PL95425B1 - Sposob wytwarzania 16 beta-metylo-3 beta,17 a oksy-5-pregnen-20-onu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwaTza- nia T6^-nietylo-3# 17a-dwuhydroksy-5-pregnen-,20- -onu, to jest 16^-metylo-17a-hydroksypregnenolo- nu, który jest cennym produktem posrednim w syntezie leków steroidowych o silnym dzialaniu przeciwzapalnym, zwlaszcza w syntezie betaimeta- zonu i beclometazonu. 16^-metylio-17a-hydroksypregneniolo!n jest zwiaz¬ kiem znanym. Sposób jego wytwarzania z 20nety- lenoketalu 3^-acetoksy-16a, 17a-epoksy-5-pregnen- -20-onu opisany w Gazz. Cliim. Ital. 562 (1961) po¬ legal na poddaniu powyzszego substratu reakcji z eterowym roztworem jodku metylomagnezowego w tetnahydrofuranie, w temperaturze wrzenia mieszteniny przeiz okres 24 godzin i nastepnym zmydleniiu surowego produktu w metanolu, z do¬ datkiem kwasu octowego. Wydajnosc reakcji wy¬ nosila okolo 500/a.Natomiast sposób jego wytwarzania opisany w Izw.Akad.Nauk ZSRR — 2257 .(1960) polegal na proiwadzeniiu reakcji metylowianiu powyzsizego sub- stnatu równiez jodkiem metylomagnezowym, z tym, ze reakcje prowadzono w benzenie, w tem¬ peraturze 88—90°C przez okres 10 godzin. Nastep¬ nie zmydlano ketal 2 n kwasem siarkowym otrzy¬ mujac trudna do rozdzielenia mieszanine pnoduk- tówr Nieoczekiwanie okazalo sie, ze reakcje metylo- wania mnozna przeprowadzic ze znacznie wyzsza wydajnoscia, w krótszym okresie czasu, z jedno¬ czesnym otrzymaniem produktu o duzej czystosci, jesli ester 20-etylenoketalu 3/?-hydroksy-16a, 17a- -epoksy-5-preignen-20-anu podda sie reakcji z mieszanina bromku metylomagnezowego \ bezwod¬ nego bromku magnezowego, w rozpuszczalniku aprotycznym.Wedlug wynalazku reakcje metylowania estru -etylenoketalu 3/?-nydroksy-16a, 17«-epoksy-5- -:pregnan-20-onu, a zwlaszcza 20-etylenoketalu 3/?- -aoetoksy-16a, 17aHepoksy-5^pregnen-20-ohu prowa¬ dzi sie mieszanina bromku metylomagnezowego i bezwodnego bromku magnezu, korzystnie otrzyma¬ nego in situ. Reakcje te prowadzi sie w ten spo¬ sób, ze steroid dodaje sie do mieszaniny bromków magnezowego i metylomagnezowego, otrzymanych na drodze reakcji magnezu metal;tazneigo z l,2^dwu- bnomoiateinem i bromkiem metylu lub z bromem i bromkiem metylu, w rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie mieszaninie 'benzen-tetrahydixfuran (1:1) w temperaturze 80°C w ciagu 5,5^6 godzin, a su¬ rowy produkt reakcji, po rozlozeniu i odparowaniu nadmiaru odczynnika Grignarda, zmydla sie w me¬ tanolu z 20°/o kwasem siarkowym. Po iczym po wy¬ krystalizowaniu odsacza sie produkt, który pra¬ wie wicaUe nie wymaga oczyszczania. Jak podano powyzej zastosowanie powyzszego sposobu pozwa¬ la 'na otrzymanie produktu odznaczajacego sie du- 95 425§§425 za czystoscia, znaczne skrócenie czasu reakcji i podniesienie wydajnosci reakcji o okolo 20,0%.Przyklad I. Do reaktora wypelnionego azo¬ tem^ wprowadzono 3,2 g wiórków magnezowych i 11 ml bezwodnej mieszaniny tetrahydroifuTan- -benzen (1:1). Powoli przy chlodzeniu i mieszaniu wkroplono roztwór 2,4 ml 1,2-dwubromoetainu w 11 ml mieszaniny tetrahydrofuran-benzen {1:1), a nastepnie 22 ml roztworu bromku metylu w mie¬ szaninie benzen-tetrahydrofuran (1:1), zawierajacy 12 g bromku meitylu. Roztwór wkroplono z taka szybkoscia, aby mieszanine utrzymywac w stanie lagodnego wrzenia przez okres 30—40 minut. Na¬ stepnie calosc ogrzewano do wrzenia przez 30 mi¬ nut.Otrzymany roztwór chlodzono do temperatury pokojowej i wsypano do niego 4,5 g ketalu 3/?-oee- toksy-16a, 17a-epoksy-5-pregnen-20-onu. Nastepnie ogrzano do wrzenia i utrzymywano w tej tempera¬ turze (80°C) przez 5,5—6 godzin. Po tym czasie mieszanine schlodzono do okolo 5°C, dodano 50 ml benzenu i powoli okolo 50 ml nasyconego i ozie¬ bionego roztworu chlorku amonowego. Mieszano okolo 15 minut w temperaturze pokojowej i prze¬ lano do rozdzielacza oddzielona warstwe benzeno¬ wa przemyto najpierw nasyconym roztworem chlo¬ rku amonowego a nastepnie woda i suszono. Roz¬ twór benzenowy odparowano do sucha i pozosta¬ losc rozpuszczono w 120 ml metanolu. Dodano 3 ml 20°/o kwasu siarkowego i ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 40 minut.W czasie reakcji wytracal sie osad 16/?-metylo- -3/?, 17a-dwuhydroksy-5-pregnen-20-onu. Otrzyma¬ na mieszanine pozostawiono na kilka godzin w temperaturze +5°C i nastepnie odsaczono.Uzyskano 2,25 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 236—241°C, [«]D22 = —15,8* ,{0,2«/o dioksan).Przyklad II. 16^-imetylo-3^, 17a-dwuhydro- ksy-5-pregnen-20-on Postepowano jak w przykladzie I, z tym ze za¬ miast 1,2-dwubromoetanu wkroplono 1,38 ml bro¬ mu w 11 ml mieszaniny tetrahydrofuran-benzen (1:1).Uzyskano 2,08 g produktu o temperaturze top¬ nienia 236—240°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 16/?-imetylo-3/?, 17a-dwuhy- droksy-5-pregnen-20-onu z estru 20-etylenoketalu \16«, 17c£-epoksy-3/?-hyid;rcksy-5-ipregnen-(20-onu na drodze reakcji z odczynnikiem Grignarda, znamien¬ ny tym, ze ester 20-etylenoketalu-16a, 17a-epoksy- -3/?-hyd!roksy-5-pregnen-20-onu poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym w obecnosci bez¬ wodnego bromku magnezu w rozpuszczalniku a- prcitycznym korzystnie mieszaninie benzen-tetra- hydroifuran, ,a nastepnie po rozlazeniu i odparo¬ waniu nadmiaru odozyonika Grignarda mieszani¬ ne reakcyjna pcddaje sie zmydleniu znanym spo¬ sobem. ftN-3, zam. 032/77 Cena 45 zl PL