PL89236B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 20.06.1977 89236 MKP C07d 29/12 C07d 29/10 C07d 27/04 Int Cl.2 C07D 211/10 C07D 211/14 C07D 207/06 Twórca wynalazku: ¦ Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych spiranów heterocyklicznych Rrzedirriiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych spiramów heterocyklicznych oraz ich soli addycyjnych z kwasaimi. Zwiazki te stanowia srod¬ ki lecznicze.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna- 5 lazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym B^ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o najwyzej 6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilo- wa ewentualnie podstawiona chlorem, w której wiazanie skierowane do atomu azotu w pierscieniu, io do grupy hydroksylowej i do ewentualnie obecnego atomu chloru wychodza z róznych atomów wegla i która zawiera co najmniej 2 lub 3 atomy wegla, a najwyzej 6 atomów wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, grupe 2-propinylowa, nizsza grupe fenyloalkilowa ewentualnie podstawiona 1—3 podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, niz¬ sze [rodniki alkilowe lub nizsze grupy alkoksylowe, albo grupe zasadowa o wzorze la, w którym alk oznacza nieblizniaczo dwuwartosciowa, nasycona alifatyczna grupe weglowodorowa o 2—5 atomach wegla lub grupe 2-hydroiksy-trójmetylenowa, R2 i R3 maja znaczenie podane dla B^ z wyjatkiem grupy o wzorze la oraz wspólnie oznaczaja ewen¬ tualnie podstawiona nizszymi -rodnikami alkilowy- 25 mi grupe czterometylenowa do szesciometylenowej, grupe etylenoksyetylenowa lub podstawiona w po¬ lozeniu 2 grupe czterometylenowa, pieciometyleno- wa, 1,4-metanopentametylenowa lub 1,4-etanopen- tametylenowa grupe cztero- lub pieciomeitylenowa, 30 m oznacza liczbe 0 lub 1, a n oznacza liczbe 1 lub 2.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 podstawnik Rt jako grupa alkilowa lub alkenylowa oznacza na przyklad grupe metylowa, propylowa, izopropylo- wa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, izopentylo- wa, neopentylowa lub heksylowa, a korzystnie grupe etylowa; jako grupa alkenylowa oznacza na przyklad grupe allilowa, 1-metyloallilowa, 2-me- tyloallilowa, 2-butenylowa, 1,2-dwumetyloallilowa, 3-metylo-2-butenylowa, 2-pentenylowa, 2,3-dwume- tylo-2-butenylowa lub 2-heksenylowa; jako ewen¬ tualnie podstawiona chlorem grupa hydroksyalki- lowa oznacza na przyklad grupe 2-hydroksyetylo- wa, 2-hydroksypropylowa, 3-hydroksypropylowa, 2-hydroksy-, 3-hydroksy- lub 4-hydrolksybutylowa, 2-metylo-3-hydroksypropylowa, 2-hydroksy- lub -hydroksypentylowa, 2,2-dwumetylo-3-hydroksy- propylowa 2-hydroksyheksylowa, 6-hydroksyhek- sylowa, l-metylo-4-hydroksypentylowa, 3-chloro-2 -hydroksybutylowa, 4-chloro-2-hydro!ksybutylowa, 3-chloro-2-hydroksy-metylopropylowa lub 5-chloro- -2-hydroksypentylowa, a korzystnie grupe 3-chlo- ro-2-hydroksypropylowa. Ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkilowa zawiera w swej niz¬ szej grupie alkilowej korzystnie 1—4 atomów we¬ gla i stanowi na przyklad grupe fenyloetylowa, a-metylobenzylowa, 2-fenylopropylowa, a-metylo- fenyloetylowa, 2-fenylobutylowa lub 4-fenylobuty- lowa, a korzystnie grupe benzylowa lub 3-fenylo- 89 23689 236 3 * propylowa oraz odpowiednie, podstawione w nos¬ niku fenylowym zgodnie z definicja grupy takie, jak grupa o-, m-, lub p-fluorobenzylowa, grupa o-, m- lub p-chlorobenzylowa, grupa 2,4 2,5- 2,6- lub 3,4-dwuchlorobenzylowa, grupa o-, m- lub p-bromo- benzylowa, grupa o-, m- lub p-metylobenzylowa, grupa p-etylobenzylowa lub p-izopropylobenzylo- wa, grupa o-, m- lub p-metoksybenzylowa, grupa p-etoksybenzylowa, p-propoksybenzylowa, p-izopro- poksybenzylowa,. p-butoksybenzylowa, 2,4-dwume- toksybenzylowa, 3,4-dwumetoksybehzylowa lub 3,4, -trójmetoksybenzylowa, przy czym szczególne zna¬ czenie ma grupa 3,4-dwuchlorobenzylowa.W grupie o wzorze la alk jako dwuwartosciowa, nasycona alifatyczna grupa weglowodorowa ozna¬ cza na przyklad grupe propylenowa, -Czteroimety- lenowa, 2-metylotrójmetylenowa, 1- lub 3-metylo- trcjmetylenowa, piecioimetylenowa lub 2-2-dwu- metylotrójmetylenowa, a korzystnie grupe trójme- tylenowa i zwlaszcza grupe etylenowa. Podstaw¬ niki R2 i R3 moga stanowic na przyklad grupy podane wyzej jako przyklady dla R1} a zwlaszcza oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub benzylowe. Ugrupowanie NR2R3 moze oznaczac na przyklad grupe l-pirelidylowa, piperydynowa, 2- -metylopiperydynowa, 2,6-diwumetylopiperydynowa, szesciowodoro-lH-azopirylowa-1, 2-azaspiro (4,4) nonylowa-2, 2-azaspiro(4,5)decylowa-2, 7-azaspAro (4,5)decylowa-7, 2-azaspiro'(5,5)undecylowa-2, spiro (norbornano-2,3' -pirolidyn^r-ylowa, spiro(norbor- nano-2,3,-piperydyin)-r -ylowa, spiroi[bicyklo(2,2,2) oiktano-2,3,-pirolidy)n]-r-ylowa lub spiro [bicyklo (2,2,2)oktano-2,3'-pirolidyin]-l,-ylowa, przy czym szczególne znaczenie ma grupa 2-azaspiro(5,5)un- decylowa-2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole ad¬ dycyjne z, kwasami nieorganicznymi i organiczny¬ mi posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza odznaczaja sie dzialaniem prze- ciwwkusowym, przy czym równoczesnie sa wzglednie malo toksyczne. Szczególne znaczenie .maja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza 1, a n oznacza 1 lub 2. Sposród tej gru¬ py zwiazków korzystne wlasciwosci maja zwiazki, w którym B.± oznacza atom wodoru lub grupe etylowa, a zwlaszcza grupe 3,4-dwuchlorobanzy- lowa lub 3-fenylopropylowa, albo oznacza grupe o wzorze la, w której alk oznacza grupe trójme- tylenowa, 2-hydroksytrójmetylenowa, a zwlaszcza etylenowa, R2 oznacza atom wodoru, rodnik me¬ tylowy, lub benzylowy, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, albo R2 i R3 wspólnie ozna¬ czaja grupe czterometylenowa, pieciometylenowa lub 2,2-{l,4-mezatopieciometyleno)-pieciometyleno- wa, która wraz z atomem azotu tworzy grupe 2- -azaspiro(5,5).undecylowa-2.Przeciwwirusowe dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi, takich jak chlorowodorek (1RS, 2RS, 4SR)- -spiro(norbornano-2,3,-piperydyny), chlorowodorek lW3,4-dwiUChloroleirizylo)-(lRS, 2RS, 4SR)-spiro(nor- boroano-2,3'-piperydyny), chlorowodorek l'-(3-feny- Iopropylo)-(1RS, 2RS, 4SR)-spko(noribOlrnano-2,3,- - -piperydyny) i dwuchlorawodorek r-[2-(2-azaspiro ,5(undecylo-2)-etylo]-spiro ![bicyklo(2,2,2)oktaino-2,3' -piperydyny] zostalo na przyklad stwierdzone na hodowlanych komórkowych Rhino wirusach, szcze¬ pów typu 2 (HGP), typu 39 (209), typu 51 (FO 1) i innych. Ponadto zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja takze dzia¬ lanie przeciw wirusom RS, wirusom grupy A2 i odenowirusom.Przeciwwirusowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, a takze ich korzystny wskaznik terspeutyczny sprawiaja, ze nowe zwiaz¬ ki mozna stosowac do zapobiegania i leczenia za¬ kazen wirusowych u ssaków, zwlaszcza chorób ukladu oddechowego, takich jak katar nosa, gry¬ pa i ostre zapalenie oskrzeli.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole1 addycyjne z kwasami wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze odpowiedni imid kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R1? m i n 'maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1^ redukuje sie za pomoca wodorku kompleksowego i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z nieorganicznymi lub organicznym kwasem.Redukcje imidów o ogólnym wzorze 2 prowadzi sie na przyklad- za pomoca wodorku litowoglino- wego lub boroetanu w rozpuszczalniku typu ete¬ ru, takim jak eter etylowy, czterowodorofuran, eter butylowy lub eter dwuetylowy glikolu dwu- etylenowego, lub w ich mieszaninie w tempera¬ turze okolo 20—100°C wzglednie do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Boraetan mozna wytworzyc oddzielnie i wprowadzic do mieszaniny reakcyjnej lub tez otrzymac in situ z borowodor¬ ku sodowego i kompleksu eterowego trójfluorku boru.Imidy o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac w zasadzie przez addycje : podstawionego w grupie imidowej przez B^ 2-metylenioglutarimidu- lub me¬ tylenosukcynirnidiu i cyklopentadienu lub 1,3-cyk- loheksadienu i Uwodornienie pozostalego podwój¬ nego wiazania. Synteze dienowa prowadzi sie na przyklad w temperaturze okolo 150—160°C, w ebecnosci lub w nieobecnosci rozcienczalnika, ta¬ kiego jak benzen, w naczyniu zamknietym, w ciagu okolo 16—36 godzin, przy czym stosuje sie w przyblizeniu równomolowe ilosci dienu oraz zwiazku dienofilowego. W niektórych przypadkach korzystniej jest zamiast imidu stosowac etap wstepny do takiego dienofilu i tworzyc ewentual¬ nie podstawiona grupe imidowa dopiero po prze¬ prowadzeniu syntezy diienowej. Na przyklad naj¬ pierw poddaje sie reakcji wyzej wymienione cyk¬ liczne dieny i 2-metylenoglutaronitryl otrzymujac 2-cyjano-5-inorborneno-2-propionitryl lub 2-cyjano- -bicyklo(2,2,2)okt-5-en-2-propionitryl.Droga katalitycznego uwodornienia pozostalego wiazania podwójnego tych dwunitryli, na przyklad w obecnosci dwutlenku platyny w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem w niz¬ szym alkanolu i gotowania produktu uwodornia¬ nia ze stezonym kwasem solnym otrzymuje sie 40 45 50 55 605 89 236 6 imidy o ogólnym wzorze 2, w którym Rl oznacza atom wodoru, m oznacza 1, a n oznacza 1- lub 2.Mozna