Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3 — 5 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 3—5 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, rodnik cyklo*alkiloalkilowy o 3 — 6 atomach wegla w rodniku cykloalkilowym ii — 4 atomach wegla w rodniku alkilowym, rodnik alkilowy o 2 — 4 atomach wegla, zawiera¬ jacy 2 lub 3 atomy chlorowca przy koncowym atomie wegla, albo rodnik alkilowy podstawiony grupa hydroksylowa przy atomie wegla w pozycji p, y lub 5, o 2 — 4 atomach wegla, A oznacza pros¬ ty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2 — 4 atomach wegla, B oznacza dwuwartosciowa grupe, taka jak — CH2 CH2 —, —CH = CH—, grupa o wzorze 2 lub 3, grupa —CH2—O—, —CH2—S—, atom tlenu albo atom siarki, a C± i C2 oznaczaja rodniki 1, 2-fenylenowe, ewentualnie zawierajace 1 lub wieksza liczbe podstawników, takich jak ato¬ my chlorowca, rodniki alkilowe o 1 — 4 atomach wegla lub rodniki alkoksylowe o 1 — 4 atomach wegla. W zakres'wynalazku wchodzi równiez spo¬ sób wytwarzania nietoksycznych soli zwiazków 0 wzorze 1.Stosowane w opisie okreslenie „rodnik alkilowy 01 — 4 atomach wegla" oznacza na przyklad rod¬ nio niki takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy i alkenylowy o 3 — 5 atomach wegla" oznacza rod¬ nik allilowy, 3,3-dwumetyloallilowy itp., a okre¬ slenie „rodnik alkinyfbwy o 3 — 5 atomach wegla" oznacza rodnik propargilowy, butynylowy itp.Przykladami rodników aryloalkilowych o 1 — 4 atomach wegla w rodniku alkilowym sa rodnik benzylowy i fenyloetylowy, przykladami rodników cykloalkilowych o 3 — 6 atomach wegla w rodniku cykloalkilowym ii — 4 atomach wegla w rodni¬ ku alkilowym sa rodniki takie jak cyklopropylo- metylowy, cyklopropyloetylowy itp., przykladami rodników alkilowych o 2 — 4 atomach wegla pod¬ stawionych chlorowcem sa rodniki takie jak trój- fluoroetylowy, dwufluoroetylowy itp., a przykla¬ dami rodników alkilowych o 2 — 4 atomach we¬ gla, podstawionych grupa hydroksylowa przy ato¬ mie wegla w pozycji jl, y lub 5 sa rodniki takie « jak hydroksyetylowy, hydroksypropylowy itp.Okreslenie „prosty lub rozgaleziony rodnik alki¬ lenowy o 2 — 4 atomach wegla oznacza rodniki takie jak etylenowy, propylenowy, izopropylenowy itp.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez addycyjne sole zwiazków o wzorze 1 z kwa¬ sami, na przyklad z kwasem solnym, bromowodo- rowym, siarkowym, szczawiowym, cytrynowym, bursztynowym, famarowym i mlekowym, a takze 98 4883 czwartorzedowe sole amoniowe, na przyklad chlo¬ rek lub jodek.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja. cenne wlasciwosci farmakologiczne. Ogól¬ nie biorac oddzialywuja one na czynnosci srodko¬ wego ukladu nerwowego, mianowicie przeciwdzia¬ laja tlumiacemu dzialaniu wywieranemu na srod¬ kowy uklad nerwowy przez czterobenazyne i rezer- pine, a takze poteguja dzialanie norepinefryny na ten uklad, totez mozna je stosowac jako srodki przeciwdepresyjne. Poza tym, ostra toksycznosc ,- ,* 9stra toksycznosc sercowa tych zwiazków jest ; niewielka w porównaniu z toksycznoscia znanych : sjodków przeciwdepresyjhych. j Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug 15 wynalazku cenne wlasciwosci maja zwiazki o ogól- _ nym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wo¬ doru, A oznacza rodnik etylenowy B oznacza gru¬ pe —CH2—CH2^ lub. —CH = CH—, grupe o wzo¬ rze 2 lub 3, grupe o wzorze —CH2—O— albo 20 —CH2—S—, R2 oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik al- lilowy, propargilowy, benzylowy, cyklopropylome- tylowy, 2,2,2,-trójfluorometylowy lub 2-hydroksy- etylowy, a O i C2 maja wyzej podane znaczenie, 25 jak równiez nietoksyczne sole tych zwiazków.Szczególnie cenne wlasciwosci rnaja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza rcdnik etylenowy, B oznacza rodnik —CH2—CH2— lub —CH = CH— albo rodnik o wzorze 2, Rx oznacza 30 atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 — 3 atomach wegla, korzystnie rod¬ nik metylowy, a Ci i Oj maja podane znaczenie, jak równiez nietoksyczne sole tych zwiazków.Pochodne morfoliny o wzorze 1 albo ich nieto- 35 ksyczne sole mozna podawac pozajelitowo lub do¬ ustnie, stosujac dawke w zaleznosci od wymagan, mianowicie 10 — 300 mg dziennie na czlowieka o masie ciala 60 kg. Zwiazki te mozna stosowac w postaci zwyklych preparatów farmaceutycznych, 40 na przyklad stalych, takich jak tabletki lub kap¬ sulki, albo cieklych, na przyklad zawiesin, emulsji albo roztworów.