie (800 ml) ogrzewa sie na lazni parowej przez 3 godziny. Nastepnie mieszanine saczy sie, a przesacz 'odparowuje do suchej pozostalosci otrzymujac 3-/4-chlorofenylo/ l,2-benzoizooksazol-5-iloacetonitryl. (Temperatura topnienia 118°C.) Przyklad IV. Kwas [3-/4-chlorofenylo./l,2- -benzoizoksazol-5-ilo] octowy.Roztwór wyzej otrzymanego nitrylu (11 g) w ste¬ zonym kwasie solnym (100 ml) ogrzewa sie przez 1 godzine na lazni parowej. Roztwór pozostawia sie do ostudzenia a nastepnie odparowuje do su¬ chej pozostalosci i produkt rozpuszcza w chloro¬ formie. Roztwór chloroformowy kilkakrotnie eks¬ trahuje sie roztworem kwasnego weglanu sodu.Polaczone ekstrakty zakwasza sie otrzymujac kwas [3-/4-chlorofenylo/1,2-benzoizoksazol-5-ilo]octowy, o temperaturze topnienia 189°C.Przyklad V\ Ester etylowy kwasu [3-/4-chlo- rofenylo/l,2-benzoizoksazol-5-ilo]octowego. ' Roztwór kwasu [3-/4-chlorofenylo/l,2-benzoizo- -ksazol-5-ilo]octowego (20 g) w etalonu (200 ml) ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin i w tym czasie przepu¬ szcza sie przez niego suchy gazowy chlorowodór.Nastepnie roztwór odparowuje sie do suchej pozo¬ stalosci i pozostalosc te poddaje dzialaniu roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem. Z ekstraktu po osuszeniu (Na2S04) i odpa- rowaniu otrzymuje sie ester etylowy kwasu [3-/4- -chlorofenylo/l,2-benzoizoksazol-5-ilo]octowego.Przyklad VI. Ester etylowy kwasu 2-[3-/4- -chlorofenylo/l,2-benzoizoksazol-5-ilo] propionowe¬ go. io Roztwór estru etylowego kwasu [3-/4-chlorofe- nylo/-l,2-benzoizoksazol-5-ilo]octowego (39 g) w eterze (200 ml) dodaje sie mieszajac do roztworu: amidkii sodu (z 3,2 g sodu) w cieklym amoniaku (500 ml). Mieszanine miesza sie przez 15 minut, a nastepnie szybko dodaje roztwór jodku metylu (8,5 ml) w eterze (10 ml)., Kiedy mieszanina stanie sie bezbarwna, zatrzymuje sie reakcje przez do¬ datek nadmiaru chlorku amonu. Mieszanine od¬ parowuje sie do suchej pozostalosci, która ekstra-. huje sie eterem. Po odparowaniu eterowego roz¬ tworu do sucha otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol-5-ilo] propionowego. N Przyklad VII. Kwas 2-[3-/4-chlorofenylo/l,2- -benzoizoksazol-5-ilo]propionowy.Roztwór estru etylowego kwasu 2-[3-/4-chloro- fenylo/-l,2-benzoizoksazol-5-ilo]propionowego (15 g) w stezonym kwasie solnym (150 ml) ogrzewa sie przez 6 godzin na lazni parowej. Roztwór studzi sie, odsacza wytracone krysztaly i rekrystalizuje otrzymujac kwas 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzo- izoksazol-5-ilo]propionowy. Temperatura topnienia 137—9°C. Stosujac analogiczne metody^ mozna otrzymac nastepujace zwiazki: 6-metylo-3/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol, 7-metylo-3-/2,4-dwuchlorofenylo/-l,2-benzoizoksa- zol, -metylo-3-/4-bromofenylo./-l,2-benzoizoksazol, -metylo--3-/4-metylofenylo/l,2-benzoizoksazol, . 40 . 