równiez stosujac jako zwiazki dienofilowe wolny kwas metylenobursztynowy lub 2-metyle- noglutarowy, otrzymac najpierw kwasy dwukar- boksylowe stanowiace odpowiedniki imidów o ogól¬ nym wzorze 2, te droga gotowania z bezwodni¬ kiem kwasu octowego przeprowadzic w ich wew¬ netrzne bezwodniki, a te ostatnie droga reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 2a, w którym Ki ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przeprowadza sie w imidy o ogólnym wzorze 2, na przyklad w lodowatym kwasie octowym w je¬ go temperaturze wrzenia. Imidy niepodstawione przy azocie otrzymuje sie równiez przez przepro¬ wadzenie wyzej podanych kwasów dwukarboksylo- wych w iich .sole dwuamonowe i ogrzewanie tych ostatnich do uwolnienia amoniaku i wody. Kwa¬ sy dwukarboksylowe mozna tez otrzymac droga hydrolizy odpowiednich, czesciowo omówionych wyzej dwunitryli za pomoca miernie stezonego kwasu siarkowego lub za pomoca roztworu wo¬ dorotlenku potasowego w nizszym alkanolu, a ja¬ ko dalsza droge do otrzymania odpowiednich bez¬ wodników stosuje sie ich bezposrednie wytwarza¬ nie za pomoca syntezy dienowej z zastosowaniem bezwodnika kwasu metylenpbursztyinowego lub bezwodnika kwasu 2-metyleno-glutarowego. Ponad¬ to imidy o ogólnym wzorze 2, w którym Rl nie oznacza atomu wodoru, mozna równiez otrzymac przez reakcje soli metali alkalicznych niepodsta- wionych w grupie imidowej imidów o ogólnym wzorze 2 z reaktywnymi estrami zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym Rt ma z wyjatkiem wodoru, znaczenie podane dla R± przy omawianiu wzoru 1.Stosowane wyjsciowe substancje moga wystepo¬ wac jako raoematy lub jako wyodrebnione anty¬ pody optyczne. Zamiast okreslonych racematów mozna równiez stosowac mieszaniny iracematów, na przyklad jezeli zaklada sie, ze rozdzielanie na poszczególne racematy i ewentualnie na poszcze¬ gólne antypody optyczne korzystniejsze bedzie w przypadku produktów koncowych, niz w przypad¬ ku substancji wyjsciowych lub produktów wstep¬ nych do ich otrzymywania. .Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe spirany heterocykliczne o ogólnym wzorze 1 moz¬ na ewentualnie przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Na przyklad do roztworu zwiazku o ogólnym wzorze 1 w organicznym rozpuszczal¬ niku, takim jak eter etylowy, aceton, dioksan, metanol lub etanol, wprowadza sie zadany jako skladnik soli kwas lub jego roztwór i oddziela sól wytracona lub wykrystalizowana bezposrednio lub po dodaniu innej cieczy organicznej, takiej jak eter etylowy do metanolu lub acetonu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe heterocykliczne spirany o wzorze ogólnym 1 ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna podawac w odpowiednich do podawania postaciach, zwlasz¬ cza doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, na przyklad domiesniowo lub dozylnie, albo miejsco¬ wo, zwlaszcza na sluzówki nosa, ust i gardla lub do dróg oddechowych. W zasadzie wolne zasady stosuje sie . w dziennych dawkach 0,1—10 mg na kg wagi ciala, lecz przy stosowaniu miejscowym dawka moze byc ewentualnie o wiele nizsza. To samo dawkowanie stosuje sie w przypadku farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami heterocyklicznych spiranów o wzorze ogól¬ nym 1, lecz w przypadku, gdy skladnik kwasowy stanowi duza czesc substancji czynnej, dawki trzeba ewentualnie podwyzszyc.Jako substancje czynne obok wolnych zasad o ogólnym wzorze 1 stosuje sie na przyklad ich sole addycyjne z kwasami takimi, jak kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodórowy, siarkowy, fosforo¬ wy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-nydrok- syetanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, mig¬ dalowy i embonowy.Odpowiednie postacie jednostkowe, takie jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki, zawieraja jako substancje czynna 1—100 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg heterocyklicznego spiranu o ogólnym wzorze 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasami. Poza tym mozna stosowac w odpowiednich ilosciach nie- jednostkowe postacie, takie jak syropy, ciecze do rozpylania, tinktury, serozole, mascie lub pudry.W postaciach jednostkowych do stosowania do¬ ustnego zawartosc substancji czynnej wynosi ko¬ rzystnie 10—90%. W celu wytworzenia takich po¬ staci jednostkowych zestawia sie substancje czyn¬ na na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi nos¬ nikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, man¬ nit, skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, nastep¬ nie sproszkowany blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków zwiekszajacych poslizg, takich jak stearynian magnezu lub wapnia albo glikole polietylenowe, i wytwarza tabletki lub drazetki. Te ostatnie powleka sie na przyklad ste¬ zonymi roztworami cukru, kt6re moga ponadto za¬ wierac na przyklad gume arabska, talk i/lub dwu¬ tlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym -w lot¬ nym rozpuszczalniku organicznym lub w miesza¬ ninie rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodawac barwniki, na przyklad do oznaczenia róznych dawek substancji czynnej.Jako inne postacie jednostkowe do stosowania doustnego nadaja sie twarde kapsulki zelatyno¬ we oraz miekkie zamykane kapsulki z zelatyny i zmiejkczacza, takiego jak gliceryna. Pierwsze z nich zawieraja substancje czynna korzystnie w po¬ staci granulatu w mieszaninie ze srodkami zwiek¬ szajacymi poslizg, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie stabilizataraimi, takimi jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askorbi¬ nowy. W miekkich kapsulkach substancja czynna jest korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w od¬ powiednich cieczach, takich jak ciekle glikole po- 40 45 50 55 6089 2 7 lietylenowe, przy czym równiez mozna dodawac stabilizatory.Jako postacie jednostkowe do podawania dood- bytniczego stosuje sie na przyklad czopki sklada¬ jace sie z kombinacji substancji czynnej z masa podstawowa czopków na podstawie naturalnych lub syntetycznych trójglicerydów (np. maslo kakaowe), glikoli polietylenowych lub odpowiednich wyzszych alkoholi tluszczowych, oraz zelatynowe kapsulki doodbytnicze, zawierajace zestaw substancji czyn- 10 nej z glikolami polietylenowymi.Roztwory injekcyjne do stosowania pozajelito¬ wego, zwlaszcza domiesniowego lub dozylnego, za¬ wieraja na przyklad zwiazek o ogólnym wzorze 15 1 w stezeniu korzystnie 0,5—5% w postaci wod¬ nej dyspersji sporzadzonej przy uzyciu znanych srodków ulatwiajacych rozpuszczalnie i/lub emul¬ gatorów oraz ewentualnie stabilizatorów, albo ko¬ rzystnie w postaci wodnego roztworu farmaceuty- 20 cznie dopuszczalnej, rozpuszczalnej w wodzie soli addycyjnej zwiazku o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sami.W przypadku cieczy do podawania doustnego, takich jak syropy i eliksiry, stezenie substancji 25 czynnej dobiera sie tak, aby latwo mozna bylo odmierzyc pojedyncza dawke, na przyklad jako zawartosc lyzeczki do herbaty lub lyzeczki pomia¬ rowej, na przyklad 5 ml, lub tez jako wielokrot¬ nosc tych objetosci. Jako syropy stosuje sie na 30 przyklad roztwory rozpuszczalnych lub zawiesiny, nierozpuszczalnych, lecz zdolnych do resorpcji soli addycyjnych z kwasami w wodnych roztworach cukrów i/lub alkamopolioli, takich jak cukier trzcinowy, sorbit lub gliceryna, wraz z substan- 35 cjami poprawiajacymi smak i aromatyzujacymi oraz ewentualnie ze srodkami stabilizujacymi i konserwujacymi. Jako eliksiry stosuje sie wodno- -alkoholowe roztwory zwiazków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które mo- 40 ga ewentualnie zawierac dodatki wymienione przy omawianiu syropów. Dalszymi postaciami do sto¬ sowania doustnego sa roztwory do wkraplania o wysokim stezeniu alkoholu i wysokiej zawartosci substancji czynnej tak, ze dawka jednostkowa mo- 45 ze wynosic na przyklad 10—50 kropli.Nastepujace receptury a) — g) wyjasniaja spo¬ sób wytwarzania typowych postaci do stosowania, lecz w zadnym przypadku nie stanowia przykla¬ dów wykonania. Zamiast wystepujacych tu sub- 50 stancji czynnych mozna stosowac równiez inne, t na przyklad opisane w dalszych przykladach zwiazki o wzorze ogólnym 1, zwlaszcza w posta¬ ci ich soli addycyjnych z kwasami. a) 250,0 chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)-spiro [norbornano-2,3'-pirydyny] miesza sie z 550 g lak¬ tozy i 292,0 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu dodaje sie, en 60 mieszajac, 60,0 g storobi ziemniaczanej, 60,0 g tal¬ ku, 10,0 g stearynianu magnezu i 20,0 g koloidal¬ nego dwutlenku krzemu i prasuje mieszanine na 000 tabletek o ciezarze 125 mg i zawartosci substancji czynnej 25 mg kazda, przy czym tab- 65 8 letki moga byc zaopatrzone w karb, celem do¬ kladniejszego dopasowania dawkowania. ¦b) Z 250,0 g chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)-spi- ro-i[norbornano-2,3,-piperydyny], 379 g laktozy i alkoholowego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z ,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 40,0 g tal¬ ku, 60,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g stearynia¬ nu magnezu i prasuje na 10 000 jader drazetek.Jadra te nastepnie powleka sie stezonym syropem z 533,5 g