KR810001452B1 - 디히드로 코데이논으로부터 코데인을 제조하는 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

디히드로 코데이논으로부터 코데인을 제조하는 방법

본 발명은 코데인을 제조하는 방법에 관한 것이다.

테바인이나 그것의 염과 히드로할린산을 무수 유기 매질 중에 반응시켜서 이 결과 만들어진 반응생성물을 적당량의 염기성화학약품으로 처리하여(이때 이 명세서에 기술된바와 같이 수용성 매질에서 처리하는 것이 좋다) 최종 반응 혼합물의 pH가 8-12를 유지시키는 방법에 의하여 테바인을 코데이논으로 변화시키는 방법이 영국특허명세서 제937,128호에 공지되어 있다.

이 영국특허 방법에 있어서는, 첫 번째 단계의 무수성을 중요시 하는데 반응매질을 무수상태로 유지시키기 위한 방법은 경제적으로 과히 좋지 않음을 알게될 것이다.

특허명세서에 명기된 에테르, 염소화탄화수소, 방향족 탄화수소, 에스테르등과 같은 유기매질들을 특별히 ＂희석제＂라고 언급하고 있으며, 이들은 반응에 불활성인 반응 매개체로서 순수하게 작용하지만 그렇다고 이것들이 테바인과 히드로할린산과의 반응에 관여하는다는 것은 아니다.

앞에서 언급된 유기매질중에는 아세트산이나 에놀화 할 수 있는 카르보닐화합물과 같은 카르복실산을 포함하지 않으며 또한 다음에 기술되는 반응화합물로 정의되는 화합물들중 어떠한 화합물도 포함되지 않는다.

앞에서 언급한 명세서에서 밝혀진 방법에 대하여 가능한 이론적인 설명을 하자면 본 방법의 중간물질로써 다음과 같은 구조식을 갖는 6-할로코데인 메틸 에테르가 형성된다.

후에 1965년에 가바아드(Gavard)와 그 동료들에 의하여 프랑스 공화국 화학회지 제2호 486-490페이지에 기술된 본 발명의 방법에 대한 연구논문에서 상기에서 형성된 반응중간 물질이 (I)이 아니라 하기 구조식을 갖는 6.8-디브로모테트라히드로 테바인이라는 것을 명백히 알았다.

어떤 경우에는 반응용매로써 작용할 수 있는 어떤 반응화합물들(하기에 명기된)의 존재하에서 테바인과 히드로할린산을 반응시킬 때 산성조건하에서는 구조식(Ⅲ)의 8-할로디히드로코데이논 히드로할라이드라는 새로운 중간물질을 제조하는 다른 반응이 일어난다는 사실을 알았다.

여기서 X는 할로겐 즉 브롬, 염소 또는 요오드인데 브롬과 염소가 바람직하다.

구조식(Ⅲ)을 갖는 특히 바람직한 중간물질들은 8-브로모디히드로코데이논 브롬산염과 8-클로로디히드로코데이논 염산염이다.

구조식(Ⅲ)을 갖는 새로운 중간물질은 비교적 순수한 결정형태로 반응 혼합물과 쉽게 분리될 수 있는 장점을 가지고 있어서 대체로 불순물이 혼합되지 않은 코데이논과 코데인을 만드는데 사용할 수 있다. 특히 테바인 히드로할린산이 반응하여 바람직하지 않은 부산물을 함유한 복합반응 혼합물을 생성하기 때문에 비교적 순수한 반응 중간물질에서 약재로 사용할 수 있는 코데인을 제조하는 방법은 중요하다.

놀랍게도 구조식(Ⅲ)을 갖는 중간물질들은 비무수상태, 예를들면 반응 혼합물의 전체부피에 대하여 10%까지의 물이 있는 상태에서 형성될 수 있다.

본 신규 방법의 다른 장점은 제조 조건하에서 쉽게 얻을수 있는 반응온도 즉 섭씨 10도-주위온도 사이에서 실시하여 높은 수득률을 얻을 수 있다는 것이다.

반응 화합물은 다음에 기술한 것 중에서 한 가지를 선택한다.

1) 저급 즉 탄소수가 1-6개인 지방족 카르복실산 예를들면 다음과 같다.

(a) 포름산을 포함한 C₁-₆알칸산, 그러나 초산이나 프로피온산이 바람직하다.

(b) 산으로 치환된 할로나 히드록시 또는 옥소와 같은 치환된 지방족 카르복실산, 예를들면 C₁-₆인 할로, 히드록시 또는 옥소로 치환된 알칸산 즉 클로로 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산 또는 피루브산

(c) 이염기성과 같은 다염기성 카르복실산 즉 옥살산

2) 에놀화할 수 있는 카르보닐기를 포함한 화합물

(a) C₂-₆인 알카날과 같은 저급 지방족 알데히드, 즉 아세트알데히드

(b) C₃-₁₂인 알카논과 같은 저급 지방족케톤, 즉 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤 또는 디이소프로필케톤

(c) 환상케톤 즉 시클로펜타논 또는 시클로헥사논

(d) C₄-₁₂인 알칸디온과 같은 디케톤 즉 부탄 -2, 3-디온

(e) 혼합된 지방족 방향족 케톤, 즉 아세토페논이나 지방족 아랄리파틱케톤 즉 메틸벤질케톤

(f) 케토에스테르 즉 에틸아세토아세테이트

3) 클로랄 수화물

4) 테바인 1몰당 물 1-5몰의 소량, 바람직하기는 1-2몰이 좋으며 또한 하기에 제시된 불활성 용매와 함께 사용하는 것이 바람직하며, 물자제만으로도 사용할 수 있다.

5) 벤즈알데히드와 같은 방향족 알데히드

6) 벤조페논과 같은 방향족 케톤

＂에놀화할 수 있는＂이란 용어는 카르브닐기와 관련된 α-수소원자를 갖고있음을 뜻한다.

이들 반응화합물등의 혼합물들, 예를들면 수성초산이나 초산과 아세톤과의 혼합물등이 사용되기도 한다. 반응화합물은 불활성용매와 혼합하여 사용되기도 하고 적절한 경우에는 반응의 전반적인 용매로도 작용된다.

본 발명에 의한 방법에서 반응화합물들과 결합하여 사용할 수 있는 불활성용매로는 클로로포름같은 할로겐화된 탄화수소; 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 비스(2-메톡시에틸)에테르(디글라임)등과 같은 에테르류; 디옥산같은 환상에테르류가 포함된다.

디옥산과 같이 물과 섞일 수 있는 에테르류와 디-n-부틸에테르같이 물과 섞이지 않는 에테류들은 반응화합물 또는 반응화합물중의 하나로써 소량의 물과 혼합하여 불활성용매로써 사용할 수 있다.

반응은 섭씨-20도에서 +80도 사이의 온도범위에서 반응화합물과 이루어지는데 섭씨 +5도에서 +25도 사이가 가장 좋다.

할로겐화수소는 적절한 용매가 있는 용액상태나 기체로 삽입시키거나 P-톨루엔 설폰산 또는 수산과 같은 적절한 산과 반응시켜서 그대로 적절한 할라이드염에 삽입시킨다. 사용될 수 있는 염들로는 알칼리금속 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 할로겐화암모늄 및 4차 할로겐 화암모늄이 있으며 이 반응은 아세톤 같은 적절한 용매내에서 섭씨 15-60도의 온도범위에서 일어날 수 있다.

