PL93787B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL93787B1 PL93787B1 PL16954074A PL16954074A PL93787B1 PL 93787 B1 PL93787 B1 PL 93787B1 PL 16954074 A PL16954074 A PL 16954074A PL 16954074 A PL16954074 A PL 16954074A PL 93787 B1 PL93787 B1 PL 93787B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thienopyridine
- chloride
- tetrahydro
- general formula
- derivative
- Prior art date
Links
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 39
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- -1 2-hydroxy-2-phenylethyl Chemical group 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- CNTGHXGXQBUJTG-MCDZGGTQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol;phosphono dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O CNTGHXGXQBUJTG-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940015607 hydro 40 Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003789 metatarsus Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydyny stosowanych w medycynie i w weterynarii.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w któ¬ rym X oznacza tlen lub siarke; R oznacza rodnik fenylowy lub benzoilowy ewentualnie podstawio¬ ny przez co najmniej jeden atom chlorowca lub jedna grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, aminowa lub sulfonyloaminowa; Rt oznacza atom wodoru, chlo¬ rowiec lub grupe hydroksylowa, alkilowa zawiera¬ jaca 1—6 atomów wegla, alkoksylowa zawieraja¬ ca 1—6 atomów wegla, grupe nitrowa lub amino¬ wa; R2 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 15, sym¬ bole Rj moga miec rózne znaczenia w kazdym rodniku CHR^ gdy n jest wyzsze od 1.Wynalazek obejmuje takze wytwarzanie soli ad¬ dycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi i czwartorzedowych pochodnych amino¬ wych pochodnych o wzorze ogólnym 1.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze kon- densuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X i R2 maja podane uprzednio znaczenia, z halogenkiem o wzorze ogólnym: Z — /CHR^ — R w którym Z oznacza atom chlorowca, R, RA i n maja podane uprzednio znaczenia, otrzymujac w ten sposób sól pirydyniowa o wzorze ogólnym 3 i uwodornia sie nastepnie sól pirydyniowa w celu otrzymania pochodnej o wzorze ogólnym 1.Pochodne o wzorze ogólnym 1 otrzymane w ten sposób moga byc wydzielone w postaci wolnej i w postaci soli.Reakcja kondensacji przeprowadzana jest zwlasz¬ cza w srodowisku utworzonym przez rozpuszczal- nik obojetny taki, jak na przyklad acetonitryl.Jako czynnik uwodorniajacy stosuje sie korzy¬ stnie pochodna redukujaca taka, jak borowodorek metalu alkalicznego, na przyklad borowodorek so¬ du. Redukcje te przeprowadza sie zwlaszcza w temperaturze pokojowej.Wyjsciowe /3,2-c/-tienopirydyny i /3,2-c/-furo- pirydyny sa zwiazkami znanymi' opisanymi w li¬ teraturze.Oczyszczanie substancji otrzymanych sposobem wedlug wynalazku dokonywane jest zwlaszcza przez ekstrakcje przy pomocy rozpuszczalnika or¬ ganicznego takiego jak eter, po dodaniu zasady (na przyklad amoniaku), przez odparowanie roz¬ puszczalnika i zadanie pozostalosci kwasem (na przyklad HCl) powodujacym wytracanie sie krysz¬ talów, które po przesaczeniu sa rekrystalizowane w etanolu.Sole i czwartorzedowe pochodne amoniowe zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa wytwarzane me¬ so todami dobrze znanymi specjalistom. 