Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania l-aminoalkilopirazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1 i R2 oznacza niskoczasteiczko- wy alkil lub wodór, a n = 2 lub 3. Synteza ta¬ kich zwiazków (I) nie byla dotad dokladnie poz¬ nana, chociaz moga one znalezc zastosowanie w przemysle farmaceutycznym.W literaturze opisane sa sposoby syntezy l-(3- -laiminopropylo)-13,5-dwiumetyloptazolu oraz 1-(3- -aim!inopropylo)-5-mletylopirazolU, polegajace na re¬ akcjach odpowiednlich pirazoli z akrylonitrylem i pózniejszej katalitycznej redukcji wodorem otrzy¬ manych pochodnych lncyjanoetylowych [Grandberg I. I, Kostrt A.N.: Zurn. Obszcz. Cim., 31, 3700 ((11961). — holenderski opis patentowy nr 6505524].Znany jest równiez sposób otrzymywania l-(2-ami- noetylo)Hpirazolju, oparty na redukcji 1-pirazolilo- acetamidu [Jones R.G.: J.Organem, 19, 1428 (1954)].Niedogodnoscia tych metod jest ograniczony za¬ kres stosowalnosci, a ponadto koniecznosc prowa¬ dzenia reakcji pod zwiekszonym cisniieniiem, które w stadiach redukcji wynosi 100 aitm. Okazalo sie, ze przy zachowaniu warunków, okreslonych sposo¬ bem wedlug wynalazku, rnozna dtirzymac rózne 1- -(amiinoalkil6)-pirazole z dobra wydajnoscia i w technicznie dogodny sposób przez reakcje pochod¬ nych pirazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 oznacza niiskoczasteczkowy alkil lub wodór, z chlorowodorkami chloroalkilenoamiiin o ogólnym J^r wzorze 3, w którym n = 1 lub 2, stosujac tempe¬ rature 100—150°C, srodowisko inerltnego rozpusz¬ czalnika organicznego oraz równomolowy nadmiar uzytej pochodnej piirazolu lub dodawanej porcjami odpowiedniej aminy trzeciorzedowej w charakterze srodka wyzwalajacego reagujaica pochodna pira- zolu z powstajacego ubocznie jej chlorowodorku.Reakcje te, mimo siwej pozornej prostoty, w pra¬ ktycznym wykonaniu maja charakter skompliko¬ wany ize wzgledu na mozliwosc przebiegu wielu ireakcji ubocznyioh, prowadzacych ido cyklizacji lub poUikiondensaoji stosowanych chloroalkilenoamin wzglednie ich wtórnych reakcji z utworzonymli juz l-i(aminoalkilo)-plirazoliami. Stwierdzono, ze reakcje chlorowodorków chloroalkilenoamin z pirazolami nie przebiegaja w pozadanym kierunku w obecnos¬ ci wiazacych chlorowodór wodorotlenków i wegla¬ nów meitaii alkalicznych, a takze w obecnosci do¬ danych jednorazowo amin trzeciorzedowych.Stwierdzono równiez, ze t prowadzenie procesu w temperaturach wyzszych od 150°C ulatwia przebieg dajnosc produktu glównego.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku produk¬ ty reakcji wyodrebnila sie z mieszaniny reakcyjnej przez przeprowadzenie ich chlorowodorków w wol¬ ne zasady, bezposrednio w srodowisku reakcji lub po uprzednim Odsaczeniu, które nastepnie rozdzie¬ la sie na podstawie róznicy rozpuszczalnosci w 93 771• 9: 3 (wodnych roztworach wodorotlenków metali alkali¬ cznych i rozpuszczalnych organicznikach oraz w oparciu o róznice temperatur wrzenia.