구조식(Ⅲ)을 갖는 중간물질은 수성이나 무수조건하에서 염기를 첨가하므로써 쉽게 코데이논으로 변화되는데, 이 코데이논은 메탄올이나 에탄올내에서 수소화붕소나트륨으로 처리하거나 이소프로판올내에서 알루미늄이소프로폭사이드와 같은 금속 알콜레이트를 사용하는 Heerwein-Ponndorfverley 환원법에 의하여 코데인으로 환원된다.

구조식(Ⅲ)을 갖는 중간물질을 코데인으로 변화시키는 것은 염기 즉 강염기와 환원제를 모두 작용시키거나 카르보닐기를 환원시킬수 있는 염기성을 지닌 시약을 사용하므로써 단번에 이루어질 수 있다는 사실이 발견되었으며 이것은 본 발명을 구체적으로 설명하는데 바람직하다. 이와같은 시약으로는 알루미늄과 마그네슘 알콕사이드같은 금속 알콜레이트 즉 알루미늄 이소프로폭사이드가 있다.

그러므로 본 발명은 상기에 언급한 반응화합물중의 한가지 존재하에서 테바인을 히드로할린산(브롬화수가 바람직함)으로 처리하고 계속해서 그 생성물을 하기의(A) 또는 (B)중의 한가지로 처리하여서 테바인을 코데인으로 전환시키는 새롭고 간단한 방법을 고안하였다.

(A) 염기와 환원제의 혼합물, 예를들면 메탄올과 같은 알칸올에 수산화나트륨과 수소화붕소나트륨을 넣은 혼합물

(B) 카르보닐기를 환원시킬 수 있는 염기성 시약, 예를들면 알루미늄이소프로폭사이드

중간물질(Ⅲ)을 코데이논이나 직접 코데인으로 변화시키는데 여러종류의 반응 용매들이 사용될 수 있다. 적절한 용매들은 상기 설명된 반응화합물들 및 불화성용매들 중에서 발견할 수 있으나 알코올용액같은 수성용매, 예를들면 메탄올용액을 사용하는 것이 좋다.

구조식(Ⅲ)을 갖는 중간물질들을 코데이논으로 변화시키기 위하여 여러종류의 염기들이 사용될 수 있다.

상기에 언급된 그러한 염기들은 코데인을 직접 얻기 위하여 카르보닐기를 환원시킬 수 있으며, 황원은 염기를 사용하여 변화시키는 동시에 환원제를 사용하거나 또는 후에 환원제를 사용하여 일어나게 한다.

이러한 염기에는 하기와 같은 것이 포함된다.

(a) 알칼리금속 수산화물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.

(b) 수산화바륨 같은 알칼리 토금속 수산화물

(c) 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 같은 알칼리 금속 중탄산염 또는 탄산염

(d) 알루미늄 이소프로폭사이드와 같은 알루미늄 알콕사이드

(e) 소디움 메톡사이드나 소디움 에톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드

(f) 알칼리토금속 알콕사이드

(g) 1차 아민 RNH₂(여기에서 R은 치환된 알킬기)

(h) 2차 아민 R′R″NH (여기에서 R′과 R″는 같을수도 다를수도 있는데 각각 치환된 알킬기나 질소원자와 결합된 헤테로환고리 즉 피페리딘을 형성한다).

(i) 3차 아민 R′R″R′″N (여기에서 R′R″ 및 R′″는 서로 같거나 다를 수도 있으며 이들은 각각 치환된 알킬기나 이 기중 두가지가 질소원자와 결합하여 헤테로환 고리를 형성한다.

(j) 수산화 테르라알킬암모늄 같은 4차 수산화암모늄 즉 수산화테트라메틸암모늄

(k) 암모니아 또는 수산화암모늄

(l) 산화프로필렌 같은 산화알킬렌

염기를 사용하는 조건들은 염기의 성질에 따라 결정된다. 예를들면 (d),(e),(f) 염기들은 무수상태에서 사용되어야 한다. 염기와의 반응은 섭씨 -20도 -+50도의 온도범위에서 이루어질 수 있으며 섭씨 5도-25도 사이의 온도가 바람직하다.

강산으로 처리함과 동시에 혹은 후에 코데이논으로 환원시키는데 사용되는 적당한 환원제로는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼슘, 수소화붕소시아노나트륨과 수소화알루미늄리듐이 있는데 이중에서 붕소 수소화물이 바람직하다.

용매를 선택할때는 사용된 환원제와 양랍할 수 있는 것을 선택하여야 한다. 왜냐하면 어떤 용매들은 어떤 환원제와 함께 사용하기에 적당하지 않기 때문이다. 예를들면 수소화붕소나트륨과 같이 사용하는 케톤류를 들 수 있다.

전형적인 과정에서 8-브로모디히드로코데이논히드로브로마이드는 하기에서 예시된 바와 같이 실온에서 메탄올용액내에 수소화봉소나트륨과 수산화나트륨의 혼합물을 처리하므로써 단번에 높은 수득률로 코데인으로 변화된다.

이 과정은 단 한단계에서 테바인을 코데인으로 직접변화시킬수 있다는 가능성을 제시하여 주므로 만일 테바인을 빙초산내에서 브롬화수소로 처리하고, 메탄올용액내에서 그 반응 혼합물에 수산화나트륨과 수소화봉소나트륨의 혼합물을 첨가한다면 코데인이 주된 생성물로 형성된다.

다음 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명해주고 있다.

[실시예 1]

8-브로모디히드로코데이논 히드로브로마이드

빙초산(6㎖≡2.7gHBr) 내에 무수브롬화수소를 넣은 45%(W/V) 용액에 빙초산(3㎖)를 넣고 희석한 다음 빙초산(10㎖)에 테바인(2g)을 넣고 냉각한 용액을 저으면서 방울방울 첨가하였다.

상기 첨가를 10분에 걸쳐 실시하여 고체가 분리되었다. 교반을 40분동안 더 계속하여 반응혼합물의 온도를 주위온도로 상승시킨 다음 고체를 여과하고 무수에테르로 세척한 다음 섭씨 30도의 진공중에서 건조시켰다.

모액을 냉각하여 두 번째 수득물을 얻은 결과 8-브로모디히드로코데이논 히드로브로마이드의 2회 수득물의 총무계는 1.67g이고 융점은 섭씨 197-200도이다.

NMR : 3.06τ 3.18τ(2H, C_-1,C_-2), 4.76τ(1H, C_-5), 5.75τ(1H, C_-8), 6.17τ(-OCH₃,C_-3), 7.46τ(-N-CH₃)

IR(KBr 판) 2597cm^-1: 4차 아민염 N-H; 1727cm^-1: 비공액 6각형 고리상 케톤

[실시예 2]

8-브로모디히드로코에디논 히드로브로마이드

100%의 개미산(6㎖)에 무수 브롬화수소(2.45g)을 넣은 용액에 클로로포름(6㎖)에 테바인(2g)을 넣고 (섭씨-10도)까지 냉각시킨 용액을 저으면서 10분동안 방울방울 첨가하였다.