93 7873 93 787 4 Nastepujace przyklady nieograniczajace przyto¬ czono dla objasnienia sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 5-/2-chlorobenzy- lo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyny w po¬ staci chlorowodorku (pochodna 1).Doprowadzono do wrzenia w ciagu czterech go¬ dzin roztwór 13,5 g /3,2-c/-tienopirydyny (0,1 mo¬ la), 17,7 g chlorku 2-{tfilorobenzylu w 150 cm8 ace- tonitrylu.Po odparowaniu rozpuszczalnika stala pozosta¬ losc byla utworzona z chlorku 5-/2-chlorobenzylo/- -/3,2-c/-tienopirydyny o temperaturze topnienia 16Ó°C (pochodna 30). Zwiazek ten rozpuszczono ponownie w roztworze utworzonym z 30 cm8 me¬ tanolu i 100 cm3 wody. Roztwór utrzymywany w temperaturze pokojowej zadano 20 g borowodorku sodu (NaBH4) wprowadzanym w malych porcjach.Srodowisko reakcyjne mieszano w ciagu dwuna¬ stu godzin, a nastepnie odparowano. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w wodzie i zakwaszono stezonym kwasem solnym w celu zniszczenia nad-, mia^u czynnika redukujacego. Mieszanine zalkali- zowano nastepnie amoniakiem i ekstrahowano e- terem. Roztwór eterowy przemyto woda, osuszor no i odparowano. Oleista pozostalosc rozpuszczono w 50 cm8 izopropanolu i dodano nastepnie roz¬ tworu kwasu solnego w etanolu.Po przesaczeniu i rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mano krysztaly chlorowodorku 5-/2-chlorobenzy- lo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyny (wy¬ dajnosc 60%), której temperatura topnienia, okre¬ slona w aparacie Koeflera, wynosila 190°C.Przyklad II. Wytwarzanie 5-/4-metoksyben- zylo/-4,5,6,6-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyny w postaci chlorowodorku (pochodna 2).Przeprowadzajac reakcje 13,5 g (0,1 mola) /3,2-c/- -tienopirydyny z 17,2 g (0,11 mola) chlorku 4-me- toksybenzylu ta sama metoda, jak w przykladzie I, otrzymano z wydajnoscia 71% krysztaly chloro¬ wodorku, których temperatura topnienia, okreslo¬ na w aparacie Koeflera, wynosila 214—216°C.Przyklad III. Wytwarzanie 5-/3,4,5-trójme- toksybenzylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopiry- dyny w postaci chlorowodorku (pochodna 3).Przeprowadzajac reakcje 13,5 g (0,1 mola) /3,2- -c/-tienopirydyny z 23,8 g (0,11 mola) chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzylu otrzymano ta sama me¬ toda, jak w przykladzie 1, krysztaly chlorowodor¬ ku (wydajnosc 79%), których temperatura topnie¬ nia okreslana w aparacie Koeflera wynosila 200— —205°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 5-/2-hydroksy-2- -fenyloetylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-ftienopiry- dyny w postaci chlorowodorku (pochodna 4).Przeprowadzajac reakcje 13,5 g /3,2-c/-tienopiry- dyny z 19,9 g bromku fenacylu ta sama metoda, jak W przykladzie I (ilosc bromowodorku sodu by¬ la wystarczajaca do uwodornienia jednoczesnie pierscienia pirydynowego i grupy —CO— w brom¬ ku fenacylu przemienianej w —CHOH— otrzy¬ mano krysztaly (chlorowodorek) z wydajnoscia 61%. Temperatura topnienia okreslana w aparacie Koeflera wynosila 164—166°C.Analogicznymi metodami wytworzono nastepu¬ jace zwiazki: — pochodna 5: . 