PL94194B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych spiranów heterocyklicznych oraz ich soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te stanowia srodki lecznicze.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w któ¬ rym Rx oznacza rodnik alkilowy o najwyzej 6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa ewentu¬ alnie podstawiona chlorem, w której wiazania skierowane do atomu azotu w pierscieniu, do gru¬ py hydroksylowej i do ewentualnie obecnego ato¬ mu chloru wychodza z róznych atomów wegla i która zawiera co najmniej 2 lub 3 atomy wegla, a najwyzej 6 atomów wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, grupe 2-propinylowa, niz¬ sza grupe fenyloalkilowa ewentualnie podstawiona 1—3 podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe lub nizsze grupy alkoksy- lowe, albo grupe zasadowa o wzorze la, w którym alk oznacza nieblizniaczo dwuwartosciowa, nasy¬ cona alifatyczna grupe weglowodorowa o 2—5 ato¬ mach wegla lub grupe 2-hydroksy-trójmetylenowa, R2 i R3 maja znaczenie podane dla Rx z wyjat¬ kiem grupy o wzorze la oraz wspólnie oznaczaja ewentualnie podstawiona nizszymi rodnikami al¬ kilowymi grupe czterometylenowa do szesciome- tylenowej, grupe etylenoksyetylonowa lub podsta¬ wiona w polozeniu 2 grupe czterometylenowa, pieciometylenowa, 1,4-metanopentametylenowa lub 1,4-etanopentametylenowa grupe cztero- lub piecio- metylenowa, m oznacza liczbe 0 lub 1, a n ozna¬ cza liczbe 1 lub 2.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 podstawnik Rj jako grupa alkilowa lub alkonylowa oznacza na przyklad grupe metylowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentyIo¬ wa lub heksylowa, a korzystnie grupe etylowa; jako grupa alkenylowa oznacza na przyklad grupe allilowa, 2-metyloallilowa, 2-butenylowa, 1,2-dwu- metyloallilowa, 3-metylo-2-butenylowa, 2-penteny- lowa, 2,3-dwumetylo-2-butenylowa lub 2-hekseny- lowa; jako ewentualnie podstawiona chlorem gru¬ pa hydroksyalkilowa oznacza na przyklad grupe 2-hydroksyetylowa, 2-hydroksypropylowa, 3-hy- droksypropylowa, 2-hydroksy-, 3-hydroksy- lub 4-hydroksybutylowa, 2-metylo-3-hydroksypropylo- wa, 2-hydroksy- lub 5-hydroksypentylowa, 2,2- -dwumetylo-3-hydroksypropylowa, 2-hydroksyhek¬ sylowa, 6-hydroksyheksylowa, 3-chloro-2-hydroksy- butylowa, 4-chloro-2-hydroksybutylowa, 3-chloro- -2-hydroksy-2-metylopropylowa lub 5-chloro-2-hy- droksypentylowa, a korzystnie grupe 3-chloro-2- hydroksypropylowa.Ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenylo¬ alkilowa zawiera w swej nizszej grupie alkilowej korzystnie 1—4 atomów wegla i stanowi na przy¬ klad grupe fenyloetylowa, 2-fenylopropylowa, 2-fe- nylobutyIowa lub 4-fenylobutyIowa, a korzystnie grupe benzylowa lub 3-fenylopropylowa oraz od¬ powiednie, podstawione w rodniku fenylowym 94 19494194 3 ¦ 4 zgodnie z definicja grupy takie, jak grupa o-, m- lub p-fluorobenzylowa, grupa o-, m- lub p-chloro- benzylowa, grupa 2,4- 2,5- 2,6- lub 3,4-dwuchloro- benzylowa, grupa o-, m- lub p/bromobenzylowa, grupa o-, m- lub p-metylobenzylowa, grupa p-ety- lobenzylowa lub p-izopropylobenzylowa, grupa o-, m- lub p-metoksybenzylowa, grupa p-etoksyben- zylowa, p-propoksybenzylowa, p-izopropoksybenzy- lowa, p-butoksybenzylowa, 2,4-dwumetoksybenzy- lowa, 3,4-dwumetoksybenzylowa lub 3,4,5-trójme- toksybenzylowa, przy czym szczególne znaczenie ma grupa 3,4-dwuchlorobenzylowa.W grupie o wzorze la alk jako dwuwartoscio- wa, nasycona alifatyczna grupa weglowodorowa oznacza na przyklad grupe propylenowa, cztero- metylenowa, 2-metylotrójmetylenowa, 1- lub 3-me- tylotrójmetylenowa, pieciom^tylenowa lub 2,2-dwu- metylotrójmetylenowa, a korzystnie grupe trój- metylenowa i zwlaszcza grupe etylenowa. Podstaw¬ niki R2 i R3 moga stanowic na przyklad grupy podane wyzej jako przyklady dla Rx, a zwlaszcza oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub benzylowe.Ugrupowanie NR2R3 moze oznaczac na przyklad gruipe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 2-metylo- piperydynowa, 2,6-dwumetylopiperydynowa, szes- ciowodoro-lH-azepinylowa-1, 2-szaspiro<4,4)nonylo- wa-2, 2-szaspiro(4,5)decylowa-2, 7-szaspiro(4,5)de- cylowa-7, 2-szaspiro(5,5)undecylowa-2, spiro(norbor- nano-2,3-pirolidyn)-l'-ylowa, spiro(norbornano-2,3'- -piperydyn)-l'-ylowa lub spiro[bicyklo(2,2,2)oktano- -2,3'-pirolidyn]-l'-ylowa, przy czym szczególne zna¬ czenie ma grupa 2-szaspiro [5,5] undecylowa-2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole ad¬ dycyjne z kwasami nieorganicznymi i organiczny¬ mi posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza odznaczaja sie dzialaniem prze- ciwwirusowym, przy czym równoczesnie sa wzgled¬ nie malo toksyczne. Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym m ozna¬ cza 1, a n oznacza 1 lub 2. Sposród tej grupy zwiazków korzystne wlasciwosci maja zwiazki, w których Rj oznacza atom wodoru lub grupe ety¬ lowa, a zwlaszcza grupe 3,4-dwuchlorobenzylowa lub 3-fenylopropylowa, albo oziiacza grupe o wzo¬ rze la, w której alk oznacza grupe trójmetylenowa, 2-hydroksytrójmetylenowa, a zwlaszcza etylenowa, R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub benzylowy, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, albo R2 i R3 wspólnie oznaczaja grupe ezterometylenowa, pieciometylenowa lub 2,2-(l,4- -metanopieciometyleno)-pieciometylenowa, która wraz z atomem azotu tworzy grupe 2-szaspiro(5,3) undecylowa-2.Przeeiwwirusowe dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, takich jak chlorowodorek l'-(3,4-dwuchlorobenzy- )-(1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2,3'-piperydy- ny)/ chlorowodorek l'-(3-fenylopropylo)-(lRS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornan-2,^'-piperydyny) i dwuchlo- rowodorek l'-[2-(2-szaspiro)5,5(undecyló-2)-etylo]- -spiro [bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny]r zostalo na: przyklad stwierdzone na hodowanych w ho¬ dowlach komórkowych Rhino wirusach, szczepów typu 2 (HGP), typu 39 (209), typu 51 (FO 1) i in¬ nych. Ponadto zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja takze dzialanie przeciw wirusom RS, wirusom grupy A2 i adeno- wirusom.Przeeiwwirusowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, a takze ich korzystny wskaznik terapeutyczny sprawiaja, ze nowe zwiaz- ki mozna stosowac do zapobiegania i leczenia za¬ kazen wirusowych u ssaków, zwlaszcza chorób ukladu oddechowego, takich jak katar nosa, grypa i ostre zapalenie oskrzeli.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ma znaczenie inne niz atom wodoru, oraz ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4, w którym Rx" oznacza grupe odpowiadajaca definicji podanej przy oma- wianiu wzoru 1 dla grupy Rl9 lecz skrócona o gru¬ pe metylenowa, amin maja znaczenie podane dla wzoru 1, albo zwiazek o wzorze 5, w którym m' i n' oznaczaja 0 lub 1, a suma ich wynosi 1, alk" oznacza dwuwartosciowa, nasycona alifatycz- na grupe weglowodorowa o (2-mr) do (5-m') ato¬ mach wegla, R2" oznacza grupe odpowiadajaca definicji podanej przy omawianiu wzoru 1 dla grupy R2, lecz skrócona o grupe (CH2)n, albo w przypadku, gdy n' oznacza 1, R2" oznacza grupe alkoksylowa, a R3, m i n maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku, po czym otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole addycyjne z kwasami nieorga- nicznymi lub organicznymi.Redukcje prowadzi sie na przyklad za pomoca wodorku litowo-glinowego lub boroetanu w roz¬ puszczalniku typu eteru, takim jak eter etylowy, czterowodorofuran, eter butylowy lub eter dwu- 40 etylowy glikolu dwuetylenowego, lub w ich mie¬ szaninie w temperaturze okolo 20—100°C wzgled¬ nie do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. Boroetan mozna wytworzyc oddzielnie i wpro¬ wadzic do mieszaniny reakcyjnej lub tez otrzy- 45 mac in situ z borowodorku sodowego i kompleksu eterowego trójfluorku boru.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 wy¬ twarza sie w znany sposób z odpowiednich spirc- zwiazków, nie zawierajacych podstawnika przy 50 pierscieniowym atomie azotu, na przyklad przez reakcje z halogenkami lub bezwodnikami kwasów karboksylowych w obecnosci trzeciorzedowych za¬ sad organicznych, takich jak pirydyna.Zwiazki o ogólnym wzorze 4, w których grupa 55 Ri" zawiera pierwszorzedowa, drugorzedowa lub trzeciorzedowa grupe aminowa, otrzymuje sie ze zwiazków nie zawierajacych podstawnika przy pierscieniowym atomie azotu, korzystnie w dwóch etapach, przy czym wymienione zwiazki najpierw m poddaje sie reakcji z halogenkami chlorowcoalka- noilowymi o 2—5 atomach wegla, a otrzymane od^ powiednie pochodne N-chlorowcoalkanoilowe pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ¬ rym R2 i R3 maja znaczenie podane przy omawia- 65 niu wzoru; 1, lub ewentualnie z .pochodna takiego94 194 6 zwiazku zawierajaca przy azocie atom metalu alkalicznego.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 5, w którym m' oznacza 1, a n' oznacza 0, otrzymuje sie na przyklad przez reakcje zwiazków o ogól¬ nym wzorze Ib z chlorowcoalkanoamidami, taki¬ mi jak chlorówcoacetamidy, w których grupa ami¬ dowa jest ewentualnie podstawiona odpowiednio do definicji R2 i R3, w obecnosci srodka wiazacego kwas analogicznie do drugiego sposobu wytwarza¬ nia zwiazków o ogólnym wzorze 1. Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 5, w którym m' oznacza 0, a n' oznacza 1, otrzymuje sie na przy¬ klad droga acylowania odpowiednich pierwszorze- dowych lub drugorzedowych amin, to jest zwiaz¬ ków, w których R2 i/lub R3 oznacza wodór, za pomoca halogenków lub bezwodników kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, w którym R2'" oznacza grupe odpowiadajaca grupie R2 zmniejszona o grupe metylenowa, albo za pomoca nizszych estrów alkilowych kwasu chloromrówko- wego w obecnosci srodków wiazacych kwas.Substraty stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku moga wystepowac jako racematy lub jako wyodrebnione antypody optyczne. Zamiast okres¬ lonych racematów mozna równiez stosowac mie¬ szaniny racematów, na przyklad jezeli zaklada sie, ze rozdzielanie na poszczególne racematy i ewentualnie na poszczególne antypody optyczne korzystniejsze bedzie w przypadku produktów koncowych, niz w przypadku substancji wyjscio¬ wych lub produktów wstepnych do ich otrzymy¬ wania. Równiez takie substancje wyjsciowe moz¬ na stosowac w postaci soli.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe spirany heterocykliczne o ogólnym wzorze 1 moz¬ na ewentualnie przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Na przyklad do roztworu zwiazku o ogólnym wzorze 1 w organicznym rozpuszczal¬ niku, takim jak eter etylowy, aceton, dioksan, metanol lub etanol, wprowadza sie zadany jako skladnik soli kwas lub jego roztwór i oddziela sól wytracona lub wykrystalizowana bezposrednio lub po dodaniu innej cieczy organicznej, takiej jak eter etylowy do metanolu lub acetonu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe heterocykliczne spirany o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna pod¬ dawac w odpowiednich do podawania postaciach, zwlaszcza doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, na przyklad domiesniowo lub dozylnie, albo miej¬ scowo, zwlaszcza na sluzówki nosa, ust i gardla lub do dróg oddechowych. W zasadzie wolne za¬ sady stosuje sie w dziennych dawkach 0,1—10 mg na kg wagi ciala, lecz przy stosowaniu miejsco¬ wym dawka moze byc ewentualnie o wiele niz¬ sza. To samo dawkowanie stosuje sie w przypad¬ ku farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami heterocyklicznych spiranów o wzo¬ rze ogólnym 1, lecz w przypadku, gdy skladnik kwasowy stanowi duza czesc substancji czynnej, dawki trzeba ewentualnie podwyzszyc.Jako substancje czynne obok wolnych zasad o ogólnym wzorze 1 stosuje sie na przyklad ich sole addycyjne z kwasami takimi jak, kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforo¬ wy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2^hydroksy- etanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, mig¬ dalowy i embonowy.Odpowiednie postacie jednostkowe* takie jak, drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub amp\*lfeij zawieraja jako substancje czynna 1—100 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg heterocyklicznego spiranu o ogólnym wzorze 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasami. Poza tym mozna stosowac w odpowiednich ilosciach niejed- nostkówe postacie, takie jak syropy, ciecze do rozpylania, tinktury, aerozole, mascie lub pudry.W postaciach jednostkowych do stosowania do¬ ustnego zawartosc substancji czynnej wynosi ko¬ rzystnie 10—90°/q. W celu wytworzenia takich po- staci jednostkowych zestawia sie substancje czyn¬ na na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi nos¬ nikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, nan- nit, skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub anylopektyna, nastepnie sproszkowany blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zelatyna, ewen¬ tualnie z dodatkiem srodków zwiekszajacych po¬ slizg, takich jak stearynian magnezu lub wapnia albo glikole polietylenowe, i wytwarza tabletki lub drazetki.Te ostatnie powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, które moga ponadto zawierac na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników. Do powlok tych mozna doda¬ wac barwniki, na przyklad do oznaczenia róznych dawek substancji czynnej.Jako inne postacie jednostkowe do stosowania 40 doustnego nadaja sie twarde kapsulki zelatynowe oraz miekkie zamykane kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna. Pierwsze z nich zawieraja substancje czynna korzystnie w postaci granulatu w mieszaninie ze srodkami 45 zwiekszajacymi poslizg, takimi jak talk lub stea¬ rynian magnezu, i ewentualnie stabilizatorami, takimi jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askorbinowy. W miekkich kapsulkach substancja czynna jest