5분 후에 냉각욕조를 제거하고 다시 5분 후에 무수에테르(5㎖)를 15분동안 방울방울 첨가하였다.

결정성 고체물질이 침전되었고, 계속해서 1시간 20분동안 교반하였다. 고체물질을 모아서 무수 에테르(7㎖)와 개미산(3㎖)의 혼합물로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 융점이 185-188℃이고 적외선 스펙트럼이 실시예 1의 생성물의 스펙트럼과 일체하는 표제화합물(0.0969g)을 수득하였다.

[실시예 3]

8-브로모디히드로코데이논 히드로브로마이드

프로피온산(6㎖)에 브롬화수소(2.3g)을 넣은 용액에 클로로포름(6㎖)에 테바인(2.0g)을 용해시켜서 -20℃로 냉각시킨 용액을 6분에 걸쳐 저으면서 방울방울 첨가하였다.

이 과정은 달 한단계에서 테바인을 코메인으로 직접변화시킬수 있다는 가능성을 제시하여 주므로 만일 테바인을 빙초산에서 보륨화수소로 처리하고, 메탄올액내에서 그 반응 혼합물에 수산화나트륨과 수소화붕소나트륨의 혼합물을 첨가한다면 코데인이 주된 생성물로 형성된다.

[실시예 1]

[8-브로모디히드로코메이논 히드로브로마이드]

빙초산(6ml=2.7gHBr)내에 무소브륨화수소를 넣은 45％(W/V)용액에 빙초산( 3ml)를 넣고 희석한 다음 빙초산(10ml)에 테바인(2g)을 넣고 냉각한 용액을 저으면서 방울방울 첨가하였다.

상기 첨가를 10분에 걸펴 실시하여 고체가 분리되었다. 교반응 40분동안 더 계속하여 반응혼합물의 온도를 주위온도로 상승시킨 다음 고체를 여과하고 무수에테를로 세척한 다음 섭씨 30도의 진공중에서 건조시켰다.

모액을 냉각하여 두번째 수득물을 얻은 결과 8-브로모디히로코데이는 히드로브로마이드의 2회 수득물의 총무게는 1.67g이고 융점은 섭씨 197-200도이다.

NMR : 3.06r 3.18τ(2H, C_-1, C_-2), 4.76τ(1H, C_-6), 5.75τ(1H, C_-8), 6.17τ(-COH₈, C_-2), 7.46τ(-N-CH₂)

IR(KBr 관)2597cm_-1: 4차 아민염 N-H K: 1727cm_-1: 비용액 6각형 고리상 케콘

[실시예 2]

8-브로모디히드로코메이논 히드로브로마이드

100％의 게미산(6ml)에 무수 브롬파수소(2.45g)을 넣은 용액에 클로로포롬(6ml)에 테바인(2g)을 넣고 (섭씨-10도)까지 냉각시킨 용액을 저으면서 10뷴동안 방울방울 첨가하였다.

5분 후에 냉각옥조를 제거하고 다시 5분 후에 무수에테르(5ml)를 15분동안 방울방울 첨가하였다.

결정성 고체물질이 침전되었고, 계속해서 1시간 20분동안 교반하였다. 교체물질을 모아서 무수 에테르(7ml)와 개미산(3ml)의 혼합물로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 융점이 185-188℃이고 적외선 스팩트럼이 실시예 1의 생성물의 스팩트럼과 일치하는 표재화합물(0.969g)을 수득하였다.

[실시예 3]

[8-브로모더히드코데이논 히드로브로마이드]

프로피온산(6ml)에 브롬화수소(2.3g)을 넣은 용액에 클로로포롬(6ml)에 테바인(20.g)을 용액시켜서 -20℃로 냉각시킨 용액을 6분에 걸쳐 저으면서 방울방울 첨가하였다.

냉각온도를 제거한 후에 계속해서 1시간 45분동안 교반하였다. 그 동안 분리된 결정성 고체를 여고하고 무수에테르(7ml)와 프로피온산(3ml)의 혼합물로 세척한 다음 진공중에 건조시켜 m.p가 181-183℃이며 IR스팩트럼이 실시예 1의 생성물과 같은 표제화합물(1.2g)을 수득하였다.

[실시예 4]

[8-브로모디히드로코에이논 히드로브로마이드]

건성 플로로포롬(50ml)에 테바인(3.11g)을 넣은 용액을 클로로초산(1.89g)으로 처리하였다.

이 결과 생긴 화합물을 얼음욕조에서 냉각시킨 후에 18분에 걸쳐 교반하면서 무수 브롬과수소 기체(3.66g)을 기포 첨가하였다.

1시간 30분 후에 디이소프로필 에테르(1ml)를 한방울씩 첨가한 다음 냉각욕조를 제거하였다.

15분 후에 미세한 첨전물이 분리되기 시작하였다. 이때부터 4시간동안 교반한 후에 생성물을 여과하고 클로로포름으로 세척한 후 진공중에서 건조시켜서 m.p가 178-180℃인 포제화합물(3.29g)을 수득하였다. 이 화합물의 구조를 IR스팩트럼으로 확인하였다.

[실시예 5]

[8-브로모더히드로코테이논 히드로브로마이드]

건성 클로로포름(35ml)에 테바인(3.11g)과 트디클루오트아세트산(2.4g)을 용해시킨 용액을 얼음욕조에서 3℃까지 냉가시킨 다음, 14분동안 세제 저온 후에 건서어브롬화수소(3.68g)을 거품이 일게 첨가하였다.

1시간 5분 후에 냉각욕조를 제거하여 온도가 실온으로 올라가도록 방치하였다. 약 50분 후에 탁해지기 시작하여 약간의 적색 검상물질이 생성되기 시작하였다. 4시간 부에 전성 메탄올(10ml)를 첨가하여 그 혼합물로 부터 신속하게 담황색 고체를 분리하였다.

40분 후에 고체를 수집하여 클로포름으로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 m.p가 183*185℃인 포제화합물(1.62g)을 수득하였다.

[실시예 6]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

더글라임(15ml)에 테바인(3.11g)을 넣고 고반하여 마나든 슬러리물 얼음물 욕조를 사용하여 5℃이하로 냉각시켰다. 아세르산(5.4ml, 3당량)에 브롬화수소를 넣어서 만든 45％(W/V)용액을 5분에 걸쳐 방울방울을 첨가하였다.

약 30분 후에 미세한 고체가 생성되기 시작하면 15분 더 교반한 다음 고체물질을 여고하여 차가운 더글라임(2×3ml)로 세척한 다음 30℃의 진공상태에서 건조시켜 m.p가 184-185℃인 포체화합물(1.58g)을 수득하였다.

[실시예 7]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

더메톡시에탄(12ml)에 테바인(2g)을 넣고 (0℃)로 냉간한 서스편션에 초산(5ml)에 무수 브로모하수소(2.0g)을 용해시킨 용액을 교반하면서 14분 후에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 현탁된 테바인이 용해되어 암적색의 용액을 만들고 20분 후에 고체물질이 분리되기 시작하였다. 고체물질이 집결질때까지 계속해서 45분 이상 교반한 다음 수집하여 세척한 후 진공중에서 건조시켰다.