5-parachlorobenzylo-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 240°C); — pochodna 6: 5-parachlorobenzylo-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-furopirydyna, chlorowodorek (tem¬ peratura topnienia 210°C); — pochodna 7: 5-/3,5-dwurnetoksybenzylo/-4,5,6,7- -czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 195°C); — pochodna 8: 5-/3,4,5-ftrójmetoksybenzylo/- -4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-furopirydyna, chloro¬ wodorek (temperatura topnienia 175°C); — pochodna 9: 5-/3-metoksybenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 200°C); — pochodna 10: 5-/3-metylobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-furopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 210—220°C); — pochodna 11: 5-/4-metylobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowódoro-/3,2-c/-furopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnjenia 220—240°C); — pochodna 12: 5-i/2-fluorobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, maleinian (tempe¬ ratura topnienia 197—198°C); — pochodna 13: '5-/3,4-dwuchloro}?enzylo/-4,5,6,7- -czterowodoro-/3,2-c/^tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 210°C); — pochodna 14: 5-/2-fenyloetylo/-4,5,6,7-czterowo- doro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (tempe¬ ratura topnienia 226°C); — pochodna 15: 5-/2-fenylojetylo/-4,5,6,7-cztero- wodoro-/3,2-c/-furopirydyna, chlorowodorek (tem¬ peratura topnienia 235—240°C); — pochodna 16: 5-/1-metylo-2-hydroksy-2-feny- lo/-etylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 230°C); — pochodna 17: 5-/2-paranydroksyfenylo-2-hy- droksy/-etylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-furopiry- dyna (temperatura topnienia 179°C); — pochodna 18: 5-/2-metylobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 208—210°C); — pochodna 19: 5-/3-metylobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 215°C); — pochodna 20: 5-/4-metylobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 260°C); — pochodna 21: 5-/4-£luorobenzylo/-4,5,6,7-czte- rowodoro -/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 215°C); — pochodna 22: 5-/2,6-dwuchlorobenzylo/-4,5,6,7- -czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodo¬ rek (temperatura topnienia 200°C); — pochodna 23: 5-/2-nitrobenzylo/-4,5,6,7-cztero- wodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (tem¬ peratura topnienia 180°C); — pochodna 24: 5-/4-hydroksybenzylo/-4,5,6,7- -czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 240°C); — pochodna 25: 5-/2- droksy/-etylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopi- rydyna, chlorowodorek (temperatura topnienia 216—218°C); — pochodna 26: 5-/2-parametoksyfenylo-2-hydro- 40 45 50 55 605 ksy/-etylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydy- na, chlorowodorek (temperatura topnienia 206— —208°C); — — pochodna 27: 5-/2-parachlorofenylo-2-hydro- ksy/-etylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydy- na, chlorowodorek (temperatura topnienia 194— —196°C); — pochodna 28: 5-/2-hydroksy-2-ortometóksyfe- nyloetylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydy- na, chlorowodorek (temperatura topnienia 224°C); — pochodna 29: 5-/2-hydroksy-2- nyloetylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydy- na, chlorowodorek (temperatura topnienia 170°C).Wyniki prób toksykologicznych i farmaceutycz¬ nych przedstawione ponizej uwydatniaja interesu¬ jace dzialanie pochodnych o ogólnym wzorze 1, zwlaszcza dzialanie przeciwzapalne, rozszerzajace naczynia i hamujace laczenie sie trombocytów.A. Badanie toksykologiczne. Badanie to uwi¬ docznilo dobra tolerancje pochodnych o ogólnym wzorze 1.Dla orientacji DL60/24 h/kg wagi ciala obliczone wedlug metody Millera i Taintera na drodze do¬ zylnej wynosi dla myszy 60 mg dla pochodnej nr 3, 55 mg dla pochodnej nr 1 i 75 mg d nej nr 8.Na drodze doustnej dla wszystkich pochodnych DLco/24 h/kg wagi ciala sa wyzsze od 300 mg.Próby podczas których regularnie dokonywano kontroli biologicznych wykazaly, ze pochodne o ogólnym wzorze 1 nie wywolaly u zwierzat do¬ swiadczalnych podczas wszystkich prób toksycz¬ nosci ostrej, chronicznej lub opóznionej, zadnej reakcji miejscowej lub ogólnej, zadnego zaburze¬ nia.B. Badanie farmakologiczne. 