krystalicznej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250,0 g talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika i suszy. Otrzymane drazetki waza po 165 mg i za¬ wieraja po 25 mg substancji czynnej. c) 20,0 g chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)-spiro [norbornano-2,3,-piperydyny] rozpuszcza sie w 1500 ml wygotowanej, wolnej od substancji pire- genicznyoh wody i roztwór uzupelnia taka woda do objetosci 2000 ml. Roztwór saczy sie, wprowadza do 1000 ampulek po 2 ml i sterylizuje. Ampulka o objetosci 2 ml zawiera 20 mg wzglednie 1,0% substancji czynnej. d) 25 g chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)-spiro [norbornano—2,3'-piperydyny] i 1975 g dokladnie roztartej masy podstawowej czopków, np. masla kakaowego, miesza sie dokladnie i topi. Z utrzy¬ mywanego za pomoca mieszania w stanie jedno¬ rodnym stopu wylewa sie 1000 czopków po 2,0 g kazdy. Zawieraja one po 25 mg substancji czyn¬ nej. e) W celu przygotowania syropu o zawartosci 0,25%; substancji czynnej rozpuszcza sie w 3 lit¬ rach destylowanej wody 1,5 litra gliceryny, 42 g estru metylowego kwasu hydroiksybenzoesowego, 18 g estru n-propylowego kwasu hydroksybenzoe- sowego i, lekko ogrzewajac, 25,0 g chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)-spiro[norbornano-2,3,-piperydyny], dodaje 4 litry 70% roztworu sorbitu, 1000 g kry¬ stalicznej sacharozy, 350 g glukozy i srodek aro¬ matyzujacy, na przyklad 250 g „Orange Peel Soluble Fluid" Eli Lilly and Co., Indianapolis, albo po 5 g naturalnego aromatu cytrynowego i g esencji „Halb und Halb" (obydwie firmy Haarmann und Reimer, Holzminden, NFR), saczy otrzymany roztwór i uzupelnia przesacz woda de¬ stylowana do objetosci 10 litrów. f) W celu wytworzenia roztworu do wkraplania 0 zawartosci 1,5% substancji czynnej rozpuszcza sie 150,0 g chlorowodorku (1RS, 2RS, 4RS)-spiro [norbornano-2,3,-piperydyny] i 30 g cyklaminianu sodowego w mieszaninie 4 litrów 96% etanolu i 1 litra glikolu propylenowego. Miesza sie równiez 3,5 litra 70% roztworu sorbitu i 1 litr wody i do¬ daje te mieszanine do powyzszego roztworu sub¬ stancji czynnej. Nastepnie dodaje sie srodek aro¬ matyzujacy, na przyklad 5 g aromatu do cukier¬ ków od kaszlu lub 30 g esencji grapefruitowej, obydwa firmy Haarmann und Reimer, Holzmin¬ den, NFR, calosc dobrze miesza, saczy i uzupelnia destylowana woda do objetosci 10 litrów. g) W celu sporzadzenia roztworu do rozpylania do nosa o zawartosci 0,1% substancji czynnej raz-9 89 236 puszcza sie 10,0 g chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)- -spiro![norbornano-2,3,-piperydyny] w 10 litrach wody destylowanej i roztworem tym napelnia po¬ jemniki do rozpylania. Do leczenia kataru wpry- skuje sie do kazdej dziurki od nosa na przyklad 1—3 razy dziennie z pelnego rozpylacza 2—3 porcji, a z czesciowo opróznionego ewentualnie wiecej.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu. Temperatury podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. 50 g (0,24 moli) spiro[bicyklo {2,2,2)oktaino-2,3,-piperydyno]-2/, 6'-dionu wprowa¬ dza sie, mieszajac poprzez przewód doprowadzaja¬ cy porcjami w ciagu 15—20 minut do mieszaniny 14 g (0,37 moli) wodorku litowoglinowego w 3 li¬ trach absolutnego eteru. W czasie dodawania tem¬ peratura nie powinna przekroczyc 25°. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 32 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Po ochlodzeniu wfcrapla sie kolejno 14 ml wody, 28 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i znów 28 ml wody. Nastepnie miesza sie mieszanine w ciagu 1 godziny, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc dobrze przemywa eterem. Przesacz suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej w wysokiej prózni i otrzymuje spiro[bicyklo(2,2,2) oktano^^-piperydyno] o temperaturze wrzenia 95—13070,2 tor. Z zasady tej przez dzialanie nad¬ miarem eterowego roztworu chlorowodoru otrzy¬ muje sie chlorowodorek spiroi[bicyklo(2,2,2)oktano- 2,3'-piperydyny] o temperaturze topnienia 207— 208,5° (z acetonu-eteru).