모액을 방치하여 분리된 두번째 수득물을 수집하였다. 2회의 수득물을 합하여 조제화합물(2.14g)을 수득하였다.

[실시예 8]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

90％(V/V) 수성초산(7ml)에 테바인(2g)을 넣은 용액을 얼음물 욕조로 냉각시킨 다음 40％의 브롬화수소를 함유한 초산(6ml)를 교반하면서 13분에 걸쳐 방울방울 첨가하면서 용액이 암적색이 되었다.

완전히 첨가한 후 냉각욕조를 제거하여 온도를 상승시켰다. 15분 후에 결정물이 생성되고 1시간 20분이상 교반을 계속한 다음 고체물질이 여과하고 세척한 다음에 진공중에 건조시켜서 적외선 스택트럼과 융점에 특징이 있는 포제화합물 (940ml)을 수득하였다.

[실시예 9]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

물(360ml)과 디옥산(5ml)를 섞은 혼합물 건성미옥산(35ml)에 테바인(3.11g)을 용해시킨 현탁액에 첨가하였다. 이들이 들어있는 플라스크롬 얼음물 욕조에 냉각시킨 다음 브롬화수소기체(4.85g)을 5분동안 교반하였다. 거품을 일으키며 첨가하였다. 기포첨가 1분 후 거의 모든 테바인이 융해되었다.

거포첨가가 완료되기 직전에 고체물질이 침전되기 시작하였다. 냉각욕조를 제거하고 1시간 25분동안 계속해서 교반한 후, 그 생성물을 여과하고 얼음물으로 냉각시킨 메탄올로 세척한 다음 진공중에 건조시켜서 m.p가 185-186℃인 포제화합물(2.7g)을 수득하였다.

[실시예 10]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

클로로포롬(50ml)에 테바인(3.11g)을 넣은 용액에서 클로로포롬(15ml)를 증류하였다.

그런다음 균(360ml)을 첨가한 후 -30℃로 그 용액을 냉각시켰다. 물이 얼어서 고체화되었다. 디-n-부틸에테르에 무수브로모하수소를 넣은 용액(HBr 4.86g이 함유된 12.2ml)를 세제 저으면서 테바인 용액에 첨가하였다.

30분 후에 8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드의 미세한 침전물이 생성되기 시작했다.

1시간 30분동안 계속 교반하여 온도가 서서히 올라가도록 한 다음 생성물을 여과하고 소량의 메탄올과 클로로포름으로 세척한 후 건조시켜서 m.p가 187-189℃이고 무색고체인 포제화합물(3.65g)을 수득하였다.

[실시예 11]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

-25℃에서 무수 브롬화수소(17.6g)을 디-n-부틸 에테르(30ml)에 기포첨가하였다.

실온에서 무수아세돈(40ml)에 현탁된 테바인(3.80g)을 소량의 브로모하수소용액(9ml, 즉 약 5.25g HBr)에 저으면서 천천히 첨가하였더니 현탁된 고체가 신속히 녹아서 담황색 용액이 되었다.

1분도 되기전에 고체물질이 침전되기 시작하였다. 33분동안 더 교반한 다음 여과하여 냉각된 아세톤(3×5ml)으로 세척시킬 수 진공중에서 건조시켜서 IR 스택트럼 및 융점(195-197℃ 분해)에 의해 확인된 표제화합물(3.77g)을 수득하였다.

[실시예 12]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

시클로펜타논(20ml)에 테바인(3.11g)을 현탁시켜서 -10℃로 냉각한 다음 건성 디이소프로필 에테르(8.5ml)에 무수 브롬화수소(4.86g)을 넣은 용액을 자석을 사용하여 세게 저으면서 첨가하였다.

냉각욕조를 제거하고 17분 후에 미세한 침전물이 생기기 시작했다. 1시간 이상 덩 교반한 후에 고체물질을 수집하여 소량의 메탄올로 세척한 다음 진공중에 건조시켜서 m.p가 203-204℃인 포제화합물(2.92g)을 수득하였다.

이 화합물의 구조는 IR 스택트럼에 의하여 확인되었다.

[실시예 13]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

메틸 에틸 케톤(20ml)에 테바인(3.11g)을 넣어 만든 현탁액을 18℃에서 저으면서 브롬화수소를 기포첨하였다. 거대한 된 고체가 협성되는데 계속적으로 거품 첨가됨에 따라 완전히 용해되었다.

15분 후에 반응 화합물이 탁해지기 시작하면 기포첨가를 중지하였다.(3.1g의 HBr이 첨가되었다.]

25℃에서 45분이상 계속적으로 교반한 다음 5℃로 반응혼합물을 냉각시켜서 다시 10분간 교반하였다. 고체물질을 여과하고 차가운 메틸에텔케톤(2×3ml)으로 세척한 후 진공중에 건조시켜서 IR 스택트럼에 의하여 확인된 포제화합물(3.82g)을 수득하였다.

[실시예 14]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

무수 브롬화수소(7.95g)을 메틸 이소프로필케톤(25ml)에 테바인(3.11g)을 넣어 만든 현저음(-15℃)현탁액에 1시간 10분에 걸쳐 기포 첨가하였다.(처음 10분 후에 냉각구조를 제거하였다).

고체물질이 천천히 용해되자마자 곧 미세한 침전물이 분리되기 시작하였다.

완전히 첨가되었을 때 냉각욕조(-10∼-15℃)를 다시 설치하여 2시간 동안 계속해서 교반하였다.

생성물을 여과하고 소량의 차가운 메탄올로 세척한 후에 진공중에서 건조시켜 m.p가 180-195℃인 포제화합물(3.26g)을 수득하였다.

이 화합물의 구조는 IR 분광기와 T.L.C(1개의 점)에 의하여 확인되었다.

[실시예 15]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

클로로포름(50ml)에 테바인(3.11g)을 넣은 용액을 공비증류에 의해 건조시켰다.(클로로포름를 14ml가 제거되었다).

그 다음 차가운 아세토페논(5g)을 첨가하여 이물이 들어 있는 프라스틱을 얼음조안에 넣어서 더 냉각시켰다. 무수 브롬화수소(3.9g)을 10분에 걸쳐 세게 저으면서 용액에 삽입하였다.

30분후 냉각욕조를 제거하자마자 즉시 미세한 고체물질이 생성되기 시작하였다.

생성물을 2시간 후에 여과하고 클로로포름으로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 m.p가 191-193℃인 포제화합물(3.74g)을 수득하였다.

이 화합물의 구조는 IR분광기와 T.L.C를 사용하여 확인되었다.

[실시예 16]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

클로로포름(50ml가 35ml로 환원되었다)에 테바인(3.11g)을 넣어서 공비 증류하여 탈수시킨 용액을 얼음욕조에 넣어 냉각시켜서 메틸벤질케톤(5.0g)으로 처리하였다.

자석을 이용하여 세게 교반시키면서 건성 브롬화수소 기체(3.72g)을 7분에 걸쳐 이 용액에 십입하였다.

10분 후에 얼음욕조를 제거한 다음 8분 후에 침전물이 생성되기 시작하였다.