5-metylo-3-,/4-metoksyfenylo/l,2-benzoizoksazol, -metylo-3/4-nitrofenylo/-l,2-benzoizoksazol, -metylo-3/4-trójflorometylofenylo/ -1,2-benzoizo- ksazol, l 6-metylo-3-/4-bromofenylo/-l,2-benzoizoksazol, 45 6-metylo-3-/4-metylofenylo/-l,2-benzoizoksazol, 6-metylo-3-/4-metoksyfenylo/-l,2-benzoizoksazol, 6-metylo-3-/4-nitrofenylo/-l,2-benzoizoksazol, 6-metylo-3-/4-trójfluórometylofenylo/ -1,2-benzo- izoksazol, 50 W analogiczny sposób mozna równiez otrzymac nastepujace octowe i propionowe kwasy, ich estry i nitryle: kwas [3-fenylo-l,2-benzoizoksazol-5-ilo]octowy kwas [3-/4-bromofenylo/-l,2-benzoizoksazol-5-ilo] 55 octowy, kwas [3-/4-metylofenylo/-l,2-benzoizoksazol5-ilo] octowy, kwas [3-/4-metoksyfenylo/l,2-benzoizoksazol-5- -ilo]Qctowy, ¦ ' • ¦ 60 kwas [3-/4-nitrofenylo/-l,2-benzoizoksazol-5-ilo] octowy, kwas [3-/4-trójfluorometylofenylo/-l,2-benzoizo- 4csazol^5-ilo]octowy, kwas 2-[3-/4-bromofenylo/-l,2-benzoizoksazol-5- fl5 ilo]propionowy,99 485 6 kwas 2-[3-/4-metylofenylo/l,2-benzoizoksazol-5- -ilo]propionowy, kwas 2-[3-./4-metoksyfenylo/-l,2-benzoizoksazol-5- -ilo]propionowy, kwas 2-[3-/4-nitrofenylo/-l,2-benzoizoksazol-5- -ilo]propionowy, kwas 2-[3-/4-trójfluorometylofenylo/-l,2-benzoizo- ksazol-5-ilo]propionowy, kwas 2-[3-fenylo-l,2-benzoizoksazol-5-ilo]propio-^ nowy, . . kwas [3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol-6-ilo] octowy, kwas 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol-6- ilo]propionowy, kwas 2-[3-fenylo-l,2-benzoizoksazol-6-ilo]propio- nowy, kwas 2-[3-(4-chlorofenylo)-l,2-benzoizoksazol-7-ilo]- -propionowy, kwas - [3-/2,4-dwuchlorofenylo/l,2-benzoizoksazol- -7-ilo]oct"owy, kwas 3-/2,4-dwuchlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol- -7-ilo] propionowy.Konfiguracje prawidlowych struktur wyzej wy¬ mienionych zwiazków uzyskano metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej.Przyklad VIII. 5-bromometylo-3-/4-chlorofe- nylo/-l,2-benzoizoksazol. 3-/4-chlorofenylo/5'metylo-l,2-benzoizoksazol'(12,2 g) i imid kwasu N-bromobursztynowego (9,6 g) miesza sie w czterochlorku wegla (200 ml) i ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna naswietlajac swiatlem ultrafioletowym. (Lampa cisnieniowa Hanoyia 125 wat, emitujaca przy 254, 265, 297, 313, 366 mp).Po ochlodzeniu, mieszanine filtruje sien przesacz odparowuje do suchej pozostalosci. Otrzymana substancje rekrystalizuje sie z mieszaniny 33% toluen/60—80% eter naftowy (150 ml) i otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci bialych kryszta¬ lów (10,0 g). Temperatura topnienia 142°C.Mikroanaliza: dla wzoru Ci4H9BrClNO obliczono: 52,1% C, 2,8% H, 4,3% N, 11,0% Cl, 24,8% Br'' znaleziono: 51,9% C, 3,0% H, 4,6% N, 10,7% Cl, 24,7% Br.Przyklad IX. 3-/4-chlorofenylo/l,2-benzoizo- ksazol-5-ilo-acetonitryl. -bromometylo-3-/ 4-chlorofenylo/ -1,2-benzoizo- ksazol (6,5 g), cyjanek sodu (1,1 g) i suchy jodek sodu miesza sie razem w temperaturze otoczenia przez 20 godzin w suchym dwumetyloformamidzie (50 ml). Mieszanine przemywa sie woda (500 ml), miesza przez godzine, odfiltrowuje osad o barwie brazowej, przemywa go i suszy (5,1 g). Nastepnie osad ten rekrystalizuje sie z weglem drzewnym" z 50% toluenu i eteru naftowego (100 ml), otrzy¬ mujac tytulowy zwiazek w postaci przejrzysto- -bialego osadu (3,4 g), temperatura topnienia 118°C.Mikroanaliza dla wzoru: C15H9CIN2O Obliczono: 67,0% C, 3,4% H, 10,4% N, 13,2% Cl, znaleziono: 67,2% C, 3,6% H, 10,2% N, 13,5% Cl.Przyklad X. Kwas [3-chlorofenylo/-l,2-ben- zoizoksazol-5-ilo]octowy. 