1. Dzialanie przeciwzapalne. Dzialanie to bylo badane dwiema metodami: a) Metoda obrzeku miejscowego wywolanego przez karagenine. 1%-owy roztwór karageniny (0,1 cm8) wstrzyknieto do miesnia zginacza sródstopia tylnej prawej nogi szczura w czasie 0.Wylosowane zwierzeta badane godzine przedtem otrzymaly nadto doustnie 100 mg/kg kazdej z o- sobna badanej pochodnej oraz czynnika wywolu¬ jacego stan zapalny w tym samym czasie co za¬ strzyk, a nastepnie godzine i dwie i pól godziny potem. Pomiary dokonywane przy pomocy mikro¬ metru Rocha w czasie 0, w godzine, w dwie go¬ dziny, w trzy godziny i w piec godzin po podaniu karageniny pozwolily okreslic w funkcji czasu procent dzialania przeciwzapalnego w stosunku do wylosowanych zwierzat porównawczych. Wyniki wykazaly, ze na przyklad, dla pochodnych nr 8 i 5 procent ten wynosi odpowiednio 38 i 45°/o po pierwszej godzinie 42 i 51% po drugiej godzinie 46 i 52% po trzeciej godzinie oraz 49 i 55% po piatej godzinie. b) Metoda obrzeku ogólnego wywolanego albu¬ mina bialka jaja. Szczurowi dokonano jednoczesne¬ go wstrzykniecia dootrzewnowego 1 cm8 albuminy i 0,5 cm8 l%o-wego roztworu wodnego blekitu E- vensa. i Wylosowanym zwierzetom badanym podano rów¬ niez 100 mg per os badanej pochodnej na godzine i 787 6 przed podaniem albuminy i jednoczesnie z poda¬ niem albuminy.Intensywnosc w ten sposób wywolanych obja¬ wów jest oceniana liczbowo wedlug skali ocen od 1 do 5 w zaleznosci od postepu zespolu zapal¬ nego. Okreslono w ten sposób srednia intensyw¬ nosc obrzeku i procent zmniejszania reakcji obrze¬ kowej w stosunku do zwierzecia porównawczego.Procent ten dla pochodnych 8 i 5 wynosil, na przy- l0 klad odpowiednio 59% i 62% po uplywie drugiej godziny oraz 65% i 70% po uplywie trzeciej go¬ dziny. 2. Dzialanie hamujace laczenia sie trombocy¬ tów.L5 Surowica szczura bogata w trombocyty, normal¬ nie metna, stala sie klarowna po dodaniu adeno¬ zyny dwufosforanowej, która powoduje laczenie sie trombocytów. Jesli taka sama próbe wykonuje sie z surowica uprzednio pobrana ze zwierzecia, któ- re otrzymalo 100 mg/kg pochodnej posiadajacej wlasnosci hamujace laczenie sie trombocytów, la¬ czenie sie trombocytów nie nastepuje i surowica pozostaje metna. Proste dawkowanie turbidyme- tryczne dokonane spektrofotometrem pozwala za- tern ocenic zdolnosc powstrzymywania laczenia sie , trombocytów badanych pochodnych.Próby dokonane z wybranymi losowo piecioma szczurami (trzy porównawcze — dwa badane) po¬ zwolily stwierdzic, ze na przyklad pochodne 1, 5 t0 i 6 ochraniaja badane zwierzeta przed laczeniem sie trombocytów w proporcjach wyzszych od 95%. 