PL92386B1

PL92386B1 -

Info

Publication number: PL92386B1
Application number: PL1973182639A
Authority: PL
Priority date: 1972-11-11
Filing date: 1973-11-10
Publication date: 1977-04-30
Also published as: JPS49133383A; PH10668A; AU6235773A; US3931185A; ZA738606B; BG23007A3; FR2206094B1; GB1410303A; CH587253A5; FR2206094A1; PL91170B1; CA999297A; CH602669A5; AT334903B; IE38868B1; SU561513A3; NL7314672A; ATA943373A; ES427559A1; DD110271A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri —R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, trójfluorometylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub dwa sposród symboli Ri -R3 razem oznaczaja grupe metylenodwuoksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, Rs oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R6 oznacza grupe fenylowa ewentualnie mono- lub dwupodstawiona atomem chlorowca, grupa trójfluorometyl¬ owa, hydroksylowa, nitrowa, aminowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupa alkilotio o 1—3 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, aminowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, karboksylowa, karbalkoksylowa o 1—3 atomach wegla, alkilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksylowa o 1 —3 atomach wegla grupe pirydylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dziala¬ nie uspokajajace i rozluzniajace miesnie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri —R5 maja wyzej podane znaczenie, z halogenkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R$ ma znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, takim jak etanol, woda/etanol, izopropanol, butanol, dioksan lub ksylen, ewentualnie w obecnosci jodku potasu lub w obecnosci katalizatora, takiego jak sproszkowa¬ na miedz lub bezwodny chlorek cynku i ewentualnie w obecnosci nieorganicznej lub organicznej zasady, np. weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodowy, potasowy lub trójetyloamina i w zaleznosci od reaktywnosci halogenku w temperaturze 20—160°C, zwlaszcza jednak w temperaturze 80—130°C.Reaktywnosc atomu chlorowca w zwiazku o wzorze ogólnym 3 mozna w razie potrzeby zwiekszyc przez wprowadzenie grupy aktywujacej, np. jednej lub kilku grup nitrowych i ewentualnie dodatkowo przez przeprowa¬ dzenie azotu pirydyny do N-tlenku, np. za pomoca nadtlenku wodoru lub nadkwasu, takiego jak kwas2 92 386 nadbenzoesowy. Pc reakcji otrzymany zwiazek przeprowadza sie przez redukcje np. wodorem in statu nascendi lub katalitycznie aktywowanym, w odpowiedni ewentualnie podstawiony jedna lub kilkoma grupami aminowymi zwiazek, który mozna przeksztalcic przez odpowiedni zwiazek dwuazoniowy w pozadany zwiazek o wzorze ogólnym 1.Dalej, moze byc korzystne, gdy zdolne do reakcji atomy wodoru podczas reakcji sa chronione przez zwykle stosowane grupy ochronne. Te grupy ochronne po reakcji odszczepia sie, np. grupe benzylowa za pomoca katalitycznego uwodornienia lub grupe trójmetylosililowa przez hydrolize.Jezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, wówczas mozna go za pomoca zwykle stosowanego srodka odchlorowcujacego, np. katalitycznego uwodornienia w obecnosci palladu na weglu i octanu sodowego, odchlorowcowac lub otrzymana mieszanine cis/trans zwiazku o wzorze ogólnym 1, mozna ewentualnie rozdzielic na odpowiedni zwiazek cis i trans, np. za pomoca chromatografii kolumnowej i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri -R3 oznaczaja grupy acyloksylowe i/lub R$ zawiera grupe acyloksylowa i/lub karbalkoksylowa, wówczas mozna te grupy, np. za pomoca hydrolizy przeprowadzic w wolne grupy hydroksylowe lub karboksylowe i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, który zawiera wolne grupy hydroksylowe mozna ewentualnie za pomoca srodka acylujace- go, takiego jak odpowiedni bezwodnik kwasowy lub halogenek kwasowy, nastepnie acylowac lub za pomoca srodka alkilujacego, takiego jak halogenek alkilowy, dwuazoalkan lub siarczan dwualkilowy nastepnie alkilowac.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w ich sole z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy, ajako zasady stosowane sa wodorotlenek sodowy lub potasowy.