Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cyklobutanu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj—R3 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, trójfluorometylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, grupe alkilowa o 1—6 atomach weg¬ la, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub 2 z symboli Ri—R3 razem oznaczaja grupe metyle- nodwuoksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R6 oznacza grupe fenylowa, która moze byc mono- lub dwupodstawiona atomem chlorowca, grupa trój¬ fluorometylowa, grupa hydroksylowa, nitrowa, ami¬ nowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupa alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, aminowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla oraz ich soli fizjologicznie dopuszczal¬ nych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami , lub zasadami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartos¬ ciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie uspokajajace i rozluzniajace miesnie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx—R3 nie oznaczaja grup acylo- ksylowych, a R6 nie zawiera grupy acyloksylowej wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R4, R5 i R6 z wyjatkiem grup zawierajacych grupe acyloksylowa, maja znaczenie podane wyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, rowca, chronione grupa ochronna grupy hydroksy¬ lowa, grupy trójfluorometylowe, alkilowe o 1—3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla lub 2 z symboli R/—R3' razem oznaczaja grupe metylenodwuoksylowa, a M oznacza metal alkaliczny, jak lit lub grupe halogenku magnezo¬ wego.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku, jak eter, czterowodoro- furan lub eter dwumetylowy glikolu etylenowego, ewentualnie w atmosferze gazu ochronnego, sku¬ tecznie w temperaturze od —20 do 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika. Po reakcji ewentualnie stosowana grupe ochronna dla grupy hydroksylowej w zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 3 odszczepia sie, np. grupe benzylowa za pomoca katalitycznego uwodornienia lub grupe trójmetylosililowa za pomoca hydrolizy.Jezeli wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, wówczas mozna go odchlorowcowac za pomoca zwykle stosowanego srodka odchlorowcujacego, np. przez katalityczne uwodornienie w obecnosci palladu na weglu i oc¬ tanu sodu lub jezeli otrzymuje sie mieszanine cis- 91170I 91170 4 -trans zwiazku o wzorze ogólnym 1, wówczas moz¬ na ja rozdzielic na odpowiedni zwiazek cis i trans, np. za pomoca chromatografii kolumnowej i/lub otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, który zawiera wolna grupe hydroksylowa, wówczas mozna go acylowac za pomoca srodka acylujacego, takiego jak bezwodnik lub halogenek kwasowy lub alkilo- - wac srodkiem alkilujacym, takim jak halogenek alkilu, dwuazoalkan lub siarczan dwualkilowy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w ich sole z odpowiednimi fizjolo- giea»ie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami ewentualnie z zasadami. Jako Iwasy stosuje sie, np. kwas solny, bromowodorowy, ; ftarkowy^fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy |u53p5!S3lM^2 a'Jako zasady wodorotlenek sodu Stosowany jako zwiazek wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac przez cyklo- addycje enaminy o wzorze ogólnym 4, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, z ketenem o wzorze ogólnym 5, w którym R4 ma wyzej poda¬ ne znaczenie, w rozpuszczalniku, takim jak benzen, w temperaturze 20—80°C i nastepnie hydrolize ewentualnie otrzymanego O-acylowanego zwiazku (Angew. Chemie 74, 32 (1962), J. Org. Chem. 26, •" 4775 (1961) i 26, 4776.Jak juz poprzednio wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuje wartosciowe wlasci¬ wosci farmakologiczne, w szczególnosci przytlumia¬ jace uklad centralny, usmierzajace, rozluzniajace miesnie i przeciwlekowe.Poddano badaniom na dzialanie biologiczne np. nastepujace zwiazki: A *= dwuchlorowodorek trans-l-(4-hydroksyfeny- lo)-2,2,4l4-czterometylo-3-[4-<2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanolu-1, B = trans-l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, C = trans-l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(4-metoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1, D = trans-l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, E = trans-l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobu¬ tanol-1, F = trans-l-(4-izopropylofenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, G = trans-l-(4-izopropylofenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobutanol-1, H = trans-l-(4-chlorofenylo)-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, I = trans-l-(4-III-rzed. butylofenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol- -1, K = trans-l-(4-III-rzed. butylofenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-(4-fenylopi{terazynylo)-cyklobutanol-l, L = trans-D,L-(4-butylo-(2)-fenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1, M = trans-l-(4-izobutylofenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l, N = trans-l-(4-izobutylofenylo)-2,2,4,4-czterome- tylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l, O = trans-D,L-l-(4-butylo-(2)-fenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l, P = trans-l-(4-butylofenylo)-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobutanol-1, Q — trans-l-(4-n-butylofenylo)-2,2,4,4-czteromety- lo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol-l i R = trans-l(3-chlorofenylo)-2,2,4,4-czterometylo- 3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1. 1. Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy.W oparciu o metode Friebla, Sommera i Varadana (Arzneimittelforschung 9, 126 (1959) poddano myszy SPF-NMRI wlasnej hodowli o wadze ciala 20—26 g, badaniu hamowania ruchliwosci za pomoca swiatla elektrycznego. Rejestruje sie przy tym przerywanie naswietlania z dna klatki, w ksztalcie bebna o cm srednicy, równomiernie podzielonej 10 opor¬ nikami swietlnymi przez przebiegajace nad nimi myszy. W klatce umieszczano po 5 myszy samic, których aktywnosc po zastosowaniu substancji ba¬ danej byla mierzona w odniesieniu do myszy kon¬ trolowanych w róznych okresach czasu. Z zaobser¬ wowanego procentowego obnizenia wartosci aktyw¬ nosci w stosunku do traktowanych swiatlem zwie¬ rzat kontrolnych, z uwzglednieniem róznych okre¬ sów czasu, oznaczono za pomoca graficznej ekstra¬ polacji dawki, przy których wystepowalo 50% dzia¬ lanie hamujace spontaniczna ruchliwosc (ED50).Wyniki podane sa w nastepujacej tablicy.Tablica Substancja 1 A B C D E F G H I K L M N • O P Q R ED50 mg/kg przy stosowaniu | -45 2 7,5 50 11 26 95 7 13 16 7 9 8 9 9 34 25 doustnym po 90—105 3 11 3 7,5 22 3 31 3 3 1 3 2 3 2 3 12 150—165 minutach 4 6 4 6 3 2,5 2 13 3 2 1 0,4 1 2 3 4 13 2. Dzialanie rozluzniajace miesnie i uspokajajace, badane na myszach.Badania przeprowadzano metoda Youg'a i LewisJa (Science 105, 368 (1947) na myszach samicach NMRI wlasnej hodowli, o wadze ciala 20—26 g za pomoca wolno obracajacego sie pochylonego o 30° w sto¬ sunku do osi pionowej drucianego cylindra (o dlu¬ gosci: 43 cm, srednicy: 22 cm, o szerokosci otworów siatki drucianej: 0,6 cm). Po doustnym zaaplikowa¬ niu badanej substancji w 1% zawiesiny tylozy gru¬ lo 40 45 50 55 605 91170 b pom po 10 myszy, badano zdolnosc trzymania sie w wolnoobracajacym sie (2 obroty na minute) cylin¬ drze w stosunku do grupy zwierzat kontrolnych.Dawke ED50 oznaczono graficznie. Jest to dawka przy której w róznych okresach czasu 50% zwie¬ rzat wypadlo. Wyniki badan podane sa w nastepu¬ jacej tablicy.Tablica Substan¬ cja 1 A B C D E F G H I K L M N O P Q R ED50 mg/kg przy podawaniu doustnym po: 3J—60 2 ,5 26 40 29 11 13 16 48 4 65 1 200 46 90-120 3 7,5 11 16 32 13 4 8 22 8 4 4 3 1 4 22 8 210-240 4 8,5 6 34 16 9 2 3 19 17 6- 2 3 2 ' 2 3 8 8 270-300 minutach 7,5 ,5 ,5 14 3 3 8 "15 14 1 1 2 3 1 6 8 11 3. Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc oznaczano po doustnym poda¬ niu grupom z 10 myszy (stosunek plci 1 : 1) wlasnej hodowli. LD50 oznaczono za pomoca graficznej ekstrapolacji wedlug metody Lichtfield'a i Wilco- xon'a (J. Pharmacol exp. Therap. 96, 99 (1949) z procentowej ilosci zwierzat, które padly po róznych dawkach, w ciagu 14 dni. Wyniki podane sa w na¬ stepujacej tablicy.Tablica Substancja A B C D 1 E F G H L O LD50 mg/kg po 338 1340 6400 2900 3200 800 118 442 162 800 podaniu doustnym (0 sposród 10 zwierzat padlo) * W celu farmaceutycznego stosowania mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 przerabiac w zwykle stosowane postacie uzytkowe. Dawka jednostkowa wynosi przy tym 0,5—5 mg, zwlaszcza jednak 1—2 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. O ile w przykladach nie zaznaczono inaczej, zawsze wyodrebnia sie zwiazek trans, przy czym pod „trans" nalezy rozumiec polozenie pierscienia piperazynowego w stosunku do aromatów w pozycji 1 pierscienia cyklobutanowego.Przyklad I. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol- -1 Roztwór 36,8 g (0,15 mola) 4-trójmetylosililoksy- -bromobenzenu w 50 ml absolutnego czterowodoro- furanu wkrapla sie powoli do 3,64 g (0,15 mola) wiór¬ ków magnezowych w 30 ml absolutnego czterowo- dorofuranu. Po dodaniu okolo 1/3 4-trójmetylosili- loksy-bromobenzenu zapoczatkowuje sie reakcje przez ogrzewanie w obecnosci ziarnka jodu i pro¬ wadzi reakcje pod chlodnica zwrotna do konca.Do gotowego reagenta Grignarda wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 14,4 g (0,05 mola) 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-2-pirydylo)-piperazynylo]- -cyklobutanu (temperatura topnienia 126—127°C) w 40 ml absolutnego czterowodorofuranu i ogrzewa nastepnie do doprowadzenia reakcji do konca przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna.Po pozostawieniu przez noc wkrapla sie chlo¬ dzac lodem 150 ml 6n kwasu solnego, przy czym wytraca sie chlorowodorek pozadanego produktu.Osad odsacza sie i miesza w nadmiarze wodnego roztworu sody przez 2 godziny i znowu odsacza, osad rozpuszcza w estrze kwasu octowego, prze¬ mywa roztworem octanu z roztworem sody i suszy nad siarczanem sodu, oraz usuwa rozpuszczalnik w prózni. Surowy produkt przekrystalizowuje sie 1 raz stosujac wegiel aktywny, z malej ilosci eta¬ nolu i 1 raz z izopropanolu. Otrzymuje sie 8,2 g (43% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysz¬ talków o temperaturze topnienia 214—216°C.Po dodaniu nadmiaru 6n kwasu solnego do go¬ racego roztworu etanolowego zasady krystalizuje przy oziebianiu dwuchlorowodorek, o temperatu¬ rze topnienia 197°C (rozklad).Zwiazki w przykladach II—LXIX wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad II. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-(4- -fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3^(4-fenylo -piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grig¬ narda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc: 39°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 113°C (z propanolu).Przyklad III. l-(4-benzyloksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje. Grig¬ narda z 4-benzyloksybromobenzenem w czterowodo- rofuranie. Wydajnosc 16% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 125—128°C (z izopropanolu).Przyklad IV. l-(3-benzyloksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol- -1 Wytwarza sie "z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar¬ da z 3-benzyloksybromobenzenem w czterowodoro- furanie. Wydajnosc: 41% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 108°C (z metanolu).7 91170 8 Przyklad V. l-(4-metoksyfenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar- da z 4-metoksybromobenzenu w czterowodorofura- nie. Wydajnosc 54% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia zwiazku trans 159—160°C (z eta¬ nolu). Wydajnosc zwiazku cis: 3% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 145—146°C naftowego).Przyklad VI. l-(3-etoksyfenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- pipefazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar¬ da z 3-metoksybromobenzenem w czterowodorofu- ranie. Wydajnosc 40% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia zwiazku trans: 168—169°C (z izopropanolu). Wydajnosc zwiazku cis: 3% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 159°C (z eteru naftowego).Przyklad VII. l-(2-metoksyfenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3n(4-fehylo-piperazynylo)-cyklobutanól-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-{4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar¬ da z 2-metoksybromobenzenem w czterowodorofu- ranie. Wydajnosc: 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 187—188°C (z octanu etylu).Przyklad VIII. l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,2,- 4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobu- tanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-<4-fenylo- pieperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grig- narda z 3,4-dwumetoksybromobenzenem w cztero¬ wodorofuranie; wydajnosc 29% wydajnosci teore¬ tycznej* temperatura topnienia 188—190°C (z ace¬ tonu).Przyklad IX. l-(3,4-metylenodwuaksyfenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cy- klobutanol-L Wytwarza sie z 2^,4,4-ezterómetylo-3-(4-fenylo- Tpiperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grig- narda z 3,4-metylenodwuoksybromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydajnosc: 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 172—174°C (z estru kwasu octowego).P r z y k l a d X. l-(2,3,4-trójmetoksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar¬ da. z 2,3,4-trójmetoksybromobenzenem w czterowodo¬ rofuranie. Wydajnosc: 14% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia zwiazku cis: 148—150°C (z octanu metylu).Przyklad XI. l-(4-metylofenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Wytwarza sie 2 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenyIo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Gri¬ gnarda z 4-bromotoluenem w eterze. Wydajnosc 37% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 84—87°C (z eteru naftowego).Przyklad XII. l-(4-fluorofenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperyzynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar- da z 4-fluorobromobenzenem w eterze. Wydajnosc % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 84—87°C (z eteru naftowego).Przyklad XIII. l-(4-bromofenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-<(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar- da z 2,4-dwubromobenzenem w eterze. Wydajnosc 21% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie- 0 nia 119—122°C (z etanolu).Przyklad XIV. l-(4-trójfluorometylofenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cy- klobutanol-1.Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignar- da z 4-trójfluorometylobromobenzenem w eterze.Wydajnosc 14% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 113°C (z metanolu).Przyklad XV. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- 0 [4^(4-metoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-meto- ksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reak¬ cje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydaj¬ nosc 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 167—168°C (z etanolu).Przyklad XVI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4^2-metoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[-4-(2-meto- ksyfenylo)-piperazyn^lo]-cyklobutanonu przez re- 0 akcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc 41% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 128—129°C (z estru naftowego).Przyklad XVII. 1-fenylo-2,2,4,4^czterometylo- -3-[4^4-etoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazynyloJ-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc 37% wydajnosei teoretycznej, temperatura topnienia 154—155°C (z estru kwasu octowego).D Przyklad XVIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-4[-(2-etoksyfenylo)-piperyzynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-etoksy- fenylo)-piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w czterofuranie. Wy- dajnosc: 36% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 90°C (rozklad, z metanolu).Przyklad XIX. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-<2,4-dwumetoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 j Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2,4-dwu- metoksyfenylo)-piperazynylo)-cyklobutanon przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w czterowodo¬ rofuranie. Wydajnosc 61% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 154—155°C (z metanolu). j Przyklad XX. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-<2-metylofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-mety- lofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc , 17% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 124—125°C (z izopropanolu).Przyklad XXI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4^(2,6-dwumetylofenylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2,6-dwu-91170 9 10 metylofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc 14% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 154—155°C (z etanolu).Przyklad XXII. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(2-etylofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterome1;ylo-3-[4-<2-etylo- fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 38% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 136—137°C (z etanolu).Przyklad XXIII. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- 3-[4-(4-fluorofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-:Czterometylo-3-[4-(4-fluoro- fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 37% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 165—166°C (z estru kwasu octowego).Przyklad XXIV. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(4-chlorofenylo-piperyzynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-chlo- rofenylo)-piperazynolo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 141 — 142°C (z izopropanolu).Przyklad XXV. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4n(4-bromofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-bromo- fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 11% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 161°C (z eteru naftowego).Przyklad XXVI. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(2-bromofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-bromo- ienylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 14%, temperatura topnienia 134 — 135°C (z etanolu).Przyklad XXVII. l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3-[4-(3-trójfluorometylofenylo)-piperazynylo]-cy- klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-trój- fluorometylofenylo)-p^perazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w ete¬ rze. Wydajnosc 30% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 92—94°C (z izopropanolu).Przyklad XXVIII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-f4-(4-metoksyfenylo)-piperazy:iy- lo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-meto- ksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenze- nem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc 25% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 200—201°C (z estru kwasu octowego) (z eteru naftowego).Przyklad XXIX. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4n(2-metoksyfenylo)-piperazynylo]- -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-meto- ksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc 9% wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia 118—119°C (z czterochlorku wegla).Przyklad XXX. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4 ? -czterometylo-3-[4-(4-etoksyfenylo)-piperazynylo]- -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-<4-etoksy- a fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydaj¬ nosc 6% wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia 165—166°C (z estru kwasu octowego).Przyklad XXXI. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(4-benzyloksyfenylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-benzy- loksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re- akcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenze- nem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc 54% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 194r^l95°C (z metanolu).Przyklad XXXII. l-<4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(3,4-dwumetoksyfenylo)-pipera- zynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-<(3,4-dwu- metoksyfenylo)-piperazynylo] -cyklobutanoriu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydroli¬ ze. Wydajnosc 23% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 170—172°C (z chloroformu) eteru naftowego).Przyklad XXXIII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-(2,4-dwumetoksyfenylo)-pipera- zynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z" 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2,4-dwu- metoksyfenylo)-piperazyhylo]-cykiobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc 15% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 166—170°C (z metanolu).Przyklad XXXIV. H4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-(2-metylofenylo)-piperazynylo]- 40 -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-metylo- fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydaj- 45 nosc 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia 200—202°C (z benzenu) Przyklad XXXV. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3- [4H(2-etylofenylo)-piperazynylo] - -cyklobutanol-1 50 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[3-(2-etyló- fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydaj¬ nosc 57% wydajnosci teoretycznej, temperatura 55 topnienia 214—215°C (z etanolu).Przyklad XXXVI. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-<4-fluorofenylo)-piperazynylo]- -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-fluoro- 60 fenylio)-piperyzynylo]-cyklobutanu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wy¬ dajnosc 38% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 192—193°C (z metanolu). 65 Przyklad XXXVII. M4-hydroksyfenylo)-2,2,11 91170 12 4,4-czterometylo-3-[4^(4-bromofenylo)-piperazynylo] -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-bromo- fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydaj¬ nosc 9% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 200—201?'C (z metanolu).Przyklad XXXVIII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2, 4,4-czterometylo-3-[4-(2-bromofenylo)-piperazynylo] -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4^(2-bro- mofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenze- nem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc 34% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 215^-216°C (z metanolu).Przyklad XXXIX. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-{3,4-dwuchlorofenylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3,4-dwu- chlorofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czte¬ rowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydajnosc % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 213—215°C (z estru kwasu octowego).Przyklad XL. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3- [4^(3-trójfluorometylófenylo)-pipe- razynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-{3-trój- fluorometylofenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybro- mobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hy¬ drolize. Wydajnosc 25% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 197—198°C (z izopropanolu).Przyklad XLI. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(4-metylomerkaptofenylo)-pipe- razynylo]-cyklobutanol71 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-~(4-mety- lomerkaptofenylo) -piperazynylo] -cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybro- mobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hy¬ drolize. Wydajnosc 46% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 189—192°C (z izopropanolu).Przyklad XLII. l-(4-metoksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(4-metoksyfenylo)-piperazynylo] -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-meto- ksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z 4-metoksybromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydajnosc 61% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia zwiazku trans: 149—150°C (z estru kwasu octowego), wydajnosc zwiazku cis: 3% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia zwiazku cis: 183—185°C (z etanolu).Przykla'd XLIII. l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2. - 2,4,4-czterometylo-3-[4^(4-metoksyfenylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-meto- ksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z 3,4-dwumetoksybromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydajnosc 35% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 184—185°C (z estru kwasu octowego).Przyklad XLIV. l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2, 2,4,4-czterometylo-3-f4-(2-metoksyfenylo)-piperazy- nylo]-cyklobutan-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-meto- ksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu frrzez re¬ akcje Grignarda z 3,4-dwumetoksybromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydajnosc 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 151—153°C (z metanolu).Przyklad XLV. l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2, 2,4,4-czterometylo-3-[4-(£-fluorofenylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-2-[4-(4-fluoro- fenylo)-piperazynyló]-Cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 3,4-dwumetoksybromobenzenem w czte¬ rowodorofuranie. Wydajnosc 18% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 181—182°C (z estru kwasu octowego).Przyklad XLVI. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2- -dwumetylo-3-[4-fenylo-piperazynylo]-cyklobuta¬ nol-1 Wytwarza sie z 2,2-dwumetylo-3-[4-fenylo-pipe- razynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowo- dorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydajnosc 9% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia zwiazku trans: 198—200°C (z izopropanolu), wydaj¬ nosc zwiazku cis: 10% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 151—153°C (z estru kwasu octowego).Przyklad XLVII. M4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[(3-metylo-4-fenylo)-piperazynylo] -cykloheksanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[(3-metylo- -4-fenylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez rea¬ kcje Grignarda z~ 4-trójmetylosililoksybromobenze- nem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc: 52% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 153—154°C (z etanolu). 