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez katalizowane kwasem przegru- 45 powanie i wewnatrzczasteczkowa cyklizacje alli- loaminoalkoholi o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, A, B, O i C2 maja wyzej podane znaczenie.Przegrupowanie i cyklizacje prowadzi sie dziala- ?jac na zwiazek o wzorze 4 kwasem, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy, chloroform, n-heksan, eter dwuetylo- wy lub benzen. Jako kwas stosuje sie kwas,nie¬ organiczny, na przyklad solny, bromówodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy albo polifosforowy, albo mocny kwas organiczny, na przyklad metano- sulfonowy, benzenosulfonowy, toluensulfonowy, szczawiowy, mrówkowy lub trójfluorooctowy, lub tez kwas Lewisa, na przyklad chlorek glinowy lub trójfluorek boru. Reakcje mozna prowadzic od temperatury uzyskiwanej przy chlodzeniu lodem do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymane zwiazki ó wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac znanymi sposobami w ich sole, a z soli uwal¬ niac zasady. 488 ¦' 4 Zwiazki o wzorze 4, stosowane jako. produkty wyjsciowe, mozna wytwarzac na przyklad z trój- cyklicznyck zwiazków karboksylówych o wzorze , w którym B, C± i C2 maja wyzej podane znacze- nie. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat. We wzorach wystepujacych w tym schemacie RA, R2, - A, B, O i C2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu.W pierwszym etapie procesu zwiazek o wzorze poddaje sie reakcji z acetylenowym zwiazkiem Grignarda w obojetnym rozpuszczalniku. Drugi etap stanowi czesciowa redukcje otrzymanego trój- cyklicznego aminoalkoholu propargilowego o wzo¬ rze 6 wodorkiem metalu, na przyklad wodorkiem litowoglinowym albo wodorem w- obecnosci me¬ talicznego katalizatora, na przyklad palladu na siarczanie baru, W tablicy podano wartosci EDso dla niektórych zwiazków o wzorze 1, wyrazajace zdolnosc ich do przeciwdzialania wplywowi tetrabehazyny na srod¬ kowy uklad nerwowy. Wartosci te ustalono meto¬ da V. G. Vernier i wsp., Psychomatie Medicine, str. 683—690, wyd. Lea and Febiger, Filadelfia, St. Zj.Am. s Tablica Badany zwiazek -(morfolinylo-2)-metylideno- -5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten | ll-(4-metylomorfolinylo-2)-mety- lideno-6, 11-dwuwodorodwuben- zo [b, e] oksepina -(etylomorfolinylo-2)-metylide- no-10, ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo [a, d] cyklohepten ED50 mg/kg 1,7 • 1,1 Przyklad' I. Do roztworu 498 mg N-benzylo- -N-[3/10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cy- kloheptenylo-5/-allilo]-2-etanolaminy w lodowatym kwasie octowym dodaje sie, chlodzac lodem, 7 ml stezonego kwasu solnego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin, po czym odparo¬ wuje mieszanine do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc zobojetnia 10% roztworem wodnym wodorotlenku jodowego i ekstrahuje chlo¬ roformem. Wyciag suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowuje, otrzymujac 5-(4-benzylo- -morfolinylo-2)-metylideno-10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten o konsystencji oleis¬ tej. Szczawian tego zwiazku topnieje z objawami rozkladu o temperaturze 209—210° C.Przyklad II. Do roztworu 1,336 g N-metylo- -N[3-/2-chloro-§-hydroksytioksantehylo-9/-allilOj- -2-etanoloaminy w 61 ml lodowatego kwasu octo¬ wego dodaje sie 4,05 g kwasu szczawiowego i mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym steza i zobojetnia nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego, a nastepnie ekstrahuja chloroformem. Wyciag suszy sie i od¬ parowuje, po czym oleisty produkt oczyszcza sie chromatograficznie, otrzymujac 2-chloro-9-(4-me- tylomorfolinylo-2)-metylidenotioksanten. Widmo98 488 6 produktu w podczerwieni wykazuje pasma przy: 3050, 3000, 2780, 1620, 1580, 1555, 1540, 1450, 1105, 1095, 1065 i 750 cm-1.Przyklad lir. Do roztworu 150 mg N-[3-(ll- -hycfo:oksy-6, 11-dwuwodorodwubenzo [b, e] okse- pinylo-ll)-allilo]-2-etanoloaminy w 10 iml lodowa¬ tego kwasu octowego dodaje sie 0,4 g kwasu szcza¬ wiowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 50 godzin. Mieszanine przerabia sie dalej w sposób opisany w przykladzie I otrzymujac jako oleisty produkt ll-(morfolinylo-2)-metylideno-6, 11-dwuwodorodwubenzo [b, e] oksepine. Szczawian