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje podstawione¬ go cyklobutanonu z odpowiednim zwiazkiem. Grignarda i nastepnie odszczepienie grupy ochronnej w polozeniu 4 grupy piperazynowej, np. grupy benzylowej w otrzymanym zwiazku cyklobutanolu, np. za pomoca katalitycz¬ nego uwodornienia.Jak juz poprzednio wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci przytlumiajace uklad centralny, usmierzajace, rozluzniajace miesnie i przedw¬ iekowe.Poddano badaniom na dzialanie biologiczne np. nastepujace zwiazki: A = dwuchlorowodorek trans-l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobutanolu-1, B = trans-l^(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, C = trans-lr(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czteromet^^ , D = trans-l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, E = trans-1-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, F = trans-1-(4-izopropylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, G = trans-l-(4-izopropylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, H = trans-1 -(4-chlorofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, I = trans-l-(4-III-rzed.butylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, K = trans-l-(4-ni-rzed.butylofenylo)-2^,4,4-czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, L = trans-D,L-(4-butylo-(2)-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, M = trans-1 -(4-izobutylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, N = trans-1-(4-izobutylofenylo)-2,2,4,4,-czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, O = trans-DJL-1 -(4-butylo-(2)-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l, P = trans-l-(4-butylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, Q = trans-l-(4-n-butylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l i R = trans-1 -(3-chlorofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l. 1. Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy.W oparciu o metode Friebla, Sommera i Varadana (Arzneimittelforschung 9, 126(1959) poddano myszy SPF-NMRI wlasnej hodowli o wadze ciala 20—26 g, badaniu hamowania ruchliwosci za pomoca swiatla elektrycznego. Rejestruje sie przy tym przerywanie naswietlania z dna klatki, w ksztalcie bebna o 25 cm srednicy, równomiernie podzielonej 10 opornikami swietlnymi przez przebiegajace nad nimi myszy. W klatce umieszczano po 5 samic myszy, których aktywnosc po zastosowaniu substancji badanej byla mierzona w odniesieniu do myszy kontrolnych w róznych okresach czasu. Z zaobserwowanego procentowego obnizenia wartosci aktywnosci w stosunku do traktowanych swiatlem zwierzat kontrolnych, z uwzglednieniem róznych92 386 3 okresów czasu, oznaczono za pomoca graficznej ekstrapolacji dawki, przy których wystepowalo 50% dzialanie hamujace spontaniczna ruchliwosc (EDS0)- Wyniki podane sa w tablicy I. 2. Dzialanie rozluzniajace miesnie i uspokajajace, badane na myszach.Badania przeprowadzano metoda Younga i Lewisa (Science 105, 368 (1947) na myszach samicach NMRI wlasnej hodowli, o wadze ciala 20—26 g za pomoca wolno obracajacego sie pochylonego o 30° w stosunku do osi pionowej drucianego cylindra (o dlugosci 43 cm, srednicy 22 cm, o szerokosci otworów siatki drucianej 0,6 cm). Po doustnym zaaplikowaniu badanej substancji w 1% zawiesinie tylozy grupom po 10 myszy, badano zdolnosc trzymania sie w wolno obracajacym sie (2 obroty na minute) cylindrze w stosunku do grupy zwierzat kontrolnych. Dawke ED|0 oznaczono graficznie. Jest to dawka przy której w róznych okresach czasu 50% zwierzat wypadlo. Wyniki badan podane sa w tablicy II. 3. Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc oznaczano po doustnym podaniu grupom z 10 myszy (stosunek plci 1 : 1) wlasnej hodowli. LD50 oznaczono za pomoca graficznej ekstrapolacji wedlug metody Lichtfielda i Wilcoxona (J.Pharma- col. exp. Therap. 96, 99 /l949/) z procentowej ilosci zwierzat, które padly po róznych dawkach, w ciagu 14 dnu ¦ Wyniki podane sa w tablicy III.W celu farmaceutycznego stosowania mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 przerabiac w zwykle stosowane postacie uzytkowe. Dawka jednostkowa wynosi przy tym 0,5—5 mg, zwlaszcza jednak 1 —2 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. l-fenylo-2l2,4,4,-czterometylo-374^3-karboetolKy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l. 1,0 g (3,5 mmola) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo-cyklobutanolu-l (temperatura topnienia 172-174°C) i0,8g (3,5 mmola) estru etylowego kwasu 2-bromo-pirydyno-3-karboksylowego ogrzewa sie do temperatury 100°C w 10 ml absolutnego ksylenu przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 30 ml octanu etylu, przemywa 3 razy rozcienczonym roztworem sody, oddziela faze organiczna w rozdzielaczu, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Z pozostalosci wyodrebnia sie produkt za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym (eluent: benzen/aceton = 9(1) i przekrystalizowuje z acetonu. ¦ Otrzymuje sie 0,6 g (40% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 171-172°C.Przyklad II. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-amino-pirydylo-(3)-piperazynylo]-cyklobutanol-l. a) Wytwarza sie z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(l-oksydo-4-nitropirydylo-(3)-piperazynylo] -cyklo- butanolu (temperatura topnienia 221°C z rozkladem, otrzymanego przez kondensacje l-oksydo-3-bromo-4-nitro- pirydyny z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo-cyklobutanolem-l (temperatura topnienia 184—185°C) przez katalityczne uwodornienie w obecnosci niklu Raney'a w metanolu w temperaturze pokojowej pod cisnie¬ niem wodoru 5 atm. Wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 286-289°C (z metanolu). b) Wytworzony z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(l-oksydo-4-amino-pirydylo-(3)-piperazynylo] -cyklo- butanolu-1 (temperatura topnienia 249°C, otrzymanego z odpowiedniego zwiazku nitrowego) spodl a) (przez katalityczne uwodornienie w obecnosci palladu na weglu pod cisnieniem wodoru wynoszacym 5 atm, w tempera¬ turze pokojowej) przez katalityczne uwodornienie w obecnosci niklu Raney'a, w metanolu, w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu wodoru wynoszacym 5 atm. Wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 286-289°C (z metanolu).Przykl,ad III. 1-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-amino-pirydylo-(3)-piperazynylo] -cyklobutanol-1. a) Wytwarza sie z l-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(l-oksydo-4-nitro-pirydylo-(3)-pipera- zynylo] -cyklobutanolu-1 (temperatura topnienia 205°C, otrzymanego przez kondensacje l-oksydo-3-bromo-4-ni- tropirydyny (temperatura topnienia 153-155°C)z l-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- cyklobutanolem-1 (temperatura topnienia 207—212°C) przez katalityczne uwodornienie w obecnosci niklu Raney'a w metanolu, w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu wodoru wynoszacym 5 atm. Wydajnosc 74% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 229—231°C (z metanolu). b) Wytwarza sie z l-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(l-oksydo-4-amino-pirydylo-(3)-pipe- razynylo] -cyklobutanolu-1 (otrzymanego z odpowiedniego zwiazku nitrowego) spod l a) przez uwodornienie w obecnosci palladu na weglu, w temperaturze pokojowej i cisnieniu wodoru wynoszacym 5 atm) przez katalityczne uwodornienie w obecnosci niklu Raney*a, w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu wodoru wynoszacym 5 atm. Wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 229-231°C (z metanolu).Przyklad IV. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-nitro-fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1.4 92 386 Wytwarza sie przez kondensacje l-fenylo-2,2,4,4-czteroinetylo-3-piperazynylo-cyklobutanolu-l z4-nitro- -chlorobenzenem w butanolu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Dla wyodrebnienia zasady, po oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika ekstrahuje sie chloroformem z alkalicznego wodnego roztworu. Wydajnosc 12% wydajnos¬ ci teoretycznej, temperatura topnienia 222-224°C (z octanu etylu).Przyklad V. l-fenylo-2l2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-nitro-fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo-cyklobutanolu-l z 2-nitro-chloro- benzenem w butanolu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (14 godzin). Dla wyodrebnienia zasady po oddestylowaniu rozpuszczalnika ekstrahuje sie chloroformem z alkalicznego wodnego roztworu. Wydajnosc 10% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 153-154°C (z metanolu).Przyklad VI. 1 -fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-karbometoksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- -cyklobutanolu-1 z estrem metylowym kwasu 2-bromo-pirydyno-3-karboksylowego w obecnosci weglanu potaso¬ wego w ksylenie, w temperaturze 100°C. Wydajnosc 18% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 181-182°C (z metanolu).Przyklad VII. 1 -{4-hydroksy-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(3-karboetoksy-2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- piperazynylo-cyklobutanolu-1 (surowy produkt: temperatura topnienia 208—209°C (rozklad) z estrem etylowym kwasu 2-bromo-pirydyno-3-karboksylowego w obecnosci trójetyloaminy, w wrzacym etanolu (99%). Wyodreb¬ nianie przeprowadzacie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Wydajnosc 25% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 162-163°C (z ukladu eter/eter naftowy).Przyklad VIII. l-(4-hydroksyfenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- l4-(3-karbometoksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- piperazynylo-cyklobjitanolu-1 estrem metylowym kwasu 2-bromo-pirydyno-3-karboksylowego w obecnosci weglanu potasowego w ksylenie, w temperaturze 100°C. Wydajnosc 13% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 165—166°C (z benzenu).Przykl,ad IX. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-karboksy-2-pirydylo)-piperazynylol-cyklob utanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- -cyklpbutanolu-1 z kwasem 2-bromó-pirydyno-3-karboksylowym w obecnosci jodku potasowego i sproszkowanej miedzi w ksylenie, ^temperaturze 120°C. Wydajnosc 22% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 210°C (rozklad).Przyklad. X. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- -cyklobutanolu-1 z 2-jodopirydyna w obecnosci bezwodnego chlorku cynkowego w ksylenie w temperaturze 130°C. Oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Wydajnosc: 12% wydajnosci teoretyczne?; temperatura topnienia 134—136°C Przyklad XI. l-(4-chlorofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-chlorofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- -cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 151-152°C (z etanolu).P r z y k l a d XII.D,L-l<4-butylo-(2)-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z D,L-l-(4-butylo-(2fenylo)-2,2,4,4-czterometylo- 3-pipe- razynylo-cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 91-93°C (z eteru naftowego).Przyklad XIII. l<4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylopiperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l<4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazyny- lo-cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 214—216°C (z izopropanolu).Przyklad XIV. l<4-etylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.92386 5 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-etylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- -cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 122-123°C (z izopiopanolu).Przyklad XV. l-(4-propylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-propylo-fenylo)-2^,4,4-czterometylo-3-piperazyny- lo-cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 123-124°C (z izopropanolu).Przyklad XVI. l-(4-butylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-butylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazynylo- -cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny, Temperatura topnienia 112-113°C (z izopropanolu).Przyklad XVII. l-(4-izobutylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Xz l-(4-izobutylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-piperazyny- lo-cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 140—141°C (z izopropanolu).Przyklad XVIII. 1-(4-III.butylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-III-rzed.butylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-pipe- razynylo-cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 176°C (z metanolu).Przyklad XIX. l-(4-n-pentylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-n-pentylo-fenylo)-2^,4,4-czterometylo-3-piperazyny- lo-cyklobutanolu-1 i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 90—92°C (z eteru naftowego).Przyklad XX. 1-(4-III-rzed.pentylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z l-(4-III-rzed.pentylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-pipe- razynylo)-cyklobutanolu-l i 2-jodopirydyny. Temperatura topnienia 152-153°C (z eteru naftowego).Przyklad XXI. l-fenylo-22,4,4-czterometylo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l. 6,0 g (0,013 mola) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-benzyloksy-fenylo)-piperazynylo[ -cyklobutano- lu-1 uwodornia sie w 80 ml kwasu octowego lodswatego w temperaturze 50°C pod cisnieniem 50 atm w obecnos¬ ci Ig 10% palladu na weglu wciagu 4 godzin. Odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje w prózni, pozostalosc dodaje sie do roztworu sody i ekstrahuje octanem etylu. Z tego roztworu wyodrebnia sie surowy produkt, który przekrystalizowuje sie dwa razy z etanolu. Otrzymuje sie 2,7 g (54% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 191—193°C.Przyklad XXII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Analogicznie jak w przykladzie XXI wytwarza sie z l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[ 4-(4- -benzyloksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l w kwasie octowym lodowatym, w obecnosci palladu na weglu, w temperaturze 50°C. Wydajnosc 33% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 217—220°C (z metanolu).Przyklad XXIII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-fenylopiperazynylo] -cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXI z l-(4-benzyloksy-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-fe- nylo-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 w etanolu, w obecnosci palladu na weglu w temperaturze pokojowej.Oczyszczanie za pomoca chromatografii kolumnowej. Wydajnosc 57% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 198-200°C (z benzenu).Przyklad XXIV. 1-(3-hydroksyfenylo)-2,2 A ,4-czterometylo-3- [4-fenylo-piperazynylo ]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXI przez uwodornienie l-(3-benzyloksyfenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3- [4-fenylo-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l w etanolu w obecnosci palladu na weglu, w temperaturze 50°C. Oczyszczanie prowadzi sie za pomoca chromatografii kolumnowej. Wydajnosc 39% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia 210—211 °C (z metanolu).Przyklad XXV. 1-(4-acetoksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-fenylo-piperazynylo] -cyklobutanol-1.Roztwór 6,5 g (0,064 mola) bezwodnika octowego w 50 ml pirydyny wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 0°C do 6,0 g (0,016 mola) l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-fenylo-piperazynylqJ*6 . 92 386 cyklobutanolu-1 w 50 ml pirydyny. Pozostawia sie przez noc w temperaturze 5 C, wylewa mieszanine reakcyjna do lodowatej wody i ekstrahuje chloroformem. Faze chloroformowa przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 4,5 g (68% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 196-199°C.Przyklad XXVI. l-i!fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-acetoksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXV przez acetylowanie l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l bezwodnika octowym w pirydynie. Wydajnosc 72% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 143—145°C (z metanolu).Przyklad XXVII. l<4-benzyloksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-fluorofenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l. ¦ Mieszanine z3,5g (0,009 mola) l<4-hydroksyfenylo 2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-fluorofenylopipera- zynylo ]-cyklobutanolu-l, 2,8 g (0,020 mola) chlorku benzoilu, 2,8 g (0,020 mola) weglanu potasowego i 40 ml dioksanu ogrzewa sie do temperatury 100°C przez 4 godziny. Po oziebieniu odsacza sie osad, odparowuje przesacz w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu i etanolu. Wydajnosc 1 ,9 g (42% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 185—187°C.Przyklad XXVIII. l-(4-benzoiloksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(2-piiydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterorae- tylo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l z chlorkiem benzoilu w obecnosci weglanu potasowego we wrzacym dioksanie. Wydajnosc 51% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 180-182°C (z octanu etylu).Przyklad XXIX. l-(4-izobutyryloksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(2-etylofenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3- [4-(2-etylofenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci weglanu potaso¬ wego we wrzacym acetonie. Wydajnosc 50% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 130—133°C (z metanolu).Przyklad XXX. 1 -(4-izobutyryloksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci weglanu potasowego we wrzacym acetonie. Wydajnosc 54% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 133—135°C (z acetonu).Przyklad XXXI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-benzoiloksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l z chlorkiem benzoilu w obecnosci weglanu potasowego we wrzacym dioksanie. Wydajnosc 8% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 197-198°C (z metanolu).Przyklad XXXII. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(izobutyryloksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci trójetyloaminy w eterze w temperaturze 20°C. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 148-149°C (z eteru naftowego).Przyklad,XXXIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-acetoksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXV przez acetylowanie l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 bezwodnikiem octowym w pirydynie. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 165-166°C (z etanolu).Przyklad XXXIV. 