3-/4-chlorofenylo/ -l,2-benzoizoksazol-5-ilo-aceto- nitryl (4,7 g) miesza sie ze stezonym kwasem sol¬ nym (40 ml) i lodowatym kwasem octowym (20 ml) oraz ogrzewa przez trzy godziny w temperaturze 80°C. Mieszanine dodaje sie do 300 ml wody,* a po¬ zostalosc odfiltrowuje i przemywa woda. Pozosta- losc te miesza sie z 5% wodnym roztworem we¬ glanu sodu (200 ml), a nastepnie roztwór saczy.Przesacz zakwasza sie 2n kwasem solnym otrzy¬ mujac bialy osad, który po przesaczeniu przemy¬ wa sie i suszy otrzymujac zwiazek tytulowy w ilo- sci 4,2 g o temperaturze topnienia 189°C.Mikroanaliza dla wzoru: C15H10CINO3 obliczono: 62,6% C, 3,5% H, 4,9% N, 12,3% Cl, znaleziono: 62,5% C, 3,7% H, 5,0% N, 12,6% Cl.Przyklad XI. 4-chloro-5-etylo-2-hydroksyben- zofenon.Do mieszanego roztworu 4-etylofenolu (122,1 g) i chlorku 4-chlorobenzoilu (140 • ml) w" suchym 1,1,2,2-czterochloroetanie dodaje sie porcjami przez okolo 30 minut 267 g chlorku glinu. Mieszanine H ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 105°C przez 22 godziny, a nastepnie po ochlodzeniu mieszani¬ ny lodem (600 g) powoli dodaje sie stezony kwas solny. Reakcja przebiega energicznie na skutek czego traci sie pewna czesc materialu. Pozostaly material oddziela sie i frakcje wodna dwukrotnie ekstrahuje sie chloroformem (200 ml), a nastepnie polaczone fazy organiczne odparowuje sie do mo¬ mentu otrzymania ciemnego oleju, który desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac dwie glówne frakcje: B (17,4 g) 150—160°C 0,3 mm Hg; i C (110,8 g) 160—168°C (0,3 mm Hg. Obie frakcje pozostaja ciekle po ochlodzeniu.Mikroanaliza dla wzoru: C15H13CIO2 obliczono: 69,1% C, 5,0% H, 13,6% Cl; znalezoino: 69,0% C, 5,0% H, 13,9% Cl.Przyklad XII. Oksym 4'-chloro-5-etylo-2-hy- droksybenzofenonu. 4'-chloro-5-etylo-2-hydroksybenzofenon (65,2 g, wodorotlenek potasu (170 g) w wodzie (700 ml) 40 i etanol (150 ml) poddaje sie dzialaniu, chlodzac,, chlorowodorku hydroksyloaminy, a otrzymana mieszanine miesza sie przez 18 godzin w tempera¬ turze otoczenia. W tym czasie zachodzi rozpu¬ szczanie. Roztwór zakwasza sie 5n kwasem sol- 45 nym, a nastepnie ekstrahuje eterem 3X200 ml).Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie 10% wodnym roztworem weglanu sodu (2X200 ml) i od¬ parowuje do suchej pozostalosci otrzymujac przej- rzysto-biala substancje. Substancje te rekrystail- 50 zuje sie z 40% benzenu w eterze noftowym 60—80^ otrzymujac krysztaly o barwie bialej (29,9 g), dru¬ ga krystalizacja daje 14,5 g produktu. Temperatura topnienia 117°C.Mikroanaliza dla wzoru: CisHwCiNO* 55 obliczono: 65,3% C, 5,1% H, 5,1% N, 12,9% Cl, znaleziono: 65,3% C, 4,9% H, 5,1% N, 12,9% Cl.(Stereoizomer jak w przykladzie I).P r z y k l ad XIII. 3-/4-chlorofenylo/5-etylo-l,2- -benzoizoksazol. 60 Oksym 4'-chloro-5-etylo-2-hydroksybenzofenonu rozpuszcza sie w goracym bezwodniku octowym (45 ml) i niezwlocznie chlodzi, wykrystalizowuje wówczas monooctan oksymu, który saczy sie i su¬ szy otrzymujac 19,7 g produktu o temperaturze 65 topnienia 105°C. Monooctan oksymu (19,0 g) i wc-7 glan sodu (13,3 g) ogrzewa sie w trójglinie pod chlodnica zwrotna przez 30 minut. Po ochlodze¬ niu mieszanine dodaje sie do 1 litra wody, a na¬ stepnie ekstrahuje eterem (3X250 ml). Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda (3X250 ml) i odparowuje do suchej pozostalosci otrzymujac olej o barwie zóltej krystalizujacy w temperaturze pokojowej (16,4 g). Próbke (3,0 g) tych kryszta¬ lów rekrystalizuje sie z mieszaniny metanolu z woda i otrzymuje cialo stale barwy bialej (1,5 g), temperatura topnienia 42—45°C.Mikroanaliza dla wzoru: O5H12CINO policzono: 69,8% C, 4,7% H, 5,4% N, 13,8% Ci, znaleziono: 69,6% C, 4,8% H, 5,4% N, 13,8% Cl.Przyklad XIV. 5-/l-bromoetylo/-3-/4-chloro- fenylo/-l,2-benzoizoksazol. 