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja dokladniej ponizsze przyklady.Przyklad I. Mieszanine 96 g 3,5-dwumetylo- pirazolu i 58 g chlorowodorku l-amino-2-chloro¬ etanu w 120 cm3 toluenu ogrzewa sie 25 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu odsacza sie osad, który po wysuszeniu "wprowadza sie do 100 g 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wytracony 3,5-idwumetylopiirazol odsacza sie (i po wysuszeniu (44—46 g) zawraca sie do procesu Przesacz miesza sie z 20 g wodorotlenku sodowego, 'Odsacza sie osad chlorku sodowego, a do filtratu ponowlnie dodaje sie 20 g wodorotlenku sodowego.Wydzielona górna warstwe organiczna oddziela sie d po osuszeniu wodorotlenkiem sodowym lub po¬ tasowym poddaje sie destylacji. Otrzymuje sie 54 g (86% wyd.) l-l(2-ami!noetylo)-l3,5-dw(umetylopira- zolu o temperaturze wrzenia 115^117°C/20immHg. nD20 = 1,4930.Przyklad II. Do 100 cm3 toluenu dodaje sie 82 g 3 !(5)-metylopirazolu i 58 g chlorowodorku 1- -iamino-2-chloroeltanu. Mieszajac ogrzewa sie w diagu 20 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochlo¬ dzeniu odlewa slie górna warstwe toluenowa. Do pozostalego deminego oleju dodaje sie roztwór 40 g wodorotlenku sodowego w 50 cm3 wody i po wymieszaniiu odsacza sie wydzielony osad chlorku sodowego. Uzyskamy filtrat ekstrahuje slie chloro¬ formem (5X50 om3). Polaczone ekstrakty osusza sie bezwodnym siarczanem magnezowym i przy normalnym cisnieniu oddestylowiuje sie okolo 220 cm3 chloroformu. Pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji frakcjonowanej pod cisnieniem zmniejszonym Otrzymuje sie 40 g zawracanego do procesu 3(5)- nmetyloplirazdLu o temperaturze wrzenia 97— -^10O°C/lO mmHg oraz 41 g (65,5% wyd.) l-(2-am'i- ¦noeitylo)-3l(5)-metylopirazolu wrzacego w tempera¬ turze 104^106°C/10 mmHg. nD20 = 1,5056.Przyklad III. Do 100 cm3 toluenu dodaje sie 82 g 3(5)-metylopirazolu i 65 g chlorowodorku 1- -amino-3^dhlorbipropanu. Dalej postepuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie 2. Otrzymuje sie 40 g 3(5)-me!tylopirazolu i 48 g (69% wyd.) l-i(3-amino- prqpylo)-3(5)-metylop,irazolu o temperaturze wrze¬ nia 106—109°C/10xmmHg. nD20 = 1,4993.Przyklad IV. 144 g 3,5^dwumetylopirazolu i 97,5 g chlorowodorku 1-amino-3nohloiroproipanu wprowadza sie do 200 om3 toluenu i mieszajac ogirzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 26 godzin. Po ochlodzeniu odsacza osad, który po wy¬ suszeniu dodaje sie do 120 cm3 25% wodnego roz- itiworu wodorotlenku sodowego. Po dokladnym wy- mlieszaniu odsacza sie 3,5-dwumetyloplirazol (71 g).W przesaczu rozpuszcza sie 30 g wodorotlenku so¬ dowego. Wydzielona górna warstwe surowego 1- ^<3Jamlinopropylo)-3l,5-dwumetylopirazolu osusza sie /wodorotlenkiem sodowym i oczyszcza sie przez de¬ stylacje. Wydajnosc 99 g (86%). Temperatura wrze¬ snia 130^131°C/15 mmHg. nD20 = 1,4990.Przyklad V. Do 150 cm3 ksylenu dodaje sie 144 g 3,5-dwumetylopirazolu i 97,5 g chlorowodor- 4 ku l-amino-3-ichloroprapanu. Nastepnie intensy¬ wnie mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 110°C w ciagu 26 godzin. Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie 4. Otrzymuje sie 72 g nawraca- nego do proicesu 3,5-idiwumetylopirazolu oraz 104 irazolu o temperaturze wrzenlia 130^131°C/15 mmHg. nD20 = 1,4989.Przyklad VI. Proces przeprowadza sie ana- logicznie jak podano w przykladzie 5, stosujac ogrzewanie w temperaturze 1350C. Otrzymuje sie 70 g 3,5-dwumetylópirazolu i 106 g (92% wyd.) 1- -!(3-amiinqpHopyllo)-3,5-idwumetylopirazoilu o tempe¬ raturze wrzeriia 130^131°C/15 immHg. nD20 = 1,4990.Przyklad VII. Proces przeprowadza sie zgod¬ nie z opisem podanym w przykladzie 5, zastepujac stosowany tam ksylen analogiczna Objetoscia chlo- iriolbenzenu. Otrzymuje sie 70 g 3,5-dwumetylopira- zolu i 98 g (85% wyd.) l-(3naminopropyilo)-3,5- -;dwiumietyilopirazolu wrzacego w temperaturze 130^131°C/15 mmHg. nD20 = 1,4990.Przyklad VIII. Do 200 cm3 toluenu dodaje sie 96 g 3,5-dwumetylopirazolu i 130 g chOJorowodorku 1-amino-3-chloropropanu. Mieszajac mechanicznie .calosc ogirzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 28 godzin, przy jednoczesnym stopniowym do¬ dawaniu malymi porcjami 101 g trójetyloaminy po- imiedzy druga i dwudziesta godzina ogrzewania.Po ochlodzeniu do 20°C dodaje sie roztwór 85 g wodorotlenku sodowego w 100 cm3 wody i w cia¬ gu 1 godziny miesza sie w zwyklej temperaturze.Nastepnie odsacza sie osad chlorku sodowego, któ¬ ry przemywa sie 100 cm3 chloroformu. Polaczone przesaicze pozostawlia sie do rozwarstwienia. Od¬ dzielona warstwe organiczna osusza sie wodoro¬ tlenkiem sodowym i poddaje destylacji frakcjono- /wanej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 119 g (78% wyd.) l-(3-aminopropylo)-3,5-dwu- 40 metylopiraizolu o temperaturze wrzenia 130°C/15 mmHg. nD20 = 1,4989.Przyklad IX. Do 300 cm3 toluenu dodaje sie 110 g 3,4,5Htrójmetyloparazolu i 1-30 g chlorowodor¬ ku 1-amino-3-dhloropropanu. Nastepnie postepuje sie analogicznie jak w przykladzie 7. Otrzymuje sie 141 g (84% wyd.) l-(3-aminopropylo)-3,4,5-trójme- tylopirazolu o temperaturze wrzenia 129^133°C/15 mmHg. nD20 = 1,5004. 50 Przyklad X. Do 60 cm3 eteru dwu-n-butylo- wego dodaje sie 24 g 3,5-dwumetylLopdrazolu i 32,5 ig chlorowodorku l-amiino-3-chloroprop;anu. Miesza¬ jac mechanicznie ogirzewa sie w temperaturze 120°C w diagu 27 godzin, przy jednoczesnym stop- 55 nilowym dodawaniu malymi porcjami 25,4 g trój¬ etyloaminy pomiedzy druga i dwudziesta godzina ogrzewania. Po Ochlodzeniu do 20°C dodaje sie roztwór 20 g wodorotlenku sodowego w 20 cm3 wody. Wydzielony osad chlorku sodowego odsacza 60 isie i przemowa 20 om3 chloroformu. Do polaczo¬ nych przesadzy dodaje sie 20 g wodorotlenku po¬ tasowego i natychmiast po rozwiarstwieniu oddzie¬ lona warstwe organiczna poddaje sie destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 33 g 65 (87% wyd.) l-i(3-ami!nopropyao)-3,5-dw!umetylopiira-5 93771 6 zolu o temperaturze wrzenia 130—132°C/15 mmHg. nD2o = 1,5001.Przyklad XI. Proces przeprowadza sie zgod¬ nie z 'opisem podanym w przykladzie 10, stosujac srodowisko mezytylenu i temperature reakcji 135^140°C. Otrzymuje sie 27 g (71%) l-(3-annLno- propyl:o)-3,5-dwlumetylopdirazolu o temperaturze wrzenia 130—I132°C/15 mmHg. nD2« = 1,5000.Przyklad XII. Proces przeprowadza sie we¬ dlug opisu ploidanego w przykladzie 10, stosujac srodowisko wrzacego n-oktanu (120—125°C). Otrzy¬ muje sie 33 g (87% wyd.) l-(3-aimiinopropylo)-3,5- diwumetylopiraziolu wrzacego w temperaturze 130— —I132°C/15 mmHg. nD20 = 1,4999.Przyklad XIII. Do 60 cm3 toluenu dodaje sie 24 g 3,5-dwumetyiLopijrazolu i 32,5 g chlorowodor¬ ku l-atmfijno-3-chlloriCipropanu. Mieszajac meohanicz- inie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia (111— —114°C) w ciagu 28 godzin, przy jednoczesnym stopniowym dodawaniu 19,8 g pirydyny pomiedzy druga a dwudziesta godzina ogrzewalnia. Dalej po¬ stepuje sie analogicznie jak w przykladzie 10.Otrzymuje sie 22 g i(58% wyd.) l-i(3-amiinopropy- lo)-3,5Hdwumetylopirazolu o temperaturze wrzenia , 130^132°C/15 mmHg. nD2°= 1,5000. PL