1 -fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXI przez uwodornienie l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanolu-l w ukladzie metanol/woda (9/1) w obecnosci palladu na weglu w temperaturze pokojowej. Oczyszczanie prowadzi sie za pomoca chromatografii kolumnowej.Wydajnosc 43% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 196-197°C.Przyklad XXXV. l<4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4<3-hydro^^ .92386 7 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXI przez uwodornienie l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3- [4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 w ukladzie metanol/woda (9/1) w obec¬ nosci palladu na weglu w temperaturze pokojowej. Oczyszczanie prowadzi sie za pomoca chromatografii kolumnowej. Wydajnosc 43% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 218—220°C.Przyklad XXXVI. 1 -fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-izopropoksyfenylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Mieszanine 1,0 g (2,6 mmola) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]- cyklo¬ butanolu-1, 0,4 g (3,0 mola) bromku izopropylowego, 0,4 g (2,6 mmola) weglanu potasowego i 100 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia podczas mieszania przez 16 godzin. Osad odsacza sie, przesacz zateza w prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje 3X2n lugiem sodowym i 1 raz woda. Z fazy organicznej po wysuszeniu i zatezeniu wyodrebnia sie surowy produkt. Po przekrysstalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,6 g (55% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 105—106°C.Przyklad XXXVII. l-(4-etoksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Dl,0g (2,6 mmola) l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobu- tanolu-1 w 1,5 ml 10% lugu sodowego dodaje sie powoli w temperaturze 5°C 0,4 g (2,6 mmola) siarczanu dwuetylowego. Miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, po czym ogrzewa do temperatury 80°C przez 3 godziny. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 2 razy benzenem. Faze benzenowa przemywa sie rozcienczonym lugiem sodowym, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc po odparowaniu krystalizuje przy rozcieraniu z eterem naftowym. Otrzymuje sie 0,1 g (9% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 114—115°C.Przyklad XXXVIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(3-metoksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-"cyklobutanol-l.Do roztworu 1,1 g (0,026 mola) dwuazometanu w 60 ml eteru (otrzymanego z nitrozometylomocznika i wodorotlenku potasowego) dodaje sie w temperaturze 0°C 1,5 g (0,004 mola) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- -[4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazynylo] - cyklobutanolu-1 rozpuszczonego w 25 ml etanolu. Pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej, miesza jeszcze przez 2gdziny i rozklada nadmiar dwuazometanu przez dodanie kwasu octowego lodowatego. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2n kwasie solnym, ekstrahuje eterem, alkalizuje faze wodna rozcienczonym lugiem sodowym i wyodrebnia produkt przez 3-krotna ekstrakcje eterem. Otrzymany z roztworu eterowego surowy produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w dwuchlorowodorek. Po odsaczeniu otrzymuje sie 1,2 g (65% wydajnosci teoretycznej) krysztalów o temperaturze topnienia 238°C (rozklad).Przyklad XXXIX. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-karboksy-2-pirydylo)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Mieszanine 440 mg (1 mmol) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[ 4-(3-karboetoksy:2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobutanolu-1,5 ml In lugu sodowego (5 mmoli lugu sodowego) i 10 ml etanolu ogrzewa sie przez 20 minut do temperatury 100°C. Po oziebieniu doprowadza sie przez dodanie okolo 0,4 ml kwasu octowego lodowatego do wartosci pH 5—6 i zateza w prózni do objetosci okolo 5 ml. Produkt wytraca sie i odsacza. Otrzymuje sie 250 mg (61% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 210°C (rozklad).Przyklad XL. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-chloro-pirydylo-(3)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-amino-pirydylo-(3)-piperazynylo]-cyklobutanolu-l przez przeprowadzenie w zwiazek dwuazoniowy w stezonym kwasie solnym azotynem sodowym a nastepnie rozklad w temperaturze 30—40°C. Wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 205—207°C (z octanu etylu).Przyklad XLI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(pirydylo-(3)-piperazynylo ]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-chloro-pirydylo)-(3) -piperazynylo]- cyklobutanolu przez katalityczne uwodornienie w obecnosci palladu na weglu w metanolu w obecnosci octanu sodowego, dla zwiazania powstajacego kwasu solnego, w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu wodoru wynoszacym 5 atm.Wydajnosc 54% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 211 -214°C (z etanolu).Przyklad XLII. 1 -(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-<4-chloro-pirydylo-(3)- piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie z 1-(4-izopropylo-fenylo2,2,4/l-czterometylo-3- [4-/4-amino-pirydylo-(3)-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 przez przeprowadzenie w zwiazek dwuazoniowy w stezonym kwasie solnym, w temperaturze 0°C azotynem sodowym i nastepnie termiczny rozklad. Wydajnosc 43% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 185-187°C (z octanu etylu).8 92 386 Przyklad XLIII. l-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-pirydylo-(3)-piperazynylo] -cyklobutanol-1.Wytwarza sie z l-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(4-chloro-pirydylo-(3)- piperazynylo]- cyklobutanolu-1 przez katalityczne uwodornienie w obecnosci palladu na weglu w metanolu, w obecnosci octanu sodowego dla zobojetnienia powstajacego kwasu solnego, w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu wodoru wynoszacym 5 atm. Wydajnosc 56% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 185-186°C (z metanolu).s, PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutanu o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksylowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla kib grupe fenylowa, R3 i Ra oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza grupe metylowa, R5 oznacza atom wodoru, R$. oznacza ewentualnie podstawiona grupe aminowa, nitrowa lub atomem chlorowca grupe fenylowa lub pirydylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri -R5 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu i ewentualnie stosowana grupe ochronna dla reaktywnego atomu wodoru nastepnie odszczepia sie i o ile otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 jest podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca ewentualnie nastepnie odchlorowcowuje sie go i o ile otrzymuje sie mieszanine cis/trans zwiazku o wzorze ogólnym 1, mieszanine te ewentualnie nastepnie rozdziela sie na zwiazek cis i trans i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza z fizjologicznie dopuszczalnym nieorga¬ nicznym lub organicznym kwasem lub zasada w jego sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, w temperaturze 20-160°C.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosowana grupe ochronna dla zdolnego do reakcji atomu wodoru, po zakonczonej reakcji odszczepia sie, za pomoca katalitycznego uwodornienia lub hydrolizy. <
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora, takiegojak sproszkowana miedz lub bezwodny chlorek cynku.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla zwiekszenia reaktywnosci atomu chlorowca w zwiazku o wzorze ogólnym 3 do zwiazku tego wprowadza sie aktywujace grupy takie jak grupa nitrowa i ewentualnie dodatkowo przeprowadza azot pirydyny w N-tlenek i tak otrzymany zwiazek nastepnie ewentual¬ nie redukuje sie.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutanu, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri —R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe trójfluorometylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub dwa sposród symboli Rx -R3 razem oznaczaja grupe metylenodwuoksylowa, a ponadto R2 i R3 oznaczaja atomy chlorowca, grupe hydroksylowa i grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R4 oznacza atom wo(Joru lub grupe alkilowa o 2 atomach wegla, Rs oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a R$ oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa podstawiona grupa acyloksylowa, grupe piiydylowa-(2), znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri -R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R* ma znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i nastepnie ewentualnie zastosowana grupe ochronna dla zdolnego do reakcji atomu wodoru odszczepia sie i o ile otrzymuje sie mieszanine cis/trans zwiazku o wzorze ogólnym 1, mieszanine te ewentualnie rozdziela sie na zwiazek cis i trans i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri—R3 oznaczaja grupy acyloksylowe i/lub R^ zawiera grupe acyloksylowa, zwiazek ten ewentualnie przeprowadza w odpowiedni zwiazek z wolnymi grupami hydroksylowymi i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1, zawierajacy wolne grupy hydroksylowe ewentualnie nastepnie acyluje sie lub alkiluje i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza z fizjologicznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasada w jego sól.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, w temperaturze 20-160°C.