korzystnie rozpuszczona lub zawie- 50 szona w odpowiednich cieczach, takich jak ciekle glikole polietylenowe, przy czym równiez mozna dodawac stabilizatory.Jako postacie jednostkowe do podawania dood- bytniczego stosuje sie na przyklad czopki sklada- 55 jace sie z kombinacji subsancji czynnej z masa podstawowa czopków na podstawie naturalnych lub syntetycznych trójglicerydów (np. maslo ka¬ kaowe), glikoli polietylenowych lub odpowiednich wyzszych alkoholi tluszczowych oraz zelatynowe 60 kapsulki doodbytnicze, zawierajace zestaw sub¬ stancji czynnej z glikolami polietylenowymi.Roztwory injekcyjne do stosowania pozajelito¬ wego, zwlaszcza domiesniowego lub dozylnego, za¬ wieraja na przyklad zwiazek o ogólnym wzorze 1 B5 w stezeniu korzystnie 0,5—5% w postaci wodw£mm dyspercji sporzadzanej przy uzyciu znanych srod¬ ków '-ulatwiajacych rozpuszczanie i/lub emulgato¬ rów oraz ewentualnie stabilizatorów, albo kótzyst1- nie w postaci wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej, rozpuszczalnej w wodzie soli ad¬ dycyjnej zwiazku o ogólnym wzorze 1 z kwasami; W przypadku cieczy do podawania doustnego, takich jak syropy i eliksiry, stezenie substancji czynnej dobiera sie tak, aby latwo mozna bylo odmierzyc pojedyncza dawke, na przyklad jako zawartosc lyzeczki do herbaty lub lyzeczki pomia¬ rowej, na przyklad 5 ml, lub tez jako wielokrot* nosc tych objetosci. Jako syropy stosuje sie na przyklad roztwory rozpuszczalnych lub zawiesiny nierozpuszczalnych, lecz zdolnych do resorpcji soli addycyjnych z kwasami w wodnych roztworach cukrów i/lub alkanopolioli, takich jak cukier trzcinowy, sorbit lub gliceryna, wraz z substancja¬ mi poprawiajacymi smak i aromatyzujacymi oraz ewentualnie ze srodkami stabilizujacymi i konser¬ wujacymi.Jako eliksiry stosuje sie wodno-alkoholowe roz¬ twory zwiazków o wzorze 1 lub ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli, które moga ewentualnie zawierac dodatki wymienione przy omawianiu syropów. Dalszymi postaciami do stosowania do¬ ustnego sa roztwory do wkraplama o wysokim stezeniu alkoholu i wysokiej zawartosci substancji czynnej tak, ze dawka jednostkowa moze wynosic na przyklad 10—50 kropli.Nastepujace przyklady a)—g) wyjasniaja sposób wytwarzania typowych postaci do stosowania, lecz w zadnym przypadku nie stanowia przykladów wykonania. Zamiast wystepujacych tu substancji czynnych mozna stosowac równiez inne, na przy¬ klad opisane w dalszych przykladach zwiazki o wzorze ogólnym 1, zwlaszcza w postaci ich soli addycyjnych z kwasami. a) 250,0 g dwuchlorowodorku l'[2-(2-szaspiro[5,5] undecylo-2)-etylo]-spiro [bicyklo[2,2,2]oktano-2,3'- -piperydyny] miesza sie z 550 g laktozy i 292,0 g skrobii ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alko¬ holowym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu dodaje sie, mieszajac, 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g steary¬ nianu magnezu i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i prasuje mieszanine na 10000 tabletek o ciezarze 125 mg i zawartosci substancji czynnej mg kazda, przy czym tabletki moga byc za¬ opatrzone w karb, celem dokladniejszego dopaso¬ wania dawkowania. b) Z 250,0 g dwuchlorowodorku T-[2-{2-azaspi- ro[5,5]undecylo-2-)-etylo]-spiro [bicyklo[2,2,2]okta- no-2,3'-piperydyny], 379 g laktozy i alkoholowego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidal¬ nego dwutlenku krzemu, 40,0 g talku, 60,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g stearynianu magnezu i pra¬ suje na 10 000 jader drazetek. Jadra te nastepnie powleka sie stezonym syropem z 533,5 g krystalicz¬ nej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arab¬ skiej, 250,0 g talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika i suszy. Otrzymane dra¬ zetki waza po 165 mg i zawieraja po 25 mg sub¬ stancji czynnej. c 20,0 g dwuchlorowodorku r[2-(2-azaspiro{5,5} undecylo-2)-etylo]-spiro [bicyklo[2,2,2]oktano-2t3-pi- perydyny] rozpuszcza sie w 1500 ml wygotowanej, wolnej od substancji pirogenicznych wody i roz- twór uzupelnia taka woda do objetosci 2000 ml.Roztwór saczy sie, wprowadza do 1000 ampulek po 2 ml i sterylizuje. Ampulka o objetosci 2 ml zawiera 20 mg wzglednie 1,0% substancji czynnej- d) 25 g dwuchlorowodorku l'[2-(2^azaspiro[5,5] undecylo-2(-etylo]^spiro [bicyklo[2,2,2]oktano-2,3'- -piperydyny] i 1975 g dokladnie roztartej masy podstawowej czopków, np masla kakaowego, mie¬ sza sie dokladnie i topi. Z utrzymywanego za po¬ moca mieszania w stanie jednorodnym stopu wy- lewa sie 1000 czopków po 2,0 g kazdy. Zawieraja one po 25 mg substancji czynnej. e) W celu przygotowania syropu o zawartosci 