3-/4-chlorofenylo/-5-etylo-l,2-benzoizoksazol (12,3 g) bromuje sie podobnie jak w przykladzie VIII otrzymujac zwiazek tytulowy (11,3 g) o tempera¬ turze topnienia 111—116°C.Mikroanaliza dla wzoru: CisHnBrClNO s obliczono: 53,5% C, 3,3% H, 4,2% N, 10,5% Cl 23,7% Br, znaleziono: 53,6% C, 3,5% H, 4,0% N, 10,3% Cl, 24,0% Br.Przyklad XV. 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzo- izoksazol-5-ilo]propiononitryl. ' -/l-bromoetylo/-3-/ 4-chlorofenylo/-l,2-benzoizo- ksazol (9,0 g) poddaje sie dzialaniu cyjanku sodo¬ wego, podobnie jak w przykladzie IX, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci lepkiego, zóltego ole¬ ju (6,4 g).Przyklad XVI. Kwas 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2- -benzoizoksazol-5-ilo] propionowy. 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol-5-ilo] pro- piononitryl (6,4 g) hydrolizuje sie, podobnie jak w przykladzie X, otrzymujac osad przejrzysto- bialy (54 g). Osad ten rekrystalizuje sie z toluenu z weglem drzewnym otrzymujac tytulowy zwia¬ zek (3,9 g) o temperaturze topnienia 137—139°C.Przyklad XVII. 4/-chloro-4-etylo-2-hydroksy- benzofenon. 4'-chloro-4-etylp-2-hydroksybenzofenon (130,4 g) poddaje sie dzialaniu chlorowodorku hydroksylo¬ aminy (140 g) podobnie jak w przykladzie XII, otrzymujac jeden izomer tytulowego zwiazku, w ilosci 81,2 g, o temperaturze topnienia 159—161°C.Mikroanaliza dla wzoru: C15H14CINO2 Obliczono: 65,3% C, 5,1%H, 5,1% N, 12,9% Cl znaleziono: 65,6% C, 5,1% H, 5,4% N, 12,8% Cl.Stereoizomer jak w przykladzie I. 1 Przyklad XIX. 3-/4-chlorofenylo/-6-etylo/l,2- -benzoizoksazol. 4'-chloro-4-etylo-2-hydroksybenzofenon (44,0 g) poddaje sie dzialaniu bezwodnika octowego, po¬ dobnie jak w przykladzie XIII, otrzymujac mono- octan oksymu (42,7 g), który niezwlocznie prze¬ prowadza sie w tytulowy zwiazek, podobnie jak w przykladzie XIII (34,7 g). 8,9 g tego zwiazku powtórnie krystalizuje sie mieszanina metanol/wo¬ da otrzymujac biale krysztaly (6,5 g), o tempera¬ turze topnienia 78—79°C!.Mikroanaliza dla wzoru C15H12CINO obliczono: 69,9% C, 4,7% H, 5,4% N, 13,8% Cl, znaleziono: 69,6% C, 4,7% H, 5,2% JJ, 13,8% Cl. 485 s Przyklad XX. 6-/l-bromoetylo/-3-/4-chlorofe- nylo/-l,2-benzoizoksazol. 3-/4-chlorofenylo/-6-etylo-l,2-benzoizoksazol (25,8 g) bromuje sie, podobnie jak w przykladzie XIII, otrzymujac tytulowy zwiazek, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania.Przyklad XXI. 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-ben- zoizoksazol-6-ilo]propiononitryl. 6- /l-bromoetylo/-3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizo- ksazol (16,8 g) poddaje sie dzialaniu cyjanku sodo¬ wego, podobnie jak w przykladzie IX, otrzymu¬ jac tytulowy zwiazek w postaci przejrzystobialego osadu (10,0 g), który stosuje sie bez dalszego oczy¬ szczania.Przyklad XXII. Kwas 2-[3-/4-chloroienylq/- -l,2-benzoizoksazol-6-ilo]propionowy. - 2-[3-/4-chlorofenylo/-l,2-benzoizoksazol-6-ilo]pro- piononitryl. (10,0 g) hydrolizuje sie, podobnie jak w przykladzie X, otrzymujac tytulowy zwiazek w 3fl postaci bialego osadu (1,8 g) o temperaturze topnie¬ nia 176—179°C.Mikroanaliza dla wzoru: C16H12CINO3 obliczono: 63,7% C, 4,0% H, 4,6% N, 11,8% Cl, znaleziono: 63,7% C, 4,1% H, 4,6% N, 11,5% Cl.Przyklad XXIII. 4-etylo-4'fluoro-2-hydroksy- benzenofenon. 