3. Dzialanie rozszerzajace naczynia obwodowe i, mózgowe.Badanie to przeprowadzono na króliku biorac pod uwage samo dzialanie rozszerzajace naczynia pochodnych o wzorze ogólnym 1, Podawanie badanemu zwierzeciu przez perfuzje roztworu zawierajacego 10 mg/cm8 co minuta w ciagu 20 minut powodowalo znaczne rozszerzenie naczyn mózgowych.Badanie reograficzne wykazalo wyrazny wzrost przeplywu krwi w mózgu polaczony ze zmniejsze¬ niem oporu naczyn obwodowych.Przytoczone badania toksykologiczne i farmako- logiczne wykazaly, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 przejawiaja znaczna tolerancje, dzialaja przeciw¬ zapalnie, powstrzymuja laczenie sie trombocytów i powoduja rozszerzenie naczyn.Moga one byc stosowane przez podawanie do- 0 ustnie w postaci tabletek, tabletek drazetowanych, kapsulek, kropli i syropu. Moga one byc równiez podawane doodbytniczo w postaci czopków i do- krewnie w postaci roztworu do wstrzykiwania.Kazda pojedyncza dawka zawiera korzystnie od 55 0,025 do 0,5 g pochodnej o ogólnym wzorze 1, dawka dzienna powinna zmieniac sie od 0,025 g do 1 g skladnika czynnego. Dzieki swoim wlas¬ nosciom przeciwzapalnym, powstrzymywania la¬ czenia sie trombocytów i rozszerzania naczyn, po- 60 chodne o ogólnym wzorze 1 moga byc z pozytkiem stosowane w terapii.W trakcie leczenia krótkotrwalego lub dlugo¬ trwalego skutecznie dzialaja one w stanach za¬ palnych w kierunku zmniejszenia obrzeku, nad- 65 miernego wydzielania, powstawania wysieku i u-93 787 8 nikniecia utworzenia sie zmian zapalnych. Sa one wskazane w leczeniu obrzeków pourazowych lub pooperacyjnych, w chirurgii plastycznej lub od¬ twórczej, w leczeniu stomatologicznym, w choro¬ bach polaczonych ze stanami zapalnymi (anginy, bronchity), reurnatyzmy zapalne lub zwyrodniaja- ce, ostre choroby pozastawowe.Ponadto, dzieki ich wlasnosciom powstrzymywa¬ nia laczenia sie trombocytów i rozszerzenia naczyn skutkuja one zwlaszcza w leczeniu zaburzen sy¬ stemu krazenia mózgowego i obwodowego i zapo¬ biegaja komplikacjom zakrzepicowym w postaci ogni*ka kaszowatego w blonie wewnetrznej tetni¬ cy. PL
Claims (9)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirydyny o ogólnym wozrze 1, w którym X oznacza tlen lub siarke, R oznacza rodnik fenylowy lub benzoilowy ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden atom chlorowca lub grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla, grupe hydroksylowa, gru¬ pe nitrowa, aminowa lub sulfonyloaminowa, R4 oznacza wodór, cnloTOwiec lub grupe hydroksylo¬ wa, alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, al¬ koksylowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe nitrowa lub aminowa, R2 oznacza wodór lub chlo¬ rowiec, n oznacza aero lub liczbe calkowita za¬ warta pomiedzy 1 i 15, symbole Rj moga miec rózne znaczenie w kazdym rodniku CHRj, gdy n jest wyzsze od 1, ich soli addycyjnych z kwasami ich czwartorzedowych pochodnych amoniowych, zn*tt*te*ny tym, ze kondensuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X i B^ maja podane powyzej znaczenia, z halogenkiem o ogólnym wzo¬ rze Z— /CHRj^ — R, w którym Z oznacza atom chlorowca, R, Rt i n maja powyzej podane zna¬ czenia, otrzymujac w ten sposób sól pirydyniowa o ogólnym wzorze 3 i uwodornia sie nastepnie sól pirytfyniowa w celu otrzymania pochodnej o ogól¬ nym wzorze 1.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji przeprowadza sie w rozpusz¬ czalniku obojetnym.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze rozpuszczalnik obojetny jest acetonitrylera
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie przeprowadza sie za pomoca czynni¬ ka redukujacego.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czynnikiem redukujacym jest borowodorek meta¬ lu alkalicznego.