0,25% substancji czynnej rozpuszcza sie w 3 litrach destylowanej wody 1,5 litra gliceryny, 42 g estru metylowego kwasu hydroksybenzoesowego, 18 g estru n-propylowego kwasu hydroksybenzoesowego i, lekko ogrzewajac, 25,0 g dwuchlorowodorku l'-[2(2-azaspiro[5,5]undecylo-2)-etylo]-spiro [bicyklo [2,2,2]oktano-2,3'-piperydyny] dodaje 4 litry 70% roztworu sorbitu, 1000 g krystalicznej sacharozy, 350 g glukozy i srodek aromatyzujacy, na przy¬ klad 250 g „Orange Peel Soluble Fluid" Eli Lilly and Go., Indianapolis, albo po 5 g naturalnego aro¬ matu cytrynowego i 5 g esencji „Halb und Halb" (obydwa firmy Haermann und Reiner, Holzminden, RFN), saczy otrzymany roztwór i uzupelnia prze¬ sacz woda destylowana do objetosci 10 litrów. f) W celu wytworzenia roztworu do wkraplania o zawartosci 1,5% substancji czynnej rozpuszcza sie 150,0 g dwuchlorowodorku l'-[2-(2-azaspiro[5,5]- -undecylo-2)- etylo]spiro[bicyklo[2,2,2]oktano - 2,3'- -piperydyny] i 30 g cyklaminianu sodowego w mie¬ szaninie 4 litrów 96% etanolu i 1 litra glikolu pro- pylenowego. Miesza sie równiez 3,5 litra 70% roz- ^ tworu sorbitu i 1 litr wody i dodaje te mieszanine do powyzszego roztworu substancji czynnej. Na¬ stepnie dodaje sie srodek aromatyzujacy, na przy¬ klad 5 g aromatu do cukierków od kaszlu lub g esencji grapefruita)wej, obydwa firmy Haer- 45 mann und Reiner, Holzminden, RFN, calosc dob¬ rze miesza , saczy i uzupelnia destylowana woda do objetosci 10 litrów. g) W celu sporzadzenia roztworu do rozpylania do nosa o zawartosci 0,1% substancji czynnej róz¬ ga puszcza sie 10,0 g dwuchlorowodorku l'-[2-(2-aza- spiro[5,5]undecylo -2)- etylo] - spiro[bicyklo[2,2,2]o- ktano-2,3'-piperydyny] w 10 litrach wody destylo¬ wanej i roztworem tym napelnia pojemniki do roz¬ pylania. Do leczenia kataru wpryskuje sie do kaz- B$ dej dziurki od nosa na przyklad 1—3 razy dzien¬ nie z pelnego rozpylacza 2—3 porcji, a z czesciowo opróznionego ewentualnie wiecej.Przyklad I. 8,9 g (0,03362 moli) l'-[2-(dwu- metyloamino) - acetylo] - spiro [bicyklo(2,2,2)oktano- 60 -2,3'-piperydyny] rozpuszcza sie w 300 ml abso¬ lutnego eteru i wkrapla w ciagu 10 minut, mie¬ szajac, do mieszaniny 2,6 g (0,685 moli) wodorku litowoglinowego w 100 ml absolutnego eteru. Po zakonczeniu dodawania gotuje sie mieszanine w 65 ciagu okolo 14 godzin w atmosferze azotu podM194 chlodnica zwrotna! Nastepnie do mieszaniny ochlo¬ dzonej wóda z lodem wkrapla sie kolejno 2,6 ml wody, 5,2 ml 2n Toztworu wodorotlenku sodowego i 5,2 mr wody. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny, odsacza mieszanine pod zmniejszonym cis¬ nieniem i osad gruntownie przemywa eterem. Prze¬ sacz suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor).Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benzenu i roztwór ponownie odparowuje. W celu usuniecia sladów wilgoci postepowanie powtarza sie jeszcze dwukrotnie, otrzymujac surowa l'-[2- -(dwumetyloamino)-etylo] - spiro[bicyklo(2,2,2)okta- no-2,3'-piperydyne], która zadaje sie nadmiarem eterowego roztworu chlorowodorku, otrzymujac dwuchlorowodorek l'-[2-(dwumetyloamino)-etylo]- -spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-z,3'piperydyny] o tempe¬ raturze topnienia 295°C (rozklad).W analogiczny sposób otrzymuje sie: dwuchlorowodorek l'-(2-piperydynoetylo)-spiro[bi- cyklo-(2,2,2)oktano-2,3'piperydyny] o temperaturze topnienia 280°C (z metanolu — eteru), wychodzac z 9,4 g (0,0309 moli) l'-(2-piperydynoacetylo)-spiro- [bicyklo(2,2,2)oktano-2,3,-piperydyny] i 2,4 g (0,0632 moli) wodorku litowoglinowego; l'-[2 - (1 - pirolidynylo)etylo] - spiro[bicyklo(2,2,2)- oktano-2,3'-piperydyne] i jej dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 300—305°C (z metanolu- -eteru), wychodzac z 6,8 g (0,0241 moli) l'-[2-(l- -pirolidynylo) - acetylo] - spiro[bicyklo(2,2,2)oktano- -2,3/-piperydyny] i 1,9 (0,05 moli) wodorku lito¬ woglinowego; l'-[2-(benzylometyloamino) - etylo] - spiro[bicyklo (2,2,2)oktano-2,3'-piperydyne] i jej dwuchlorowodo¬ rek o temperaturze topnienia 275—280°C (z meta- nolu-eteru), wychodzac z 12 g (0,0357 moli) l'-[2- -(benzylometylomaino)-acetylo]-spiro[bicyklo(2,2,2)- oktano-2,3'-piperydyny] i 2,8 g (0,073J moli) wodor¬ ku litowoglinowego; Stosowana jako zwiazek wyjsciowy l'-[2-(dwu- metylomaino) - acetylo] - spiro[bicyklo(2,2,2)oktano- -2,3'-piperydyne]wytwarza sie w sposób nizej opi¬ sany. a) Mieszanine 150 g (1,88 moli) 1,3-cykloheksa- dienu, 203 g (1,88 moli) 2-metylonoglutaronitrylu i 1,9 g (0,2 moli) hydrochinonu ogrzewa sie w cia¬ gu 20 godzin w temperaturze 150°C, mieszajac, w autoklawie cisnieniowym, stosujac maksymalne cisnienie 5 barów. Otrzymana po