2시간 이상 계속 교반한 다음 생성물을 여과하고 클로로포름으로 세척하여 진공건조기에서 건조시켜서 m.p가 179-181℃인 표제화합물(3.64g)을 수득하였다. IR 스택트럼에 T.L.C 에 의해 결과가 지정된 구조와 일치하였다.

[실시예 17]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

클로로포름(30ml)에 테바인(3.11g)을 넣은 용액을 공비 증류시켜 건조시킨 다음(15ml의 클로로포름 제거)얼음욕조에서 1℃까지 냉각하였다.

에틸아세토아세테이트(5.1g)을 첨가한 다음 6분동안 자석으로 세게 저으면서 건성 브롬화수소(3.73g)을 기포 첨가하였다.

12분후에 반응화합물이 탁해지면서 고체물질이 셍기기 시작하였다. 10분후에 냉각욕조를 제거하고 2시간 이상 계속해서 교반한 다음 여과하여 고체물질을 모아서 클로로포름으로 세척하여 밤새도록 진공중에서 건조시켜서 m.p가 187-189℃이고 IR 스팩트럼과 T.L.C에 의하여 확인된 표제화합물(3.44G)을 수득하였다.

[실시예 18]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

플로탄수화물(1.82g)을 함유하고 있는 플로로포름(35ml)에 테바인(3.11g)을 넣은 용액을 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이 용액에 8분간 걸쳐 처어주면서 진성 브롬화수소를 기표첨가하여서 오렌지색 용액으로 만들었다.

30분후 냉각욕조를 제거하고 20분동안 방치한 다음 반응 혼합물을 2일 동안 냉동시켜 고체를 침전시켰다.

이 생성물을 여과하고 클로로포름으로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 m.p가 173-178℃인 표제화합물(1.96g)을 수득하였다.

그 구조는 IR 스팩트럼과 T.L.C에 의해 확인되었다.

[실시예 19]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

공비적으로 건조시킨 클로로포름(50ml)에 테바인(3.11g)과 벤조페논(3.64g)을 넣은 용액을 3℃까지 냉각시킨 다음 무수브롬화수소기체(4.62g)을 17분에 걸쳐 교반하면서 기포첨가하였다.

미세한 고체물질이 생성질때까지 2시간 45분 이상을 계속해서 교반하였다.

고체물질 수집하여 클로로포름으로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜서 m.p가 179-181℃인 표제화합물(3.25g)을 수득하였다.

이 화합물의 구조는 IR 스팩트럼과 T.L.C.에 의해 확인되었다.

[실시예 20]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

건성 클로로포름(35ml)에 테바인(3.11g)과 부탄-2,3-디온(4ml; 3.92g)을 넣은 용액을 얼음욕조 속에서 냉각시켰다.

건성브롬화수소기체(3.72g)을 저으면서 기포 첨가하였다. 1시간 후에 상당한 양의 침전물이 형성되었다.

메탄올(10ml)를 첨가한 다음 이 혼합물을 1주일동안 냉동기에 저장하였다.

고체물질 수집하여 메탄올로 세척한 다음 진공중에 건조시켜서 m.p가 197-199℃인 표제화합물(3.22g)을 수득하였다. 이 화합물은 IR 스팩트럼과 T.L.C에 의하여 확인되었다.

[실시예 21]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

클로로포름(6ml)에 테바인(2g)을 넣고 냉각시킨 찬 용액(-10℃)에 초산(8ml)에 염화수소(1.36g)을 넣은 용액을 5분간에 걸쳐 교반하면서 분해 처리하였다.

용액의 색온 교반함에 따라 점차 담황색에서 오렌지갈색으로 변화되었고 미세한 고체물질이 서서히 생성하기 시작하였다. 1시간 30분동안 교반한 후에 고체를 모아서 클로로포름으로 세척한 다음 30℃의 진공중에 건조시켜서 m.p가 209-211℃읜 표제화합물(1.06g)을 수득하였다. 이 화합물은 이 화합물의 IR스팩트럼에 의하여 확인되었다.

[실시예 22]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

아세톤(50ML)에 테바인(3.89g)을 넣은 서스텝션옥(-15℃)로 냉각한 다음 자석을 이용하여 세게 교반하면서 무수 염화수소를 기포첨가하였다.

4분 후에 고체각 용해되어 오렌지색 용액이 되었고 염화수소를 더 첨가하여 모두 합하여 5.6g의 염화수소가 첨가되었다.

이 혼합물을 7분동안 교반하면서 다량의 염화수소를 제거하기 위하여 질소를 기포 첨가하였다.

용액이 탁해지면서 미세한 침전물이 생성된 후 질소기포 첨가를 멈추고 계속해서 45분동안 교반하였다.

고체를 모아서 소량의 아세톤으로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 m,p가 208-210℃(분해)인 표제화합물(2.18g)을 수득하였다.

IR 스펙트럼으로 이 화합물을 확인하였다.

[실시예 23]

[8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드]

아세톤(50ml)에 테바인(3.11g)을 넣은 현탁액에 요오드화칼륨(7.5g)과 p-클루엔설톤산수화물(8.64g)을 실온에서 교반하면서 처리하였다.

p-클로엔 설톤산칼륨의 두꺼운 침전물이 분리되었다. 1시간 40분후 고체를 여과한 후 실온에서 모액을 방치하여 2번째 고체를 결정화시켰는데, 이것은 첫번째 고체와 상이하였다. 이것을 모아서 아세톤으로 세액 6각형 고리상 케톤인 표제화합물(240mg)을 수득하였다.

이 생성물의 샘플(50mg)을 묽은 수산화암모늄으로 처리한 후 클로로포름으로 이 혼합물을 추출하여서, 그 추출물로 T.L.C 를 실시하였다.

하나의 검이 코메이논으로 확인되었다.

[실시예 24]

[코데이논]

물(5ml)에 8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드(459mg)을 넣은 서스펜션에 pH가 10인 IN 수산화나트륨용액(1.8ml)를 얼음욕조 속에서 자석으로 교반하면서 방울방울 처리하였다.

5분에 걸쳐 첨가하고 계속해서 25분이상 교반시킨 다음 고체물질을 여과하고 물로 완전히 세척한 다음에 진공건조기 속에서 건조시켜 m.p가 분광기와 T.L.C (한개의 점)에 의하여 확인되었다.

[실시예 25]

[코데이논]

빙초산에 무수 브롬화수소물 넣은 용액(45％W/V 용액 6ml)에 클로로포름( 6ml)에 테바인(2g)을 넣은 차가운 용액(-15℃)을 9분에 걸쳐 교반시키면서 방울방울 첨가하였다.

첨가가 완전히 끝났을 때 크리클로로욕조(Drikod bath)를 제가하고 온도가 올라가도록 방치하였다.

암갈색음액으로부터 미세한 담황색 고체를 분리하였다.

45분 후에 혼합물 전체를 적하 깔대기(dropping funnel)에 옮긴 다음 이 교반된 혼합물에 풍탄산나트륨(15.0g)과 홀(30ml)및 분쇄된 얼음(100g)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 계속해서 30분 이상 교바시킨 다음 이 혼합물을 여과하여 반응이 일어나지 않은 풍탄산나트륨을 제거하고, 고체를 콜로로포름(40ml)로 완전히 세척하여서 액상을 제거하고 깨끗한 블로로포름(50ml, 그 다음은 20ml)으로 추출한 다음 이 두 추출물을 합한 추출물은 소금물로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켰다.