3-etylofenpl (24,4 g) i chlorek 4-fluorobenzoilu poddaje sie reakcji sposobem opisanym w przy¬ kladzie XI, otrzymujac trzy glówne frakcje: B (nf4 g/126—9°C) 0,07 mm Hg, C (7,9 g/129— —132°C) 0,06 mm Hg^ i D (5,9 g/132—150°C) 0,06 mm Hg, które lacznie zawieraja ^80% pozadane¬ go izomeru. Frakcje B oddziela sie na drodze pre- paratywnej chromatografii cienkowarstwowej i otrzymuje tytulowy zwiazek (2,6 g) o temperatu¬ rze topnienia 44—48°C.Przyklad XXIV. Oksym 4-etylo-4-'fluoro-2- hydroksybenzofenonu. 4-etylo-4,fluoro-2-hyaroksybenzenofenon (21,0 g, 80%) poddaje sie dzialaniu chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy (24,0 g) podobnie jak w przykladzie XII, otrzymujac po rekrystalizacji z benzenu ty¬ tulowy zwiazek w postaci bialych krusztalów (10,7 g) o temperaturze topnienia 130—132°C. 45 Mikroanaliza dla wzoru: C15H14FNO2 obliczono: 69,5% C, 5,4% H, 5,4% N, 7,3% F znaleziono: 69,2% C, 5,5% H, 5,2% N, 7,2% F.Przyklad XXV. 6-etylo-3-/4-fluorofenylo/-l,2- -benzoizoksazol. 50 Oksym 4-etylo-4'-fluoro-2-hydroksybenzofenonu (9,6 g) poddaje sie dzialaniu bezwodnika octowe¬ go, podobnie jak w przykladzie XIII, otrzymujac monooctan oksymu (7,5 g), który natychmiast prze- 5g prowadza sie w tytutlowy zwiazek, jak w przy¬ kladzie XIX, uzyskujac 5,7 g produktu. -" Przyklad XXVI. 6-*L-bromoetylo/-3-/4-fluo- ropropylb/-l,2-benzoizoksazol. , ¦• ¦ 6-etylo-3-/4-fluorofenylo/l,2-benzoizoksazol (3,5 g 60 bromuje sie podobnie jak w przykladzie VIII, otrzymujac tytulowy zwiazek (4,1 g), który stosu¬ je sie bez dalszego oczyszczania.Przyklad XXVII. 2-[3-/4-fluorofenylo/-l,2- -benzoizoksazol-6-ilo]propiononitryl. 65 6-/l-bromoetylo/-3- /4-fluorofenylo/ -1,2-benzoizo-9 .'ksazol poddaje sie dzialaniu cyjanku sodowego, podobnie jak w przykladzie IX, otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek (13,8 g) w postaci brazowego osadu, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania.Przyklad XXVIII. Kwas 2-[3-/4-fluorofenylo/- -l,2-benzoizoksazol-6-ilo]propionowy. 2-[3-/4-iluorofenylo/-l,2-benzoizoksazolu-6-ilo] propiononitryl (3,8 g) poddaje sie hydrolizie po¬ dobnie jak w przykladzie X otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci przejrzystobialego ciala stale¬ go (0,45 g) o temperaturze topnienia 151—154°C.Przyklad XXIX. 3-/4-chlorofenylo/-5-metylo- -1,2-benzoizoksazol.Oksym 4'-chloro-2-hydroksy-4-metylobenzenofe- nonu (0,2 g) ogrzewa sie razem z bezwodnym we¬ glanem sodu (0,2 g) w trójglinie (5 ml) pod chlod¬ nica zwrotna, przez 30 minut. Po ochlodzeniu mieszanine dodaje sie do wody (50 ml) i saczy.Nastepnie po odstaniu przesacz ponownie sie sa¬ czy, a osad przemywa, suszy i poddaje analizie pr.zy pomocy NMR. Na podstawie widma NMR (Magnetyczny Rezonans Jadrowy) stwierdzono w produkcie obecnosc okolo 30% tytulowego zwiaz¬ ku. Równiez przy pomocy cienkowarstwowej chro¬ matografii stwierdzono obecnosc ^enziozoksazolu.Przyklad XXX. 2-hydroksy-3-metylo-4'-chlo- robenzenofenon.Chlorobenzen (78,79 g, 71,6 ml, 0,7 mola) mie¬ sza sie z AlCh (14 g), (0,105 mola) i poddaje dzia¬ laniu roztworu chlorku kwasu 2-hydroksy-3-mety- lobenzoesowego (12 g 0,07 mola) w chlorobenzenie (20 ml). Mieszanine przez cala noc miesza sie i ogrzewa w 100°C. Nastepnie mieszanine te chlodzi sie i dodaje do 10 ml stezonego HC1 z lodem, ekstrahuje eterem i eterowy ekstrakt przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy (Na2S04) i saczy, a przesacz destyluje otrzy¬ mujac (po usunieciu eteru) jako ' glówna frakcje 2-hydroksy-3-metylo-4'-chlorobenzofenon o tempe¬ raturze wrzenia 148—152°C, pod cisnieniem 0,5 mm Hg (8,18 g), który zestala sie w postaci mi- kroplytek^o temperaturze topnienia 55—-58°C.Dla wzoru: C14H11CIO2 znaleziono: C 68,16%, H 4,71%, Cl 14,61%, obliczono: C 68,16%, H 4,49%, Cl 14,37%.Przyklad XXXI. Oksym 2-hydroksy-3-mety- lo-4'-chlorobenzenofenonu.Roztwór ketonu otrzymanego w przykladzie XXX (7,5 g, 0,03 mola) w etanolu (18 ml) dodaje sie, ciagle mieszajac do roztworu (85%) wodoro¬ tlenku potasu (20,74 g, 0,3 mola) w wodzie, (85 ml) w temperaturze 10°C i otrzymany koloidalny roz¬ twór poddaje sie dzialaniu stalego chlorowodorku hydroksyloaminy (8,54 g, 0,12 mola) i miesza przez cala noc. Nastepnie roztwór zakwasza sie 5n HC1 i otrzymuje osad, który saczy sie, przemywa wo¬ da^ i przez 45 minut miesza z roztworem (5%) Na2C03 (30,5 ml) w celu usuniecia niepozadanych stereoizomerów oksymu, saczy, przemywa 5% roz¬ tworem Na2C03 (100 ml), a nastepnie woda -do usuciecia alkalii. Wysuszone cialo stale ma tem¬ perature topnienia 175—177°C. Rekrystalizacja z mieszaniny 54% benzenu w lekkiej benzynie (tem¬ peratura wrzenia 60—80°C) daje oksym o tempe- 1485 raturze topnienia 178°G w ilosci 5,45 g.Dla wzoru C14H12CICO2 obliczono: C §4,25%, H 4,6%, Cl 13,55%, N 5,35%, znaleziono: C 64,25%, H 4,79%, CV 13,41%, N 5,3%.Przyklad XXXII. Octan oksymu 2-hydroksy- -3-metylo-4-chlorobenzenofenonu.Bezwodnik octowy (12 ml) ogrzewa sie do 60°C i dodaje oksymu otrzymanego w przykladzie XXXI (5,25 g, 0,02 mola). Mieszanine przy ciaglym - mieszaniu ogrzewa sie do 80QC w celu rozpuszcza¬ nia oksymu, a nastepnie roztwór natychmiast chlodzi na lazni z lodem. Przesacza sie wytracony osad, przemywa lekka benzyna (temperatura wrze¬ nia 40—60°C) i otrzymuje octan (4,8 g) o tempe- raturze topnienia 154—156°C.Dla wzoru: C16H14CINO3 obliczono C 63,26%, H 4,64%, Cl 11,67%, N 4,77%, znaleziono: C 63,18%, H 4,86%, Cl 11,5%, N 4,77% Przyklad XXXIII. 3-p-chlorofenylo-7-mety- lo-l,2-benzoizoksazol.Octan oksymu otrzymany w przykladzie XXXII (4,36 g, 0,014 mola)- ogrzewa sie #od chlodnica zwrotna z weglanem sodu (3,3 g, 0,031 mola) w eterze dwumetylowym glikolu trójetylenowego (trójglim) (44 rnl) przez 35 minut. Mieszanine do¬ daje sie do wody (200 ml), chlodzi lodem, saczy i przemywa woda do uzyskania odczynu obojet¬ nego. Po wysuszeniu benzoizoksazól ma tempera¬ ture topnienia 88^r90°C a po rekrystalizacji z eta- nolu 97—99°C.Dla wzoru: ChHioCINO obliczono: C 68,9S%, H 4,14%, Cl 14,55%, N 5,75%, znaleziono: C 68,87%, H 4,37%, Cl 14,82%, N 5,83%* Przyklad XXXIV. 3-p-chlorofenylo-7-bromo- x metylo-l,2-benzoizoksazol. A Otrzymany w przykladzie XXXIII benzoizoksa¬ zól (28,9 g, 0,1 mola) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, z imidem kwasu N-bromobursztynowego (19,59 g, 0,11 mola) w czterochlorku wegla (309 ml) 40 przez 3 godziny, mieszajac i naswietlajac lampa ultrafioletowa (typ Hanovia MPC). Mieszanine studzi sie, odsacza staly imid bursztynowy, oraz przemywa CCI4. Przesacz odparowuje sie do su¬ chej pozostalosci a produkt rekrystalizuje z lek- 45 kiej benzyny (temperatura wrzenia 60-*-80°C) i CCI4 otrzymujac pochodna bromometylowa (26,59 g) o temperaturze