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy spiroi[bicyklo (2,2,2)oktano-2,3'-piperydyno]-2', 6'-dion otrzymuje sie w sposób nizej opisany. a) Mieszanine 150 g (1,88 moli) 1,3-cykloheksa- dienu, 203 g (1,88 moli) 2-metylenoglutaronitrylu i' 1,9 g (0,02 moli) hydrochinonu ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 150°, mieszajac, w autoklawie cisnieniowym, stosujac maksymalne cisnienie 5 barów. Otrzymana po oziebieniu ciem¬ nobrazowa zywice przemywa sie chlorkiem mety¬ lenu w kolbie destylacyjnej i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej w wysokiej prózni, otrzymujac mieszanine stereoizo- merów 2-cyjano-bicyklO'(2,2,2)okt-5-eno-2-propioni- trylu o temperaturze wrzenia 124—127°/0,5 tor. b) 128,7 g (0,69 moli) 2-cyjano-bicyklo(2,2,2)okt-5- -eno-2-propionitrylu rozpuszcza sie w 1,3 litra meta¬ nolu o najwyzszym stopniu czystosci, zadaje 3 g % palladu osadzonego na weglu i uwodornia w temperaturze 15—25° pod normalnym cisnieniem do momentu przylaczenia 90% ilosci teoretycznej wodoru. Po odsaczeniu katalizatora odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej, otrzymujac 2-cyjano-bicyklo(2,2,2) oktano-2-propionitryl o temperaturze wrzenia 114— —11670,01 tor. c) 105,2 g (0,56 moli) 2-cyjano-bicyklo(2,2,2) oktano-2-propionitrylu rniesiza sie z 1600 ml stezo¬ nego kwasu solnego i mieszanine, mieszajac utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna we wstepnie ogrzanej lazni olejowej w ciagu 10 minut. Bialy osad, który wytraca sie juz podczas powyzszego procesu, odsacza sie po ochlodzeniu mieszaniny i przemywa woda do odczynu obojetne¬ go. Po wysuszeniu w eksykatorze nad pieciotlen¬ kiem fosforu sublirnuje sie biale krysztaly w tem¬ peraturze 17070,1 tor, otrzymujac spiro,[bicykio (2,2,2)oktano-2,3'-piperydyno]-2', 6'-diom o tempe¬ raturze topnienia 183—184°.Przykladu. 63,6 g (0,32 moli) 1RS, 2RS, 4SR/- -spiro(norbornano-2,3'-piperydyno)-2', 6'-dionu re¬ dukuje sie, analogicznie jak w przykladzie I, za pomoca wodorku litowoglinowego w eterze, otrzy¬ mujac (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2,3'-pipery- dyne) o temperaturze wrzenia 50—5470,01 tor. Za¬ sade te przeprowadza sie za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru w chlorowodorek (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norborinano-2,3'-piperydyny) w tempera¬ turze topnienia 157—160° (z metanolu-eteru).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(inoirbornano-2,3,-piperydyno)-2/, 6'-dion wytwarza sie w sposób nizej opisany. a) Mieszanine 426 (4 moli) 2-metylenoglutaroni- trylu, 264 g (4 moli) c^klopentadiieniu, 4 g hydro¬ chinonu i 500 ml benzenu ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze 160° w ciagu 10 godzin w auto¬ klawie cisnieniowym, stosujac maksymalne cisnie¬ nie 3 barów. Otrzymana mieszanine po ochlodze¬ niu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem (oko¬ lo 12 tor), pozostalosc ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 1,5 litra eteru naftowego, po czym desty¬ luje w wysokiej prózni. Otrzymuje sie surowy pro¬ dukt w postaci bezbarwnego oleju w temperaturze wrzenia 115—12870,03 tor, który rozpuszcza sie w 300 ml etanolu. Po przechowaniu tego roztworu przez noc w szafie chlodniczej krystalizuje 2-egzo- -cyjano-5-norborneno-2-endo-propionitryl w tempe¬ raturze topnienia 40—42°. b) 200 g (1,16 moli) 2-egzo-cyjano-5-norborneno- -2-endo-propionitrylu uwodornia sie, analogicznie do przykladu Ib), otrzymujac 2-egzo-cyjano-nor- bornano-2-endo-propionitryl o temperaturze wrze¬ nia 120—12870,1 tor. c) 52,2 g (0,30 moli) 2-egzo-cyjano-norbornano-2- -erido-propionitrylu utrzytmuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna ze stezonym kwasem solnym, analogicznie do przykladu Ic), otrzymujac (1RS, 2RS, 4SR)-spiroi(norbornano-2,3/-piperydyno)- -2', 6'-dion o temperaturze topnienia 154—156°.Przyklad III. 14,3 g (0,08 moli) (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(inorbornano-2,3'-piperydyno-2', 5'-dionu) redukuje sie za pomoca '4,56 g (0,12 moli) wodorku - litowoglinowego w 400 ml czterowodorofuranu ana¬ logicznie do przykladu I, otrzymujac (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornaino-2,3,-pirolidyne) o tempera¬ turze wrzenia 100—102712 tor. Zasade te przepro¬ wadza sie w chlorowodorek (1RS, 2RS, 4SR)-spiro (norbornano-2,3/-pirolidyny) o temperaturze topnie¬ nia 200—202° za pomoca eterowego roztworu chlo¬ rowodoru. * Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nizej opisany. 40 45 50 55 6011 89 236 12 a) 650 g (5 moli) kwasu metylenobursztynowego (kwasu itakonowego) i 1 g (0,0091 moli) hydrochi- nornu rozpuszcza sie w mieszaninie 1000 ml izopro- panolu o 1000 ml wody i, silnie mieszajac, wpro¬ wadza do 395 g cyklopentadienu w ciagu 1 go¬ dziny. Mieszanina ogrzewa sie i dodawanie trzeba prowadzic wolniej, jezeli reakcja przebiega zbyt gwaltownie. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w ciagu 7 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, po czym calkowicie odparowu¬ je. W celu usuniecia wody odparowuje sie pozosta¬ losc trzykrotnie z etanolem i dwukrotnie z benze¬ nem,, otrzymujac surowy kwas 2-karboksy-5-nor- borneno-2-octowy w postaci mieszaniny epimerów. b) 257 g (1,31 moli) surowej mieszaniny kwasów 24tatfboksy-5-nor[borneno-2-ootowy rozpuszcza sie w 1500 ml benzenu i utrzymuje w stanie wrzenia wobec oddzielacza wody tak dlugo, az nie bedzie sie juz oddzielala woda (okolo 20 ml). Nastepnie dodaje sie 500 ml absolutnego etanolu i 3 g kwa¬ su p-toluenosulfanowego i usuwa uwolniona wode droga destylacji azeotropowej. (Potrzebna jest po¬ srebrzana kolumna 1-metrowej dlugosci izolowana plaszczem prózniowym, napelniona spiralami szkla¬ nymi, inaczej nie mozna osiagnac równowagi w ko¬ lumnie). Po uplywie 48 godzin w oddzielaczu wody nie powinna sie juz wydzielac faza wodna. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i po dobrym wstrzasaniu oddziela faze wodna.Wyciag benzenowy przemywa sie dwukrotnie por¬ cjami po 500 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego. Fazy wodne przemywa sie dwukrotnie porcjami po 500 ml benzenu. Polaczone roztwory benzenowe suszy sie nad siarczanem wodowym i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor), otrzymujac ester etylowy kwasu 2-karboksy-5-nor- borneno-2-octowego w postaci mieszaniny epinerów. c) Z 5,0 g (0,0224 moli) mieszaniny estrów etylo¬ wych kwasu 2-karboksy-5-norboTnano-2-octowego wytwarza sie w 10 ml wody gesta zawiesine i w temperaturze 0—5°, mieszajac, zadaje stezonym lu¬ giem sodowym az do reakcji alkalicznej wobec fe- noloftaleiny. Równiez w temperaturze 0—5° dodaje sie 1 g kwasnego weglanu sodowego i miesza mie¬ szanine az do uzyskania roztworu. Nastepnie do¬ daje sie 9,5 g (0,075 gramoatomu) jodu i 9,1 g (0,055 moli) jodku potasu w 30 ml wody w tempe¬ raturze 5—10° i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie wprowadza sie porcjami staly kwasny siarczyn sodu, przy czym ciemna poczatkowo mieszanina odbarwia sie. Nastepnie mieszanine traktuje sie kwasnym siarczanem sodowym az do zaprzestania wydzielania sie dwutlenku wegla, przy czym eks¬ trahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu i przemywa wyciagi w chlorku metylenu porcjami po 50 ml 5% roztworu kwasnego siarczy¬ nu sodowego i nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego, a nastepnie 50 ml wody. Po wy¬ suszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje sie faze organiczna pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor), otrzymujac ester etylowy kwasu 2-endo- -karboksy-5-egzojodo-6-endo-hydroksy-2-egzonor- bornano-octowego o temperaturze topnienia 103— —104° (z eteru). Fazy wodne laczy sie, przemywa, zakwasza stezonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml chlorku metylenu.Ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 50 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor). Otrzymuje sie w ten sposób jako drugi produkt reakcji surowy ester etylowy kwasu 2-egzo-karboksy-5-norbornano-2- -endo- octowego. d) 5 g (0,023 moli) estru etylowego kwasu 2-egzo- karboksy-5-norborneno-2-endo-octowego wprowa¬ dza sie do roztworu 5 g wodorotlenku sodowego w ml wody i 100 ml etanolu i mieszanine miesza w Ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor). Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody i wodny roztwór ekstrahuje trzy¬ krotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Wy¬ ciagi w chlorku metylenu ekstrahuje sie dwukrot¬ nie po 50 ml wody i nastepnie odrzuca. Fazy wod¬ ne laczy sie, zakwasza stezonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlor¬ ku metylenu. Wyciagi w chlorku metylenu prze¬ mywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje, otrzymujac kwas 2-egzo-karb©ksy-5- -no:rbornano-2-endo-octowy o temperaturze top¬ nienia 152° (z wody). e) 60 g (0,0305 moli) kwasu 2-egzo-karboksy-5- -norbornano-2-endo-octowego rozpuszcza sie w 120 ml metanolu o najwyzszym stopniu czystosci, zadaje 300 mg 5% palladu osadzonego na weglu i uwodornia w temperaturze 20—32° pod normal¬ nym cisnieniem az do pobrania wodoru w ilosci 100,% wartosci teoretycznej. Po odsaczeniu katali¬ zatora odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc suszy pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 12 tor), otrzymujac kwas 2-egzo-ka!rboksy-2-endo-norborne- nooctowy o temperaturze topnienia 145°. f) 5,83 g (0,0294 moli) kwasu 2-egzo-karboksy-2- -endo-norbornano-octowego rozpuszcza sie w 31,2 ml stezonegcr amoniaku i roztwór odparowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor). Sucha pozo¬ stalosc ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do tempe¬ ratury 200°, przy czym wydziela sie duza ilosc amoniaku. Nastepnie wydzielanie gazu ustaje i rea¬ kcja jest zakonczona. Ochlodzona pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego.Wyciagi wodne przemywa sie dwukrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor), otrzymu¬ jac (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2,3,-pirolidy- no-2', 5'-dian) o temperaturze topnienia 168—170° (z wody).Przyklad IV. 14,3 g (0,08 moli) (1RS, 2RS, 4SR) -spiro{norbornano-2,3'-pirolidyno-2', 5'-dianu) redukuje sie za pomoca 4,56 g (0,12 moli) wodorku litowoglinowego w 400 ml czterowodorofuranu, ana- 40 45 50 55 6013 89 236 14 logicznie do przykladu I, otrzymujac (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbarna!no-2,3'-pirolidyne) o tempera¬ turze wrzenia 100—105°/15 tor.Zasade te za pomoca eterowego roztworu chloro¬ wodoru przeprowadza sie w wodzian chlorowodorku (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(morbornano-2,3'-pirolidyny) o temperaturze topnienia 107—108° (z benzenu-eteru).Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w nastepuja¬ cy sposób: a) 5,0 g (0,0143 moli) estru etylowego kwasu 2- -endo-karboksy-5-egzo-jodo-6-endo-hydroksy-2- -egzo-norbornainooctowego (pierwszy produkt re¬ akcji z przykladu IIIc) rozpuszcza sie w 168 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze —15°, mieszajac, --zadaje porcjami w ciagu 10 minut 7 g sproszkowanego ' cynku o najwyzszym stopniu czystosci. Mieszanine saczy sie, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem (okolo 12 tor). Z pozostalosci wytwarza sie gesta zawiesine w 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje zawiesine trzykrotnie porcja¬ mi po 50 ml chlorku metylenu. Wyciagi w chlorku metylenu ekstrahuje sie po jedrnym razie porcjami po 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, przy czym otrzymuje sie blizej nie zbadany obojetny produkt. Fazy wodne laczy sie, przemywa chlorkiem metylenu, zakwasza stezonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymu¬ jac surowy ester etylowy kwasu 2-endo-karboksy- -5-norbornaino-2-egzooctowego. b) wychodzac z 30 g (0,134 moli) estru etylowego kwasu 2-endo-karbo!ksy-5-norboirnano-2-egzo-octo- wego i 16 g wodorotlenku sodowego otrzymuje sie analogicznie do przykladu Illd) kwas 2-emdo-kar- boksy-5-norborneno-2-egzo-octowy o temperaturze topnienia 161—162°. c) wychodzac z 30 g (0,153 imoli) kwasu 2-endo- -karboksy-5-norborneno-2-egzo-octowego i prowa¬ dzac uwodornienie analogicznie do przykladu IIIc) w obecnosci 1,5 g 5% palladu osadzanego na weglu i po pobraniu 99,% teoretycznej ilosci wodoru, otrzymuje sie kwas 2-endo-ikarboksy-2-egzo-nor- bornenooctowy o temperaturze topnienia 147—157°. d) Analogicznie do przykladu III, f) wychodzac z 30 g (0,151 moli) kwasu 2-endo-karboksy-2-egzo- norbornano octowego i 120 ml stezonego amoniaku, otrzymuje sie. (1RS, 2RS, 4SR)-spiro(norbornano-2', 3'-pirolidyno-2', 5/-dion) o temperaturze topnienia 145—146° (z wody). PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych spiranów hetero¬ cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o najwyzej 6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa ewen¬ tualnie podstawiona chlorem, w której wiazania skierowane do atomu azotu w pierscieniu, do gru¬ py hydroksylowej i do ewentualnie obecnego ato¬ mu chloru wychodza z róznych atomów wegla i która zawiera co najmniej 2 lub 3, a najwyzej 6 atomów wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, grupe 2-propinylowa, nizsza grupe fenylo- alkilowa ewentualnie podstawiona 1—3 podstawni¬ kami, takimi jak atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe lub nizsze grupy alkoksylowe, albo ozna¬ cza zasadowa grupe o wzorze la, w którym alk oznacza nieblizniacza dwuwartosciowa, nasycona alifatyczna grupe wodorotlenowa o 2—5 atomach wegla lub grupe 2-hydroksy-tirójmetylenowa, R2 i R3 maja znaczenie podane dla R4 z wyjatkiem grupy o wzorze la, albo wspólnie oznaczaja grupe czterometylenowa do szesciometylenowej ewentual¬ nie podstawiona nizszymi rodnikami alkilowymi, grupe etylenoksyetylenowa lub grupe cztero- lub pieciometylenowa. podstawiona w polozeniu 2 gru¬ pa czterometylenowa, pieciometylenowa, 1,4-meta- nopieciometylenowa lub 1,4-etainopieciometylenowa, m oznacza liczbe 0 lub 1, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze imid kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym RA m i n maja znaczenie wyzej podane, redukuje sie za pomoca wodorku kompleksowego i otrzymamy zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako imid kwasu dwukarboksylowego stosuje sie (1RS, 2RS, 4SR)-spiro-[norbornano-2,3'-piperydy- no]-2', 6'-dion. 10 15 20 25 30 ?5 4089 236 H.) CHH,C^lCV HiC. CC^r N-B H Wzór 1 -0lk-N"R* h H2r'c'fci H Hzor2 h2n - r< ho-r; Druk WZKart. Zam. D-5035. Cena 10 zl PL PL