이 잔류물(3.06g)이 코데이논의 염인데, 이 고체를 코롤포름(20ml)에 재 용해시키고 2N 수산화암모늄 용애과 섞어서 흐른다음 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 결정화된 고체를 건조시켜 m.p-가156-158℃인 표제화합물( 1.88g)을 수득하였다. 적외 스팩트럼과 T.L.C에 의해 다른 불순물들의 흔적도 나타났지만 이 화합물의 지정된 구조가 확인되었다.

[실시예 26]

[코데이논]

물(15ml)에 8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드(459ml)을 넣고 냉각(5℃)시킨 서스펜션을 저으면서 트리에틸아민(220mg)을 첨가하였다.

이 혼합물을 30분동안 교반한 다음 고체물질을 여과하고 물로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 m.p가 167-169℃이고 적외스팩트럼과 T.L.C에 의하여 확인된 표제화합물(260mg)을 수득하였다.

[실시예 27]

[코데이논]

8-브로로디히드로 코데이논 히드로브롬마이드(459ml)과 디메틸설특사이드( 5ml)와 수산화프로필렌(10ml)를 섞은 혼합물을 두시간동안 35℃로 가열한 다음 차가운 물(100ml)를 넣고 클로로포름(3×25ml)으로 추출하였다. 화합된 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 증방시켜 검상물질을 얻었다. 메탄올로 분말 석출하여 검상물질을 결정화하여 무세결정제들을 모아서 극소량의 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 m.p가 186-187℃인 표제화합물(160mg)을 수득하였다.

이 화합물의 적외스팩트럼은 코데이논의 확실한 샘플의 스팩트럼과 일치하였다.

[실시예 28]

[8-클로로디히드로코데이논 히드로클로라이드로부터 만든 코데이논]

물(10ml)와 메탄올(2ml)의 혼합물에 8-클로로디히드로코데이논 히드로클로라이브(370ml)을 넣어 만든 현탁액에 2N탄산나트륨용액을 3분에 걸쳐 교반하면서 방울방울 처리하였다. 고체가 완전히 용해된 후 10분간 더 교반한 다음 결정화된 고체물질이 침전되었다. 이 물질은 여과하고 물로 세척한 다음 진공중에 건조시켜서 표제화합물(260mg)을 수득하였다.

이 화합물은 T.L.C 와 적외스팩트럼에 의하여 확인되었다.

[실시예 29]

[코데이논]

에탄올(40ml)에 소더움에록사이드(680ml)을 넣은 용액을 얼음욕조에 냉각시킨 용액에 8-브로로디디히드로코데이논 히드로브로마이드(2.3g)을 저으면서 분배하여 처리한다. 완전히 첨가한 다음 계속해서 20분간 더 교반하엿 엷은 황색용액에 미세한 백색고체물질이 생성되었다.

이 고체물질을 여과하고 감압상태에서 에탄올을 제거하고 잔류물을 초산에틸 (40ml)러 추출하였다. 초산에틸올 증발시켜 T.L.C. 와 IR 스팩트럼에 의해 확인된 표제화합물(1.3g)의결정체들을 수득하였다.

[실시예 30]

[코데이논]

물(30ml)에 8-브로로디히드로코데이논(2.3g)을 넣어 만든 서스펜션을 차가운 물욕조에서 10℃이하로 냉각시켜 수산화 테트라메틸암모늄(3.5ml; w/v로 약 25％)수용액을 교반하면서 방울방울 처리하였다. 이때 25분간의 첨가시간 동안 pH가 10을 넘지않도록 하였다. 완전히 첨가한 후에 15분동안 계속 교반하였다. 염녹색 용액에 남아있는 크립색 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 T.L.C.(1개의 점)와 IR스팩트럼에 의해 확인된 표제화합물(1.2g)을 수득하였다.

[실시예 31]

[코데인]

1N수산화나트륨를 용액(5ml)에 메탄올(7ml)를 넣고 냉각시킨(10℃)용액에 수소화붕소나트륨(80mg)을 첨가하였다. 얼음욕조를 이용하여 10℃이하의 온도를 유지하면서 8-브로로이히드로코매이논 히드로브로마이드(918mg)을 15분에 거ㅓㄹ쳐 교반하면서 분해 첨가하였다. 이 결과로 만들어진 연한 노란색 용액을 1시간동안 교반시킨 다음 약간의 불용성 물질을 제거하기 위하여 여과 하였다.

이 혼합물을 혼들어서 클로로포름(25ml)와 물(30ml)를 첨가하였다. 충돌이 분리되면 클로로포름층을 수금물로 세척하여 알카리성을 없애고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켰다. 잔유물(650mg)로 T.L.C. 상에 4개의 점을 나타내었다. 이중 주된 것이 코테인을 나타내는데, 주요정점이 코데인의 정확한 체류시간을 갖는다는 것을 G.L.C.에 의해 확인되었다.

[실시예 32]

따뜻한 빙초산(10ml)에 테바인(2.0g)을 용해시켜서 얼음물 욕조를 이용하여 냉각시켰다. 이 용액에 빙초산 에 무수 보름화수소를 넣은 45％w/v용액(6 ml,2.7g,HBr)을 9분에 걸쳐 교반하면서 방울방울 첨가하였다. 20분동안 더 교반한 다음에 미세한 첨전물이 분리되었다. 물(75ml)에 수산화나트륨(12.72g)을 넣은 용액에 메탄올(75ml)를 첨가하였다. 이 용액을(10℃)로 냉각시킨 다음 수소화붕소나트륨(247mg)을 첨가하였다.

얼음 욕조를 이용하여 10℃이하의 온도로 유지하면서 초산에 8-브로모디히드로코데이논 히드로브로마이드를 넣어 만든 상기 슬러터에 수산화나트륨-수소화붕소나트륨의 혼합물을 34분에 걸쳐 세게 교반하면서 배분 첨가하였다. 완전히 첨간한 후에 혼합물을 30분동안 더 교반하였다. 세게 교반된 혼합물로 클로로포름(50ml)를 첨가한 후 정체시켜서 층이 분리되었다.

깨끗한 플로로포름(2×20ml)로 액상을 추출하고 플로로포름 추출물을 합하여 소금물(3×50ml)로 세척한 다음 건조시켜(Na₂SO₄로)서 감압하에 증발시켰다. 고진공상태에서 용매를 완전히 제거하였다. 솜털같은 백씨고체(1.85g)로 T.L.C.상에 한개와 주요점을 표시하였고 C.L.C.상에 하나의 주요한 점점을 표시하였는데 이들 모두는 코데인에 대응하는 것이다. 코데이논은 없고 다만 소량의 다른 알칼로이드성을 물질등이 존재하였다.