topnienia 117—120°C. (Zawiera ono nieco 7-metylo-pochodnej zwiazku wyjsciowego.Dla wzoru: CnHeBrClNO 50 obliczono: Br 24,77%, Cl 10,99%, N 4,34%, znaleziono: Br 25,68%, Cl 10,75%, N 4,24%.Przyklad XXXV. Kwas [3-p-chlorofenylo- -l,2-benzoizoksazol-7-ilo]-octowy.Pochodna bromometylowa z przykladu XXXI^ 53 (20 g, 0,062 mola) miesza sie w temperaturze po^ kojowej z dwumetyloformamidem (190 ml), cyjan¬ kiem sodu (3,03 g, 0,062 mola) i jodkiem sodu (0,93 g, 0,0062 mola) przez 22 godziny. Roztwór odparowuje sie "do sucha i otrzymuje cialo stale, 60 do którego dodaje sie wode, dekantuje, saczy i przemywa woda az do uwolnienia od jonów chlo* rowców. Wysuszony, surowy nitryl (21,45 g)' ma temperature topnienia 110—125°C, widmo NMR wykazuje, ze zawiera on 50% pozadanego produk- 65 tu. Surowy nitryl (20,67 g, okolo 0,04 mola) pgrze-11 wa sie ftod chlodnica zwrotna przez cztery godzi¬ ny ze stezonym HC1 (207 ml) i kwasem octowym (103 ml). Mieszanine wlewa sie do wody (21.) w celu wytracenia osadu, który ekstrahuje sie roz¬ tworem weglanu sodu, nastepnie eterem a roz¬ twór weglanu sodu zakwasza sie w celu uzyska¬ nia kwasu octowego, który rekrystalizuje sie z 50% etanolu uzyskujac kwas octowy (2,76 g) o temperaturze topnienia 19&—200°C.Dla wzoru: C15H10CINO3 obliczono: C 62,62%,.H 3,5%, Cl 12,32%, N 4,87%, znaleziono: C 62,84%, H 3,6%, Cl 12,55%, N 5,07%.Przyklad XXXVI. Kwas -a-metylo-[3-/p- -chlorfenylo/-l,2-benzoizoksazol-7-ilo]octowy. n- -Butylek litu (31 ml, 46 mmoli) ochladza sie. do —30°C w atmosferze azotu i mieszajac dodaje sie roztworu^ dwuizopropyloaminy (6,25 ml, 4,65 g, 46 mmoli) w czterowodorofuranie (38 ml) utrzy¬ mujac temperature w granicach (—30) — (—56)°C.Roztwór kwasu octowego z przykladu XXXV (4,5 g, 15,64 mmola) w 38 mf czterowodorofuranu i 38 ml szesciometylofosforoamidu, dodaje sie/ kro¬ plami do roztworu butylku litu i otrzymany roz¬ twór miesza sie przez 1,5 godziny w temperatu¬ rze —30° do —40°C. Nastepnie mieszanine prze¬ nosi sie do roztworu jodku metylu (150 ml),' mie¬ sza sie i utrzymuje temperature 5°C przy pomo¬ cy lazni z lodem. Mieszanine miesza sie na lazni ze zmielonym lodem przez 1,5 godziny, zakwasza niewielka iloscia stezonego HO, odparowuje do malej objetosci i dodaje 500 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem, osuszonym za po¬ moca Na*S04 i odparowuje do uzyskania kwasu a-metylo-óctowego zmieszanego z jego estrem metylowym. Nastepnie przez cztery godziny ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna ze stezonym HC1 (60 ml) i kwasem octowym (30 ml), rozciencza wo¬ da, ekstrahuje chloroformem osuszonym ,Na2S04 i odparowuje cró uzyskania zywicy, która oczyszcza sie przy pomocy preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej otrzymujac kwas a-metylo- -octowy (0,85 g) o temperaturze topnienia 136— —138°C.Dla wzoru: C16H12CINO3 Obliczono: C 63,69%, H 4,01%, CJ 11,75%, N 4,64%, znaleziono: C 63,88% ,H 4,27%, Cl 11,46%, N 4,65%.Przyklad XXXVII. 