tego produktu topnieje w temperaturze 207—210°C.Przyklad IV. Do roztworu 722 mg N-metylo- -N-[3-(ll-hydroksy-6, lldwuwodorodwubenzo [b, e] oksepinylo-ll)-allilo]-2-etanoloaminy w 40 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 2,6 g kwasu szczawiowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 66 godzin. Mieszanine przerabia sie dalej w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac ja¬ ko oleisty produkt ll-(4^metylomorfolinylo-2)-me- tylideno-6, 11-dwuwodorodwubenzo [b, e] oksepi¬ ne. Szczawian tego zwiazku topnieje w tempera¬ turze 120—121°C.Przyklad V. Do roztworu 777 mg N-metylo- -N-[3-(l 1 -hydroksy-6, 11-dwuwodorodwubenzo [b, e] tiepinylo-ll)-allilo]-2-etanoloaminy w 38 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie 5 ml ste¬ zonego kwasu solnego i miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine przerabia sie w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac jako oleisty produkt ll-(4-metylomorfolinylo-2)- -metylideno-6, 11-dwuwodorodwubenzo [b, e] tie- pine. Szczawian tego zwiazku topnieje w tempera¬ turze 122—123° C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: -(morfolinylo-2)-metylideno-10, 11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten, którego szczaw¬ ian topnieje w temperaturze 221—224° C, 5-(4-mety- lomorfolinylo-2)-metylideno-10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten, którego szczawian topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 243^244°C, 5-(4-benzylomorfolinylo-2)-metylide- no-10, ll^dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklo¬ hepten, którego szczawian topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 209—210° C, 5-(4-etylo- morfolinylo-2)-metylideno-10, 1l-dwuwodoro-5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten, którego szczawian topnieje z objawami rozkladu w temperaturze _ 224—225° C, 5-(4-cyklopropylometylamorfolin-2- -ylo)-metylideno-10, ll^dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 195—198° C, 5-(4-allilomorfolinylo- -2)-metylideno-10, • ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten, którego szczawian topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 212—213° C, -(4Hpropargilomorfolinylo-2)-metylideno-10, 11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo ^ [a, dl cyklohepten o temperaturze topnienia 124—125°C, 5-[4-(2-hydro- ksyetylo)-morfolinylo-2]-metylideno-10, 11-dwuwo- doro [a, d] cyklohepten, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 210—21?° C, 5-[4-<2, 2, 2- -trójfluoroetylo)-morfolinylo-2]-metylideno-10, 11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, dl cyklohepten, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 174—177°C, 5-(morfolinylo-2)-metylideno-5H-dwu- benzo [a, b] cyklohepten, którego szczawian top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 224—226° C, 5-(4-metylomorfolinyló-2)-metylide- no-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten; którego szcza¬ wian topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 237—238° C, 5-<4-propargilomorfolinylo-2- -metyloindeno-5H-dwubenzo i[a, d] cyklohepten io którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 146—150° C, 6-(morfolinylo-2)-metylideno-l, la, 6, lOb-czterowodorodwubenzo [a, e] cyklohepten, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 163—165° C, 6-(4-metylomoarfolinylo-2)-metylide- no-1, la, 6, lOb-czterowodorodwubenzo [a, e]cyk- lopropa [c] cyklohepten, którego szczawian top¬ nieje w temperaturze 235—236° C, (rozklad), 6-(4-benzylomorfolinylo-2)-metylideno-l, la, 6, lOb- -czterowodorodwubenzo [a, e] cyklopropa [c] cy- klohepten, którego chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 151—154° C, 1, l-dwuchloro-6-(4-benzy- lomoriqlinylo-2)-metylideno-l, la, 6, lOb-cztero- wodorodwubenzo [a, . e] cyklopropa [c] cyklohep¬ ten, którego widmo w podczerwieni (czyste), wy- kazuje pasma przy dlugosci fali 3060, 3020, 1650, 1600, 1570, .1490, 1455, 1100, 1065, 1020, i 745 cm-l, 1l-(4-benzylomorfolinylo-2)-metylideno-6, 11-dwu¬ wodorodwubenzo [b, e] oksepina, której szczawian topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 153—155° C oraz 5-(szesciowodoro-4-metylo-l, 4- -oksazepinylo-2)-metylideno-10, 11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten, którego szcza¬ wian topnieje w temperaturze 188—190° C. PL PL PL PL PL PL