- 6. Sposób wedlug. zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji /3,2-c/-tienopirydyne z chlor¬ kiem 2-chlorobenzylu otrzymujac 5-/2-chloroben- 15, zylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopirydyne.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji /3,2-c/-tienopirydyne z chlor¬ kiem 4-metoksybenzylu, otrzymujac chlorek 5/4- -metoksybenzylo/-3,2-c/-tienopirydyniowy, który 20 nastepnie uwodornia sie otrzymujac 5-/4-metoksy- benzylo/-4,5,6,7-czterowodoro-,/3,2-c/-tienopirydyne.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji /3,2-c/-tienopirydyne z chlor¬ kiem 3,4,5-trójmetoksybenzylu otrzymujac chlorek 25 5/3,4,5-trójmetoksybenzylo/3,2^c/tienopirydyniowy, który uwodornia sie nastepnie otrzymujac 5-/3,4,5- -trójmetoksybesnzylo/-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/- -tienopirydyne.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 poddaje sie reakcji /3,2^c/tienopirydyne z chlor¬ kiem 5-parachlorobenzylu otrzymujac chlorek 5/3,4,5-trójmeto»ksybenzylo/3,2-c/tienopirydyniowy, który nastepnie uwodornia sie otrzymujac 5-para- chlorobenzylo-4,5,6,7-czterowodoro-/3,2-c/-tienopiry- 35 dyne. 1'©. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji /3,2-c/tienopirydyne z chlor¬ kiem 2-fluorobenzylu otrzymujac chlorek 5-/2-fluo- robenzylo/-3,2-c/tienopirydyniowy, który nastepnie 40 uwodornia sie otrzymujac 5-/2-fluorobenzylo/- -4,5,6,7-czterowodoro/-/3,2-c/-tienopirydyne. s93 787 R, N-fCHR^-R WZÓR 1 X R„ JM WZÓR 2 X R, LgN-fCHR^n-^Z O WZÓR 3 R, N-fCHR^-R^Z 0 WZÓR 4 PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16954074A PL93787B1 (pl) | 1974-03-14 | 1974-03-14 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16954074A PL93787B1 (pl) | 1974-03-14 | 1974-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL93787B1 true PL93787B1 (pl) | 1977-06-30 |
Family
ID=19966470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16954074A PL93787B1 (pl) | 1974-03-14 | 1974-03-14 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL93787B1 (pl) |
-
1974
- 1974-03-14 PL PL16954074A patent/PL93787B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| US5789416A (en) | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives | |
| PL105962B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/2,3-c/pirydyny | |
| US20050038068A1 (en) | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity | |
| US4925847A (en) | 6-thioxanthines | |
| PT811623E (pt) | Compostos de xantina com cadeias laterais alquinol aminadas na zona terminal | |
| PL102603B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2,3-dwuhydroimidazo/2,1-b/tiazolu | |
| CZ294401B6 (cs) | Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující | |
| PL109657B1 (en) | Method of producing new derivatives of pyrido/1,2a/pyrimidine | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| US4163785A (en) | Benzothiazepine compounds and compositions | |
| DK142874B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| NZ196829A (en) | Certain 3,8-disubstituted-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-diones | |
| PL93787B1 (pl) | ||
| US3901944A (en) | 1,3-bis(substituted benzylideneamino)guanidines | |
| US4924008A (en) | Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| DK162050B (da) | Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater | |
| US3681351A (en) | CERTAIN 5,6,7,8-TETRAHYDRO-5,8-ETHANO-PYRIDINO{8 2,3-b{9 -THIENO{8 5,4-d{9 PYRIMIDINES | |
| US4957909A (en) | Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents | |
| PL117941B1 (en) | Process for preparing derivatives of thieno-/2,3-c/and-/3,2-c/pyridinespiridina | |
| EP0007648B1 (en) | New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases | |
| US4609657A (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT86513B (pt) | Processo de preparacao de inibidores de dopamina-beta-hidroxilase |