oziebieniu ciem¬ nobrazowa zywice przemywa sie chlorkiem me¬ tylenu w kolbie destylacyjnej i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjo¬ nowanej w wysokiej prózni, otrzymujac mieszani¬ ne stereoizomerów 2-cyjano-bicyklo(2,2,2)okt(c)ono- -2-propionitrylu o temperaturze wrzenia 124— 127°C/0,5 tor. b) 128,7 g (0,69 moli) 2-cyjano-bicyklo(2,2,2)okt/-5- -ono-2-propionitrylu rozpuszcza sie w 1,3 litra me¬ tanolu o najwyzszym stopniu czystosci, zadaje 3 g 5°/o palladu osadzonego na weglu i uwodor¬ nia w temperaturze 15—25°C pod normalnym cis¬ nieniem do momentu przylaczenia 90°/o ilosci teo¬ retycznej wodoru. Po odsaczeniu katalizatora odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej, otrzymujac 2-cyja- no-bicyklo(2,2,2)oktano-2-propionitryl o temperatur rze wrzenia 114—116°C/0,01 tor. c) 105,2 g (0,56 moli) 2-cyjano-bicyklo (2,2,2) okta- no-2-propionitrylu miesza sie z 1600 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine, mieszajac utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna we wstepnie ogrzanej lazni olejowej w ciagu 10 minut.Bialy osad, który wytraca sie juz podczas powyzszego procesu, odsacza sie po ochlodzeniu mieszaniny i przemywa woda do odczynu obojetnego. Po wy¬ suszeniu w oksykatorze nad pieciotlenkiem fosfo¬ ru sublimuje sie biale krysztaly w temperaturze 170°C/0,1 tor, otrzymujac spiro[bicyklo(2,2,2)okta- no-2,3'-piperydyne]-2',6'-dion o temperaturze top- nienia 183—184°C. d) 50 g (0,24 mola) spiro[bicyklo[2,2,2]oktano-2,3'- -piperydyno]-2', 6'-dion wprowadza sie, mieszajac, poprzez przewód doprowadzajacy porcjami w cia¬ gu 15—20 minut do mieszaniny 14 g (0,37 moli) wodorku litowoglinowego w 3 litrach absolutnego eteru. W czasie dodawania temperatura nie powin¬ na przekroczyc 25°C. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 32 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Po ochlodzeniu wkrapla sie kolejno 14 ml wody, 28 ml 2 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i znów 28 ml wody.Nastepnie miesza sie mieszanine w ciagu 1 godzi¬ ny, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc dobrze przemywa eterem. Przesacz suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowa¬ nej w wysokiej prózni i otrzymuje spiro[bicyklo (2,2,2)oktano-2,3'-piperydyne] o temperaturze wrze¬ nia 95—130°C/0,2 tor. Z zasady tej przez dziala- nie nadmiarom eterowego roztworu chlorowodoru otrzymuje sie chlorek spiro [bicyklo(2,2,2)oktano- -2,3'-piperydyny] o temperaturze topnienia 207— 208,5°C (z acetonu-eteru). e) 20 g (0,244 moli) octanu sodu i 18 g (0,100 moli) 40 spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] rozpusz¬ cza sie w 100 ml wody i 300 ml acetonu. Powstaje uklad dwufazowy, do którego wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—5°C 10,2 ml (14,4 g, 0,13 moli) chlorku chloroacetylu. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 45 w temperaturze 0—5°C 700 ml wody, przy czym produkt reakcji wytraca sie W postaci klaczko- watej. Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny i od¬ sacza produkt reakcji. 1?o przemyciu i wysuszeniu w eksykatorze nad pieciotlenkiem fosforu otrzy- 50 muje sie l/-chloroacetylo-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano- -2,3'-piperydyne] o temperaturze topnienia 63°C (z rozkladem). f) 8,8 g (0,034 moli l'-chloroacetylo-spiro[bicyklo- (2r2,2)oktano-2,3,-piperydyny] rozpuszcza sie w 55 60 ml roztworu 10°/o dwumetyloaminy w benzenie i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 14 godzin. Mieszanine przemywa sie szesciokrot¬ nie woda i fazy wodne ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 50 ml eteru. Fazy organiczne suszy sie 60 nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem (okolo 12 tor). Otrzymuje sie surowa l'-[2-dwumetyloamino)aoetylo]-spiro[bicyk- lo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydynej w postaci bezbarw¬ nego oleju. 65 Postepujac analogicznie do sposobu opisanego11 94194 12 w punkcie f) mozna otrzymac równiez nastepujace zwiazki wyjsciowe: 1'- (2 - piperydynoacetylo)spiro[bicyklo(2,2,2)okta- no-2,3'-piperydyne] w postaci przezroczystego ole¬ ju, wychodzac z 5,5 g (0,0216 moli) 1'-chloroacetylo- spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] i 2,9 g (0,034 moli) piperydyny: l'-[2-(l-pirolidynylo)acetylo]-spiro[bicyklo(2,2,2)- oktano-2,3'-piperydyne} w postaci bezbarwnego oleju, wychodzac z 6,0 g (0,024 moli) T-chloroacety- lo-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano^2,3'-piperydyny] i 6,8 g (0,096 moli) pirolidyny; l,-[2-(benzylometyloamino[-acetylo]-spiro[bicyk- lo(2,2,2)oktano-2,3,-piperydyne] w postaci bezbarw¬ nego oleju, wychodzac z 9,1 g (0,0357 moli) l'-chlo- roacetylo-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] i 12,1 g (0,10 moli) benzylometyloaminy, Przyklad II. Postepujac analogicznie do przy¬ kladu I otrzymuje sie dwuchlorowodorek l'-[2-(2- -azaspiro[5,5]undecylo-2)-etylo]-spiro[bicyklo(2,2,2)- oktano-2,3'-piperydyny] o temperaturze topnienia 260—270°C (z metanolu-eteru) wychodzac z 4,9 g (0,0132 moli) l'-[2-(2-azaspiro[5,5]undecylo-2/-acety- lo]-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] i 0,5 g (0,0632 moli) wodorku litowoglinowego.