[실시예 33]

빙초산(20ml)에 테바인(6.22g)을 넣어 만든 용액을 15℃에서 교반하여 잉 용액에 빙초산에 브롬화수소를 넣은(12.6ml, 3.5당량)45％w/v용액을 5분에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 첨가를 끝내고 15분후에 견본을 가지고 T.L.C 실험을 한 결과 반응이 완결되었음을 알았다. 그런 다음 5℃이하의 온도를 유지하면서 물(150ml)에 탄산나트륨(62.5g)을 넣어서 교반하여 만든 교반된 슬러리에 반을혼합물을 천천히 첨가시켰다. 여기에 메탄올(250ml)와 물(100ml)를 첨가하고 20℃에0서 교반하면서 수소화붕소나트륨(0.76g)을 분해첨가하여 불순한 코데이논을 환원시켰다. 16시간 후에 샘플을 취하여 환원이 완결되었음을 알아보았다(T.L.C에 의해)

그런 다음 반응혼합물을 여과하여 무기고체를 제거하고 대부분의 메탄올이 제거될때까지 감압하에서 여과액을 농축시켰다. 여과기에 잔류한 고체를 플로로포름(100ml)로 세척하고 플로로포름 세척액을 동량으로 두 부분으로 나누어 상기 수용성 농축물을 추출하는데 사용하였다. 플로로포름 추출물을 물(25ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 진정한 샘플로 한 T.L.C 및 G.L.C의 결과와 일치한 표제화합물(3.38g)을 수득하였다.

[실시예 34]

[코데인]

초산(6.56ml)에 무수 브롬화수소(2.92g)을 넣은 용액에 초산(12ml)에 테바인(3.11g)을 넣어서 얼음물 욕조에서 냉각시킨 용액을 5분간에 걸쳐 교반하면서 적재하였다. 생성된 암적색 용액으로부터 5분 후에 8-브로로디히드로코데이논 히드로브로마이드 침전물이 형성되었다. 얼음물 욕조를 제거한 후 계속해서 50분 더 교반하였다. 물(50ml)과 메탄올(50ml)을 혼합물에 피패리딘을 용해시켜서 0℃로 냉각하였다.

이 용액에 수소화붕소나트륨(370mg)을 교반하면서 첨가하였다. 0℃이하의 온도를 유지하면서 8-브로모더히드로코데이논 히드로브로마이드의 슬러리에 피페리딘/수소화붕소나트륨 용액을 세게 저으며넛 적재 추출하여 이 추출물통을 합하여 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 유상물지리을 수득했다.

T.L.C. 및 .G.L.C.에 의해 실험한 결과 코네인이 주요생성물임을 알았다.

[실시예 35]

[코페인]

초산(9ml)에 무수염화수소(1.1g)을 넣은 차가운(-10℃)용액에 플로로포름(8ml)에 데바인(2g)을 넣은 차가운 (-10℃)용액을 저으면서 분배첨가하였다. 2분에 걸쳐 완전히 첨가한 다음 냉각욕조를 제거하고 1시간 30분동안 교반한 후 8-클로로디히드로코데이논 히드로클로라이드를 분리해냈다. 계속해서 45분간 더 교반한 후에 물(50ml)와 메탄올(50ml)의 혼합물에 수산화나트륨(7.5g)을 넣은 용액을 제조하여 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(236mg)을 이 용액에 첨가하였다.

상기 반응혼합물에 8-클로로더히드로코데이논 히드로콜로라이드를 넣어 만든 시스텬션에 온도를 0℃이하로 유지시키면서 메탄올 용액에 수산화나트륨/수소화붕소나트륨을 넣은 용액을 세게 저으면서 천천히 이 될때까지 소금물로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 이 생성물을 건조하여 Ta.L.C와 G.L.C.에 의해 확인된 표제화합물(1.78g)을 수득하였다. 재결정된 샘플을 153-156℃에서 녹여서 실험한 결과 코데인이 진정한 샘플과 동일한 정괴스팩트럼이 나타났다.

[실시예 36]

[코데인]

5℃에서 메틸 에틸 케톤(100ml)와 클로로포름(100ml)를 섞은 혼합물에 테바인(31.3g)을 넣여 만든 슬러리에 무수염화수소를 처리하였다. 염화수소 26.34g이 첨가된 후에 고체가 서서히 융해되어 맑은 황색 용액이 만들어졌다. 그러나 이로써 반응이 완절된 것이 아니므로 염화수소를 더 기포 첨가하였다. 2시간에 걸쳐 염화수소가 물 36.27g 첨가되었다.

이 혼합물에 물(200ml)를 첨가하여 크림색 슬러리를 만들고, 이 혼합물에 물(200ml)에 수산화나트륨(40g)을 넣어 만든 용액을 15℃에서 서서히 첨가하여 에민션을 만들었다. 이 혼합물로 여과하여 두층으로 분리한 다음 세척액을 서용하기 전에 클로로포름으로 여과기를 세척하여 액상을 추출하였다. 클로포름과 결합된 이 추출물을 1N황산(3×10ml)으로 세척하였다.(황산코데이논이 약간 결정화되었다)/이 추출물에 메탄올(300ml)를 첨가하여 맑은 갈색용액을 만들어서 15℃로 냉각하여 2N수산화나트륨(150ml)로 염기성화하였다. 여과하여 약간의 불용성 고체를 제기한 후 이 용액에 수소화붕소나트륨(3.8g)을 분배 처리하였다.

이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 플로로포름(1×200ml+4×150ml)으로 붕소한 코데인을 추출하였다. 결합된 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 솜털같은 회갈색 고체(30.44g)을 수득하였다. 이 고체를 에탄올(43ml)와 물(53ml)을 섞은 혼합물에 융해시킨 다음 농축황산과 물(5.75ml)이 1:1로 혼합된 혼합물로 저어주면서 한방울씩 처리하였다. 황산코데인이 즉시 결정화되었으며, 이것을 냉각시킨 후에 생성물로 모아서 얼음으로 냉각시킨 1:1 수성에탄올(25ml)로 세척한 다음 50℃에서 건조시켜 무색고체왼 표제화합물(23.5g)을 수득하였다. 이 화합물을 IR스팩트럼을 측정한 후 염기화여서 G.L.C.로 측정하여 확인되었다.

[실시예 37]

[코데인]

8-브로모더히드로코데이논 히드로브로마이드(2.3g), 알루미늄이소프로폭사이드(3.06)과 이소프로관올(20ml)이 들어있는 입구가 부개인 플라스크르 증유장치하였다. 이소프로판올이 들어있는 적하 갈대기를 2번째 입구에 끼웠다. 30분동안 천천히 증류한 후에(증류액 11ml; 신선한 이소프로관올로 배치되었음)이세통이 증류에서 존재한다는 것을 알았다.

1시간 30분 후에 아세톤을 검출하는 두번째 실험결과가 음서으로 나타났다. 이 반응혼합물을 환류장치하에 1시간 동안 가열한 다음 더욱 분별 증류하였다. 이 분벌증류의 결과도 또한 아세톤 검출실험에서 음성이었다. 이 반응혼합물을 냉각시켜서 물(150ml)과 이소프로관올(15ml)의 혼합물에 부어서 갈색 고상고체가 형성되었다. 이 혼합물릉 교반하고 여과하기 전에 크라셀(Clareel)여과보조물(약 5g)을 첨가하였다.