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zastosowana grupe ochronna dla zdolnego do reakcji atomu wodoru, odszczepia sie, za pomoca katalitycznego uwodornienia lub hydrolizy.
11. Sposób wedlug zastrz. 7, z n a m i e n n,y tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora, takiego jak sproszkowana miedz lub bezwodny chlorek cynku.92 386 9
12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri -R3 sa takie same lub rózne z tym, ze R„ R2 i R* nie moga oznaczac jednoczesnie atomów wodoru i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, trójfluorometylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub dwa sposród symboli R,-R3 oznaczaja razem grupe metylenodwuoksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R6 oznacza grupe fenylowa ewentualnie mono- lub dwupodstawiona grupa trójfluorometylowa, hydroksylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1-3 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub grupe alkilotio o 1-3 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, karboksylowa, o 1-3 atomach wegla, grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe pirydylowa<2), z n a m i,e n- n y t y m, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R! -R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Re ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i nastepnie ewentualnie stosowana grupe ochronna dla zdolnego do reakcji atomu wodoru odszczepia sie i o ile otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 jest podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, zwiazek ten ewentualnie nastepnie odchlorowcowuje sie i/lub otrzymana mieszanine cis/tjans zwiazku o wzorze ogólnym 1 ewentualnie nastepnie rozdziela sie na zwiazek cis i trans i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 w którym Ri -R3 oznaczaja grupe acyloksylowa i/lub R6 zawiera grupe acyloksylowa i/lub karbalkoksylowa, ewentualnie nastepnie zwiazek przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek z wolnymi grupami hydroksylowymi lub karboksylowymi i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, który zawiera wolne grupy hydroksylowe ewentualnie nastepnie acyluje sie lub alkiluje i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi ewentualnie przeprowadza sie z nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasada w jego fizjologicznie dopuszczalna sól.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. »
14. ! Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, w temperaturze 20—160°C-
15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosowana grupe ochronna dla zdolnego do reakcji atomu wodoru, po zakonczeniu reakcji odszczepia sie, za pomoca katalitycznego uwodornienia lub hydrolizy.< . ,
16. Sposób wedlug zastrz,12, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora, takiego jak sproszkowana miedz lub bezwodny chlorek cynku.
17. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze dla zwiekszenia reaktywnosci atomu chlorowca w zwiazku o wzorze ogólnym 3 wprowadza sie aktywujace grupy takie, jak grupa nitrowa i ewentualnie dodatkowo przeprowadza azot pirydyny w N-tlenek i,otrzymany zwiazek ewentualnie nastepnie redukuje sie. Tablica I Tablica III Substancja ED5 o mg/kg przy stosowaniu doustnym po 30-45 90-105 150-165 minutach Substancja LD$ 0 mg/kg po podaniu doustnym A B C D E F G H I K L M N O P Q R 7,5 50 11 26 5 95 7 13 16 15 7 9 8 9 9 34 25 11 3 7,5 22 5 5 3 31 3 3 1 3 2 3 2 3 12 ' 6 4 6 3 <2,5 2 5 13 3 2 1 0,4 1 2 3 4 13 A B C D E F G H L O 338 1340 6400 2900 3200 (0 sposród 10 zwierzat padlo) 800 116 442 162 80092 386 Tablica II Substancja A B C D E F G H I K L M N 0 P Q R 30-60 5,5 26 20 40 10 29 11 13 16 48 5 4 65 1 15 200 46 ED5 0 mg/kg przy podawa 90- 7,5 11 16 32 13 4 8 22 10 8 4 4 3 1 4 22 8 120 riiu doustnym, 210- 8,5 6 34 16 9 2 3 19 17 6 2 3 2 2 3 8 6 240 po 270-300 minutach 7,5 5,5 15,5 14 3 3 8 15 14 1 1 2 3 1 6 8 11 CH, OH , P, N N WZdR 1 R, CH, OH 11 r —R, WZÓR 2 R6- Hal WZdR 3 Prac.Poligraf.UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL