PL92630B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-(2-imidazolin-2-ylo-ami- no)-2,l,3-benzotiaciazolu o wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, ni¬ trowa, cyjanowa, hydroksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe zawieraja w kazdym przy¬ padku 1—4 atomów wegla.We wzorze 1 atom chlorowca oznacza zwlaszcza atom bromu lub chloru.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w po¬ staciach tautomerycznych przedstawionych wzo¬ rem la, w którym Rlf R2, i R3 maja wyzej podane znaczenie.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze la jest równiez objety wynalazkiem, przy czym z przy¬ czyn praktycznych w dalszym tekscie zwiazki o wzorach 1 i la sa omówione przy uzyciu wzoru 1.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole i odwrotnie.Reakcje zamkniecia pierscienia w zwiazkach o wzorze 2 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w alkoholach o 1 —5 atomach wegla, takich jak metanol lub etanol, w wodzie, dwumetyloformamidzie itp., w tempera¬ turze 20—150°C, zwlaszcza w temperaturze 60— 110°C, korzystnie w obecnosci zasad, na przyklad wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek pota¬ sowy lub sodowy lub zwiazków metali ciezkich, takich jak tlenek rteci lub octan olowiu.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ odrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany spo- io sób, na przyklad droga ekstrakcji, wytracania, tworzenia soli itp. i oczyszczac w znany sposób, na przyklad droga krystalizacji.Zwiazki o wzorze 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, mozna wy- tworzyc na przyklad poddajac 4-amino-2,l,3-benzo- tiadiazole o wzorze 3, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z fosgenem lub tiofosgenem, zwlaszcza w 4n kwasie solnym, w tem¬ peraturze pokojowej i tak wytworzone 4-izocyja- niano- wzglednie 4-izotiocyjaniano- tiadiazole pod¬ daje sie reakcji w temperaturze pokojowej z etyle- nodwuamina w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform.Zasadowe zwiazki o wzorze 1, które w razie po- trzeby mozna uwolnic w znany sposób z wytwo¬ rzonych soli addycyjnych z kwasem, sa w tempe¬ raturze pokojowej stalymi ewentualnie krystalicz¬ nymi lub oleistymi zwiazkami, które droga reakcji z odpowiednimi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami mozna przeprowadzic w sole addycyjne 92 63092 630 3 4 z kwasami. Do tego celu nadaja sie jako kwasy nieorganiczne, na przyklad kwasy chlorowcowodo- rowe, a jako kwasy organiczne, na przyklad kwas octowy, kwas maleinowy itp.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku odznaczaja sie cennymi wlasciwos¬ ciami farmakodynamicznymi. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zwlaszcza w badaniach na zwierzetach dzialania przeciw drzeniu i przeciw sztywnieniu miesni. Dzialanie przeciw drzeniu wystepuje u my¬ szy i szczura po dootrzewnowym lub doustnym po¬ daniu zwiazku o wzorze 1 w dawce 1—50 mg/kg.Celem stwierdzenia czynnosci przeciw drzeniu zwiazków o wzorze 1 zastosowano nastepujacy test.Wieczorem w dniu poprzedzajacym dzien, w kto- ; rym ma nastapic doswiadczenie, pozbawia sie je¬ dzenia myszy przeznaczone do testu (50% samców i 50% samic). Do testu przeznacza sie za kazdym razem 10 zwierzat, 10 dalszych zwierzat tworzy grupe kontrolna.Badana substancje podaje sie grupom zwierzat w dawkach wzrastajacych od 10 — 100 mg/kg do- otrzewonowo lub doustnie. Zwierzeta grupy kon¬ trolnej otrzymuja fizjologiczny roztwór soli ku¬ chennej. W 30 minut po podaniu badanej substan¬ cji podaje sie wszystkim zwierzetom 100 mg/kg doustnie substancji wywolujacej drzenie, np. 2,6- -dwuchlorofenylo-acetimido-iloureid.W 5, 10, 15 i 20 minut po podaniu substancji wy¬ wolujacej drzenie Ocenia sie zwierzeta wedlug'ha-' stepujacego kryterium: ¦¦-,;.¦:.: ¦¦¦¦¦¦ - 2 = silne drzenie 1 = slabe drzenie 0 — brak drzenia Ocena. Dla trzech pierwszych pomiarów (5, 10 i 15 minut)* oznacza sie zachowanie kazdej myszy osobno i ocenia srednie wartosci grupy nastepuja¬ co: grupa silnego drzenia = srednio 1,5 — 2,0 grupa slabego drzenia = srednio 0,5 — 1,5 grupa bez objawów = srednio 0 — 0,5.Dzialanie przeciw sztywnieniu miesni zwiazków o wzorze 1 objawia sie u szczurów po podaniu do¬ zylnym dawki 0,001 — 0,1 mg/kg. Celem stwierdze¬ nia dzialania przeciw sztywnieniu miesni zwiazków o wzorze 1 stosuje sie nastepujacy test: Szczurom wstrzykuje sie za kazdym razem 7,5 mg/kg thalamonalu dootrzewnowo, po czym wystepuje u tych zwierzat sztywnienie miesni, da¬ jace sie mierzyc za pomoca elektromiografu. Usta¬ la sie dawke substancji czynnej, która trzeba wstrzyknap dozylnie, aby zahamowac powstawanie sztywnienia miesni u szczurów.Powyzsza dawka 0,001 — 0,1 mg/kg przy podaniu dozylnym odpowiada dawce 0,02 — 2 mg/kg przy podaniu doustnym.Zwiazki o wzorze 1 mozna ponadto stosowac ja¬ ko srodki miotonolityczne i srodki rozluzniajace miesnie, co stwierdzono na przyklad za pomoca testu Teschendorf i inni, Arch. Exp. Pharmacol. 266 (1970), 467 — 468. Stosowana tu dawka zalezy od podawanego zwiazku, sposobu podawania i sposobu leczenia. Dobre dzialanie rozluzniajace miesnie osiaga sie przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 królikom dozylnie, stosujac dawke dzienna 0,01 — 0,1 mg/kg wagi ciala. Na ogól uzyskuje sie u zwie¬ rzat zadawalajace wyniki przy dawkach dziennych 0,001 — 1 mg/kg wagi ciala.Dla wiekszych ssaków dawka dzienna zwiazków o wzorze 1 wynosi 1 — 10 mg, na przyklad 1 — 6 mg, korzystnie 1,5 — 3 mg. Dawka jednostkowa, na przyklad tabletka do podawania doustnego, mo¬ ze zawierac 0,25 — 5 mg substancji czynnej oraz odpowiednie, farmaceutycznie obojetne substancje pomocnicze.Na podstawie powyzszego dzialania, zwiazki o wzorze 1 sa wskazane do leczenia sztywnienia mie¬ sni i drzenia.Dla powyzszego zastosowania podawana dawka zalezy od stosowanego zwiazku i sposobu podawa¬ nia, jak równiez od sposobu leczenia* W zasadzie uzyskuje sie zadawalajace wyniki, jak podano wy¬ zej, przy doustnym lub pozajelitowym podawaniu zwiazków o wzorze 1 w dawce 0,01 — 50 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Dla wiekszych zwierzat za¬ lecana jest dawka dzienna 10 — 400 mg. Te poda¬ wana dziennie ilosc mozna równiez podawac w mniejszych dawkach 1 — 5 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednost¬ kowa, na przyklad tabletka odpowiednia do poda¬ wania doustnego, moze zawierac 10 — 60 mg sub¬ stancji czynnej wraz z odpowiednimi farmaceutycz¬ nie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak laktoza, skrobia kukurydziana, talk, stearynian magnezowy itp. »¦.¦•¦"¦¦ Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez podawac w postaci soli addycyjnych z kwasem, posiadajacych taki sam stopien czynnosci, jak wolne zasady.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna podawac doustnie w postaci tabletek, granulatu, kapsulek lub drazetek, albo pozajelitowo w postaci roztwo¬ rów injekcyjnych.Tabletka zawiera na przyklad 40 mg 4-(z-imida- zolin-2-ylo-amino)-5-metylo-2,l,3-benzótiadiazolu, 70 mg laktozy, 5 mg skrobi kukurydzianej, 5 mg talku i 0,1 mg stearynianu magnezowego. Tabletki te wytwarza sie w znany sposób i zaopatruje w podwójny karb.W ponizszych przykladach, wyjasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku, temperatury podano w stopniach Celsjusza, temperatura pokojowa Od¬ powiada temperaturze 20 — 30°C, jezeli nie poda¬ no inaczej. Roztwory chloroformowe suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego albo sili¬ konu.Przyklad I. 7-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylo-ami- no)-2,l ,3-benzotiadiazol. 9 g N-(/?-aminoetylo)-N'-)7-chloro-2,l,3-benzotia- diazol-4-ilo)-tiomocznika wprowadza sie do roz¬ tworu 1,8 g wodorotlenku potasowego w 300 ml metanolu. Mieszanine zadaje sie 12 g octanu olo¬ wiu, miesza i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie saczy sie roztwór celem usuniecia osadu siarczku olowiu i odparowuje. Pozostalosc zadaje sie 1 litrem In kwasu solnego na goraco, saczy roztwór przez nie¬ wielka ilosc wegla aktywnego i alkalizuje stezo¬ nym lugiem sodowym. Wytworzony w ten sposób czerwony osad oddziela sie i przemywa woda. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 40 45 50 55 605 92 630 6 7-chlcro-4-(2-imidazclin-2-ylo-amino)-2,l,3-benzctia- diazol o temperaturze topnienia 212—214°.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. 9 g 4-amino-7-chloro-2,l,3-benzotiadiazolu zawie¬ sza sie w 450 ml 4 n kwasu solnego i zadaje 12 g tiofosgenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 24 godzin w temperaturze pokojowej i nastep¬ nie saczy. Pozostalosc przemywa sie woda, suszy i zadaje 1,5 litra goracego cykloheksanu. Roztwór saczy sie przez 5 g wegla aktywnego i odparowuje.Wytworzony w ten sposób 7-chloro-4-izotiocyjano- -2,1,3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 134 — 136° rozpuszcza sie w 500 ml eteru i wkrapla do tego roztworu, mieszajac intensywnie, w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 5 godzin roztwór 7 ml etylenodwuaminy w 300 ml eteru. Dróbnokrysta- liczny osad odsacza sie na nuczy i przemywa ete¬ rem. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzy¬ muje sie N-(/?-aminoetylo)-N'-(7-chloro-2,l,3-benzo- tiadiazol-4-ilo)-tiomocznik o temperaturze topnienia 148—151°.Postepujac w wyzej opisany sposób i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki o wzorze 1: c.d. tablicy Przy¬ klad 1 II III IV V VI Ri 2 H C2H5 CH3 CH3 Cl R2 3 H H H H H R3 4 CH3 H Cl CH3 CH3 Temperatura topnienia .5 214—217° 175—179° 275—278° 270—273° 248—268° (wódzian chlo¬ rowodorku) 1 VII VIII JX x • XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX 2 Cl CH3 H Cl H H Br Br H CH3 Cl OCH3 Cl H 3 H CH3 H CL Cl H H H H H H H H H 4 Cl H OH H Cl OCH, H Cl H H H H Br N02 CJl 285—290° 210—215° 230—233° 232—235° 229—233° 246^248° 266—269° 192—493° 225—228° 221—223° 231—234° 284—285° 195—198° PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-(2- -imidazolin-2-ylo-amino)-2,l,3-benziotiadiazolu o wzo¬ rze 1, w którym Rx, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, hydro- ksylowia lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe w kazdym przypadku zawieraja 1—4 atomów we¬ gla, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-4-(2-imidazo- lin -2- ylo-amino) -2,1,3,- benzotiadiazolu, (N-^-ami- noetylo) -N'- (7- chloro -2,1,3- benzotiadiazol -4- ilo) - -tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pier- NH WZÓR1 N HN^NH WZÓR 1a92 630 NH-CH-CH2-NH-C=Y WZÓR 2 WZÓR 3 OZGraf. Zam. 961 (110 + 25 egz.) Cena 10 zl PL