2-hydróksy-3-etylobenzo- fenpn.Zwiazek ten (44,67 g) otrzymuje sie z benzenu (172 g, 2,2 mola) i chlorku kwasu 2-hydroksy-3- -etylo-benzoesowegcr (63,15 g, 0,34 mola) stosujac\ takie same warunki jak w przykladzie XXX.Temperatura wrzenia tego zwiazku wynosi 123— —126°C (0,14 mm Hg, n » 1,6081, vmax(film) 1630 cm—1. • Przyklad XXXVIII. Oksym 2-hydroksy-3- -etylobenzofenonu.Keton z przykladu XXXVII (45,34 g, 0,2 mola) reagujac w takich samych warunkaTch jak w przy¬ kladzie XXXI z chlorowodorkiem hydroksyloami¬ ny (56 g, 0,8 mola) daje oksym (43,82 g) o tem¬ peraturze topnienia 146—148°C, u^Nujol), 3340, 1650, 1608, 1600 cm^1.Przyklad XXXIX. Octan oksymu 2-hydro- ksy-3-etylobenzofenonu.U85 12 Z oksumu z przykladu XXXVIII (39,76 g, 0,185- * mola) w takich samych warunkach jak w przy¬ kladzie XXXII a nastepnie przez odparowanie- bezwodnika octowego i przemycie produktu lekka benzyna (temperatura wrzenia 40—60°C) uzyskuje sie octan (40,45 g) o temperaturze topnienia 63— —63°C, vmax(Nujol) 1770 cm-1.Przyklad" L. 3-fenylo-7-etylo-l,2-benzoizoksa- zol.Octan z przykladu XXXIX, (39,34 g, 0,145 mola w takich warunkach jak w przykladzie XXXIII, reagujac z weglanem sodu (31,86 g, 0^3 mola) w eterze dwumetylowym glikolu trójetylenowego* (425 ml) daje 3-fenylo-7-etylo-l,2-benzoizoksazol (27,32 g) o temperaturze wrzenia 129—130°C pod cisnieniem (0,3 mm Hg, n 2£ 1,6045, tj^film) 1625,, 1608, NMR 6 1,42 (3H), 8 3,05 (2H). h 7, 0—7,3 (8H).Przyklad LI. 3-fenylo-7-a-bromoetylo-l,2- -benzoizoksazol.Pochodna 7-etylowa z przykladu L (2,23 g) 10\ moli) w czterochlorku wegla (30 ml) miesza sie z imidem kwasu N-bromobursztynowego (1,96 &y 11 mmoli) i niewielka iloscia nadtlenku benzoilu lub a-azo-izobutylonitrylem, po czym ogrzewa pot] chlodnica zwrotna przez 2 godziny w obecnosci' promieni ultrafioletowych. Ochlodzony roztwór saczy sie i po odparowaniu czterochlorku wegla uzyskuje pochodna a-bromoetylowa (3,18 g) w po¬ staci oleju, n p 1,6280 vmMC(film) 780, 1190 cm-1, NMR 5 1,22 (3H), <5 5,62 (1H), 5 7,0—8,0-(8H).Przeklad LII. Kwas [3rfenyio-l,2-bezoizo- ksazol-7-ilo]propionowy.Pochodna a-bromoetylowa z przykladu LI (18,6 g, 61,55 mmola) w dwumetyloformamidzie (190 ml miesza sie w temperaturze pokojowej przez 22 go¬ dziny z cyjankiem sodu (3,02 g, 61,55 mmola) z jodkiem sodu (0,92 g, 6,15 mmola). Nastepnie roz¬ twór odparowuje sie do malej objetosci, i dodaje ml wody i ekstrahuje chloroformem (4X200 ml).Chloroformowy ekstrakt przemuwa sie nasyconym chlorkiem sodu.i suszy (Na2S04), saczy i odparo¬ wuje otrzymujac surowy a-eyjanoetylonitryl (25 g n 2jJ 1,5838 vmax(film) 750 cm-1. 45 Surowy nitryl (25 g) miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez cztery godziny z kwasem: octowym (125 ml) i stezonym HC1 (250 ml). Mie- ^ szanine. wlewa sie do wody (2500 ml), ekstrahuje CHCb, który z kolei ekstrahuje sie roztworem ¦ k^a^rego weglanu sodu. Nastepnie roztwór kwa- fjiego weglanu sodu zakwa§za sie do wytracenia oleju, który ekstrahuje sie chloroformem, suszy, (Na2S04), saczy i odparowuje" uzyskujac kwas (3- -fenylo-l,2-benzoizoksazol-7-ilo) octowy (5,94 g) w 55 postaci oleju; n'g 1,5830, u^film) 2620, 1710, 750,. 700 cm-1, NMR 6 1,71 (3H), 4,42 (1H), 7,12—8,25 (8H), 9,95 (1H). Widmo masowe: jon macierzysty m/e 267, inne przy 223 (wolne od CO2), 222 (wol¬ ne od CO2H), 208 (wolne od CH3GO2) 195 (wolne 60 od CH3C.CO2H).Ponizej podano przyklady srodków farmaceu¬ tycznych zawierajacych jako substancje czynna kwas a-metylo-[3-/p-chlorofenylo/-l,2-benzóizoksa- zol-7-ilo]octowy. -. 65 Zwiazek ten moze byc zastapiony innym aktyw-99 485 13 nym zwiazkiem o wzorze 1, a jego ilosc mozna zwiekszyc lub zmniejszyc w zaleznosci od stopnia aktywnosci zwiazku stanowiacego substancje czyn¬ na srodka. PL