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie analogicznie do przykladu IXb) w postaci przezroczystego oleju z 5,9 g (0,023 moli) 1'-(chloroacetylo)-spiro [bicyklo- (2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] i 3,5 g (0,023 moli) 2-azaspiro(5,5)undekanu. R. C. Schroyer, J. Amer.Chem. Soc. 74, 3194 (1952) dodajac 5 ml trójetylo- aminy jako dodatkowy srodek wiazacy kwas za¬ miast nadmiaru dwumetyloaminy.Przyklad III. Postepujac analogicznie do przykladu I otrzymuje sie l'-[3-(lRS, 2RS, 4SR)- -spiro[norbornano-2,3'-piperydyno]-l'-ylo/-propylo]- -spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyne] i jej wo- dzian dwuchlorowodorku o temperaturze topnie¬ nia 290—292°C (z metanolu-eteru^ wychodzac z 7,1 g (0,0179 moli) l'-[3-(lRS, 2RS, 4SR)-spiro[nor- bornano-2,3'-piperydyno]-l'-ylo/-propionylo]-spiro- [bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] i 0,7 g (0,0179 moli) wodorku litowoglinowego.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób ni¬ zej opisany. a) 2,0 g (0,0112 moli) spiro [bicyklo(2,2,2) oktano- 2,3'-piperydyny] wprowadza sie, chlodzac lodem i mieszajac, do zawiesiny 2,4 g octanu sodowego w 30 ml acetonu i 10 ml wody i do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 1,8 g (0,014 moli) chlorku 3-chloropropionylu. Na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie w temperaturze 0—5°C 70 ml wody, przy czym produkt reakcji wy¬ dziela sie w postaci cieklej. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku mety¬ lenu. Wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie jeden raz nasyconym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego i dwukrotnie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor), otrzymujac l'-(3-chloro- propionylo)-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano - 2,3'- pipery- dyne]. b) 4,8 g (0,0178 moli) l'-(3chloropropionylo)-spiro- [bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydyny] rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benzenu, zadaje 3,0 g (0,013 moli) (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2,3'-pipe- rydyny) (patrz p. c)—f) i 3,5 g (0,0267 moli) dwu- izopropyloetyloaminy i mieszajac gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 42 godzin w atmosferze azotu. Mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem 12 tor, a pozostalosc rozdziela pomie¬ dzy 50 ml wody i 50 ml chloroformu. Po oddzie¬ leniu ekstraktu chloroformowego faze wodna eks¬ trahuje sie ponownie 50 ml chlorformu. Wyciagi chloroformowe przemywa sie dwukrotnie porcja¬ mi po 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor). Otrzymuje sie surowa l'-[3-(lRS, 2RS, 4SR)-spiro[norbornano-2,3'-piperydyno]-l'-ylo/- -propionylo]-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano- 2,3'-pipery- dyne] w postaci bezbarwnego oleju. c) Mieszanine 426 g (4 moli) 2-metylenoglutaro- nitrylu, 264 g (4 moli) . cyklopentadienu, 4 g hy¬ drochinonu i 500 ml benzenu ogrzewa sie, miesza¬ jac w temperaturze 160°C w ciagu 19 godzin w autoklawie cisnieniowym, stosujac maksymalne cis¬ nienie 3 barów. Otrzymana mieszanine po ochlo¬ dzeniu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor), pozostalosc ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 1,5 litra eteru naftowego, po czym destyluje w wysokiej prózni. Otrzymuje sie suro¬ wy produkt w postaci bezbarwnego oleju o tem¬ peraturze wrzenia 115—128°C 0,03 tor, który roz¬ puszcza sie w 300 ml etanolu. Po przechowaniu tego roztworu przez noc w szafie chlodniczej kry¬ stalizuje 2-egzo-cy j ano-5-norborneno-2-endo-pr o- pionitryl o temperaturze topnienia 40—42°C. d) 200 g (1,16 moli) 2-egzo-cyjano-5-norborneno- 2-endo-propionitrylu uwodornia sie, analogicznie do przykladu Ib), otrzymujac 2-egzo-cyjano-norbor- nano-2-endo-propionitryl o temperaturze wrzenia 120—128°C/0,1 tor. e) 52,2 g (0,30 moli) 2-egzo-cyjano-norbornano-2- -endo-propionitrylu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna ze stezonym kwasem solnym, analogicznie do przykladu Ic), otrzymujac (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2,3'-piperydyno)- -2',6'-dion o temperaturze topnienia 154—156°C. f) 63,6 g (0,32 moli) (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbor- nano-2,3'-piperydyno)-2',6'-dionu redukuje sie, ana¬ logicznie jak w przykladzie I, za pomoca wodorku litowoglinowego w eterze, otrzymujac (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2,3'-piperydyne) o tempera¬ turze wrzenia 50—54°/0,01tor. Zasade te przepro¬ wadza sie za pomoca eterowego roztworu chloro¬ wodoru w chlorowodorek (1RS* 2RS, 4SR)-spiro- (norbornano-2,3'-piperydyny) w temperaturze top¬ nienia 157—160°C (z metanolu-eteru).Przyklad IV. Postepujac analogicznie do przykladu I otrzymuje sie l'-[3-(benzylometyloami- no)-propylo]-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano - 2,3'-pipery- dyne] i jej wodzian dwuchlorowodorku o tempe¬ raturze topnienia 246—248°C (z metanolu-eteru), wychodzac z 13,2 g (0,0372 moli) l'-[3-(benzylome- tyloamino)-propionylo] - spiro [bicyklo(2,2,2)oktano- -2,3'-piperydyny] i 1,4 g (0,036 moli) wodorku lito¬ woglinowego. a) Zwiazek wyjsciowy, a mianowicie l'-[3-(ben- zylornetyloamino)-propionylo] - spiro[bicyklo(2,2,2)- -oktano-2,3'-piperydyne], otrzymuje sie analogicz-94194 13 14 nie do przykladu Illb) w postaci przezroczystego oleju, wychodzac z 1,0 g (0,0372 moli l'-(3-chloro- propionylo)-spiro[bicyklo(2,2,2)oktano-2,3'-piperydy- ny] (przyklad Ilia) i 5,9 g (0,0488 moli) N-metylo- benzyloaminy. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych spiranów hete¬ rocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym 1^ oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, grupe 2-propinylowa, nizsza grupe fenyloalkilowa ewentualnie podstawiona 1—3 podstawnikami, ta¬ kimi jak atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilo¬ we lub nizsze grupy alkoksylowe, albo oznacza za¬ sadowa grupe o wzorze la, przy czym alk oznacza nieblizniacza dwuwartosciowa, nasycona alifatycz¬ na grupe weglowodorowa o 2—5 atomach we¬ gla, R2 i R3 maja znaczenie podane dla 1^ z wy¬ jatkiem grupy o wzorze la, albo wspólnie ozna¬ czaja grupe czterometylenowa do szesciometyleno- wej ewentualnie podstawiona nizszymi rodnikami alkilowymi, grupe etylenoksyetylenowa lub gru¬ pe cztero- lub pieciometylenowa podstawiona w polozeniu —2 grupa czterometylenowa, pieciome¬ tylenowa, 1,4-metanopieciometylenowa lub 1,4-ety- lopieciometylowa, m oznacza liczbe 0 lub 1, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R'^ oznacza grupe odpowiadajaca de¬ finicji podanej dla Rx przy omawianiu wzoru 1 lecz skrócona o grupe metylenowa amin maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie l'-[2-(2-aza- spiro[5,5]undecylo -21- acetylo] - spiro[bicyklo(2,2,2)- oktano-2,3'-piperydyne].

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zamiast racematów zwiazków wyjsciowych stosuje sie * wyodrebnione antypody optyczne lub ewentual- mieszaniny racemiczne, które to substancje wyj¬ sciowe mozna stosowac ewentualnie w postaci soli.

4. Sposób wytwarzania nowych spiranów hetero¬ cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza zasadowa grupe o wzorze la, przy czym alk oznacza nieblizniacza dwuwartosciowa, nasy¬ cona alifatyczna grupe weglowodorowa o 2—5 ato¬ mach wegla, R2 i R3 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o co naj¬ wyzej 6 atomach wegla, nizsze grupy fenyloalki- lowe ewentualnie podstawione 1—3 podstawnika¬ mi, takimi jak atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe lub nizsze grupy alkoksylowe, albo wspól¬ nie oznaczaja grupe czterometylenowa do szescio- metylenowej ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu —2 grupa czterometylenowa, pieciometyleno¬ wa, 1,4-metanopieciometylenowa lub 1,4-etanopie- ciometylenowa, m oznacza liczbe 0 lub 1, a n oznacza 1 lub 2, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamiennymi tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym min oznaczaja liczby 0 lub 1 a ich suma wynosi 1, alk" oznacza dwuwartoscio¬ wa, nasycona alifatyczna grupe weglowodorowa o (2-m') do (5-m') atomach wegla a R"2 oznacza grupe odpowiadajaca definicji podanej dla R2 przy omawianiu wzoru 1 lecz skrócona o grupe (CH2)n, albo w przypadku gdy n' oznacza liczbe 1 symbol R"2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a R3 m i n maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym. 10 15 20 25 3094 194 te WzOY i -alk-N ^ fe<;,2 Wzór i ^P II M^2 K3 H-N Uzórl H HX"VL4-CH R, 2 ^rf&Lf-c-^-R,' « hi H ^or f H H2C-VCACH II h"x2 H2H&^C-N'a.^(C0),Nk H,C^i"CH, H, Uiir5 P fi' 3 OZGraf. Zam. 1923 (120+25 egz.) Cena 10 zl PL PL