여과 케이크를 조심스럽게 클로로포름(50ml)로 세척하였다. 여과액을 프로로포름(3×50ml)으로 추출한 다음 클로로포름과 결합된 추출물불을 소금물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 검상(150mg)을 만들었다. 여과액의 PH를 암모니아 11로 보정하고 이 용액을 클로로포름(4×30ml)으로 제추출하였다. 결합된 추출물들을 소금물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 검상의 고체물질을 만들었다.

두가지 생성물들이 T.L.C 실시예 의해 동일한 것임을 알았으며 이 두 생성물을 결합하여 벤젠으로 분알 석출하여 m.p가 150-155℃인 담황색 결정체로된 표제화합물(600mg)을 수득하였다. 이 화합물을 IR스팩트럼과 T.L.C.및 G.L.C.에 의해 확인하였다.

[실시예 38]

[코데인]

무수 알루미늄 이소프로폭사이드(3.06g)과 8-클로로디히드로코데이논 히드로클로라이드(1.85g)을 이소프로판올(20ml)에 넣어 현탁시켜서 서서히 증류될때까지 가열하였다. 3시간 후에 증류액에서 아세통이 더 이상 분리되지 않으면 이 반응혼합물을 냉각시키고 신선한 이소프로판올(10ml)를 첨가한 다음 이 혼합물을 무(100 ml)에 붓는다.

이 혼합물을 키젤구어(Kkeselguhr)판으로 여과하고 여과케이크를 굵은 암모니아로 염기성화한 다음 글로로포늄(50ml)을 넣고 흔들었다.

고체를 여과하여 깨끗한 프롤호포롬(50ml)로 세척하였다. 유기층이 분리되어서 소금물로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 솜털같은 고체(1.2g)을 수득하였다. 벤젠으로 분말석출하여 m.p가 149-154℃이고 적외선스팩트럼으로 확인된 표제화합물(0.29g)을 결정상태로 수득하였다. G.L.C. 및 T.L.C.실험결과 코데인에 해당되는 정확한 지속시간과 Rf값을 갖는 단일화합물이 존재한다는 것을 알았다.

[실시예 39]

[코데이논-할로겔화수소 자체의 산출]

(a) 아세톤 (30ml)에 브롬화나트륨(4.12g)과 이수옥살산(2.52g)과 테바인(3 .11g)을 넣은 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 반응혼합물을 3시간 15분동안 환류장치에서 가열하여 그 시간까지 완전하게 전환시켰다.

아세통을 감압하에서 증류시켜서 물에 잔류물을 용해시켜 여과하였다. 클로로포름(50ml)를 여과액에 첨가하고 교반시킨 다음에 혼합물에 5N+수산화나트륨 요액을 한방울씩 처리하여 pH9로 만들었다. 클로로포를층을 제거하고 액체상을 클로로포롬(2×30ml)로 재추출하였다. 클로로포롬과 결합된 주출물들을 중성이 될때까지 물로 세척하여 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 제거하여서 T.L.C.및 IR 스펙트럼에 의하여 확인된 표제화합물(1.98g)을 수득하였다.

(b) 데바인(3.11g)을 증기욕조상에서 아세톤(100ml)에 용해시켰다. 이 용액이 아직 따뜻한 동안 분발로 된 보름화나트륨(6.18g)과 p-플로엔설픈산수화물 (11.4g)을 교반첨가하였다. 이 혼합물을 환류장치하에 45분동안 가열하여서 모든 데바인을 반응시켰다.

p-플루엔 설톤산나트륨을 여과하여 아세톤으로 세척한 다음 갑압하에서 여과액과 세액들을 증발시켜 연한 갈색인 유상물질을 수득하였다. 유상물질 물(20ml)에 용해하고 클로로포름(30ml)에 처리하여 얼음욕조속에서 냉각시키고 세게 저으면서 암모니아로 염기화하여 pH 9로 만들었다. 층을 분리하고 액체상을 깨끗한 플로로포롬(2×50ml)로 추출하였다.

결합된 추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 연갈색고체인 표제화합물(2.3g)을 수득하였다. 이 화합물의 구조는 재결정화된 샘플(m.p가 180-185℃)의 T.L.C. 및 IR분광기에 의해 확인되었다.

(c) p-플루엔 설폰산 단일수화물(8.64g)을 아세톤(75ml)에 데바인(3.11g)을 넣어 만들 현탁액에 첨가하였다. 이 고체를 용해시키고 이 용액에 염화칼륨(3.36g)을 첨가하였다. 이 혼한물을 30분동안 환류장치하에서 가열시킨 다음 2시간이상 자석으로 교반하여 50℃가 되게하였다.

이 반응혼합물을 냉각시켜서 여과한 후 증발시켜 고체물질을 만들어서 물(20ml)에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조속에서 냉각시켜 진한 암모니아로 천천히 처리하여 pH9로 만들었다.

이 혼합물을 플로로포름(3×40ml)로 추출하고 클로로포름과 결합된 추출물을 Na₂SO₄건조시킬 다음 증발시켰다. 전류물(1.24g)에 아세톤과 에틸아세테이도의 (1:1)혼합물을 첨가하고나서 정치하여서 결정화한 다음 수집하여 융점이 177-180℃이고 T.L.C 및 IR분광기에 의해 확인된 표제화합물(850mg)을 수득하였다.

[실시예 40]

[8-브로모더히드로코데이논 히드브로마이드]

아세톤(5ml)에 데바인(3.11g)을 넣어 만든 현탁액을 얼음물 욕조속에서 냉각시키면서 교반하여 초산(6.3ml)에 브롬화수소를 넣은 45％w/v용액을 5분에 결쳐 한방울씩 처리하였다. 첨가가 거의 끝날무렵 모든 테바인이 용해되었고 5분 후에 생성물이 분리되기 시작하였다. 15분 후에 반응 샘플을 취하여 T.L.C.실험을 한 결과 반응이 완결되었음을 알았다. 생성물을 여고하고 차가운 아세톤으로 세척한 다음 진공증에서 건조시켜 m.p가 181-184℃인 표제화합물(2.68g)을 수득하였다.

Claims (1)

1. 다음과 같은 반응화합물의 존재하에서 데바인을 히드로할린산으로 처리하여 하기구조식(Ⅲ)화합물을 만들고, 이 화합물을 염기고 처리하여 형성된 코레이논을 환원시킴을 특징으로한 코데인의 제조방법.

   

   [반응 화합물]

   지금 즉 탄소수가 1-6개인 지방족 카르복실산(즉 포름산을 포함한 C1-6알킬산, 산으로 치환된 할로나히드록시 또는 옥소와 같은 치환된 지방족 카르복실산이나 이 염기성과 같은 타염기성 카르복실산)또는 에놀화 할 수 있는 카르보닐기를 포함한 화합물(즉 C1-5인 알카날과 같은 지금 지방족알데히드, C1-13인 알키논과 같은 지금 지방즉 케톤, 환산케톤, C4-13인 알칼디온과 같은 디케톤, 지방족의 방향족이 혼합된 케논이나 케토에스테)또는 플로탈수화물이나 물 또는 벤즈알데히드와 같은 방향족 알데히도나 벤조패논과 같은 방향족 케톤중에서 한가지를 선택할 것.