40 Przyklad XLVIII. l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 45 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 135—136°C (z benzenu).Przyklad XLIX. l-(4-metoksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 50 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-metoksybromobenzenem w czterowo¬ dorofuranie. Wydajnosc 19% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia dwuchlorowodorku 138— 55 —140°C (rozklad).Przyklad L. l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3- [4-<(2-pirydylo)-piperazynylo]-cy¬ klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- 60 dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 3,4-dwumetoksybromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydajnosc 30% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 201—203°C (z chloroformu (eteru). 65 Przyklad LI. l-(2,3,4-trójmetoksyfenylo)-2,2.13 91170 14 4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cy- klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda ..z 2,3,4-trójmetoksybromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydajnosc: 23% wydajnosci teoretycznej, tehiperatura topnienia mieszaniny zwiazków cis (trans: 135—136°C (z etanolu).Przyklad LII. M4-metylofenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez . reakcje Grignarda z 4-bromotoluenem w eterze. Wydajnosc 23% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 140—142°C (z butanolu).Przyklad LIII. l-(4-fluorofenylo-3-[4-(2-piryr dylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-fluorobromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc: 31% wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia 150—152°C (z metanolu).Przyklad LIV. l-(4-bromofenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4^(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 1,4-dwubromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia dwuchlorowodorkii 242—V244°C (roz¬ klad), s Przyklad LV. l-(4-trójfluorometylofenylo)-2, 2,4,4-czterometylo-3-[4-»(2-pirydylo)-piperazynylo]- -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójfluorometylobromobenzenem w eterze. Wydajnosc: 21% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 123—124°C (z eteru nafto¬ wego).Przyklad LVI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(3-metylo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobu- tanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-mety- lo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc 39% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 175—177°C (z acetonu).Przyklad LVII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(3-metylo-2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-mety- lo-2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydroli¬ ze. Wydajnosc 45% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia dwuchlorowodorku 162°C.Przyklad LVIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(4-metylo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobu- tanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4^(4-mety- lo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc: 14% wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia 124—126°C (rozklad) (z estru kwasu octowego).Przyklad LIX. M4-hydroksyfenylo)-2&4,4 -czterometylo-3-[4-4-metylo-2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-mety lo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetyIosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc: 32% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 202—203°C. (z estru kwasu octowego).Przyklad LX. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(6-metylo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobu- tanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(6-mety- lo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w czterowodo¬ rofuranie. Wydajnosc 57% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 126—128°C (z izopropanolu).P r z y k l a*d LXI. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(6-metylo-2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(6-mety- lo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydroli¬ ze. Wydajnosc 61% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 201°C (z acetonu).Przyklad LXII.- l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4H(5-bromo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(5-bro- mo-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc 35% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 159—160°C (z estru kwasu octowego).Przyklad LXIII. M4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[41(5-bromo-2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(5-bro- mo-2-pirydylo)-piperazyhylo] -cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z. 4-trójmetylosililoksybromoben- zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize.Wydajnosc 4% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia I93°C (rozklad) (z estru kwasu octo¬ wego).Przyklad LXIV. l-fenylo-2,2-dwumetylo-3-[ 4-^(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z 2,2-dwumetylo-3-[4-(2-pirydylo- -piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grig¬ narda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 181 —183°C (z chloroformu (metanolu).Przyklad LXV. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2- -dwumetylo-3-[4w(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 " Wytwarza sie z 2,2-dwumetylo-3-[4-(2-pirydylo)- -piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grig¬ narda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydaj¬ nosc 21% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 186—187°C (z etanolu).Przyklad LXVI. l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3-[2-metylo-4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-191170 16 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[2-metylo-4- (2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez re¬ akcje Grignarda z bromobenzenem w eterze. Wy¬ dajnosc lle/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 158—159°C (z etanolu).Przyklad LXVII. H4-hydroksyfenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3^[2-metylo-4-(2-pirydylo)-piperazy- nyloj-cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4*czterometylo-3-[2-metylo- -4-<2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trójmetylosililoksybromoben¬ zenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydroli¬ ze. Wydajnosc llf/t wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia 181—183°C (z estru kwasu octo¬ wego).Przyklad LXVIII. l-(4-izoprópoksyfenylo)-2, 2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynyló]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo- -piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grig¬ narda z 4-izopropoksybromobenzenem w czterowo¬ dorofuranie. Wydajnosc 42^/e wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia 131—132°C (2 metanolu).Przyklad LXIX. l-(4-izopropoksyfenylo)-2,2, 4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cy- klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-piry- dylo)-piperazynylo] -cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-izoprppoksybromobenzenem w czte¬ rowodorofuranie. Wydajnosc 62V« wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 107—108°C (z izopro- panolu).Przyklad LXX. l-fenylo-2,2-dwumetylo-4,4- -dwuetylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobutanol-l Do 0,84 g (0,12 mola) drobno pokrajanego litu w 50 ml absolutnego eteru dodaje sie 3,0 g bromo¬ benzenu, po czym ogrzewa sie az do rozpoczecia reakcji, nastepnie wkrapla podczas mieszania dal¬ szych 6,5 g bromobenzenu w 50 ml absolutnego eteru (lacznie 9,5 g=0,06 mola bromobenzenu) i o- grzewa przez 3 godziny do wrzenia. W temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 6,3 g (0,02 mola) 2,2-dwumetylo*3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobuta- nonu (temperatura topnienia 67—69°C w 50 ml ab¬ solutnego eteru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzac lodem dodaje sie 50 ml 6n kwasu solnego i 200 ml wody i rozdziela fazy w rozdzielaczu.Faze wodna alkalizuje sie rozcienczonym lugiem sodowym i ekstrahuje 3 razy estrem kwasu octo¬ wego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu zateza sie roztwór octanu sodu w prózni. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie 2 razy z estru naftowego. Otrzy¬ muje sie 3,5 g (44°/o wydajnosci teoretycznej) mie¬ szaniny zwiazków cis/trans l-fenylo-2,2-dwumetylo- -4,4-dwuetylo-3-(4rfenylo-piperazynylo) - cyklobuta- nolu-1, o temperaturze topnienia 100—102°C.Przyklad LXXI. l-(2,4,6-trójmetylofenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cy- klobutanol-1 , Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- piperazynylo)-cyk!obutanonu przez reakcje z 2,4,6- trójmetylobromobenzenem i litem, analogicznie jak w' przykladzie LXX. Wydajnosc: 30% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 152—153°C (z izopropanolu).Przyklad LXXII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4^(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo] -^cyklobutanol 6,0 g (0,013 mola) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo^3- [4-(4-benzyloksyfenyl-piperazynylo]-cyklobutanolu uwodornia sie w 80 ml lodowatego kwasu octowe¬ go w temperaturze 50°C, pod cisnieniem 50 atm w obecnosci 1 g 10°/t palladu na weglu w ciagu 4 godzin. Katalizator odsacza sie, przesacz odparo¬ wuje w prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w roz¬ cienczonym roztworze sody i ekstrahuje estrem kwasu octpwego. Otrzymany z roztworu estru kwa- su octowego surowy produkt przekrystalizowuje sie z etanolu 2 razy. Otrzymuje sie 2,7 g (54Vo wydaj¬ nosc' teoretycznej) bezbarwnych krysztalów, o tem- perati^rze topnienia 191—193°C.Przyklad LXXIII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo] « cyklobutanol-1 Analogicznie jak w przykladzie LXII wytwarza sie przez uwodornienie l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-(4-benzyloksyfenylo]-piperazyny- lo)-cyklobutanolu-l w lodowatym kwasie octowym wobec palladu na weglu, w temperaturze 50°C. Wy¬ dajnosc 33°/t wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 217—220QC (z metanolu).Przyklad LXXIV. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol -1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXII przez uwodornienie l-(4-benzyloksyfenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-<4-fenylo-piperazynylo)-cyklo- butanolu-1 w eterze wobec palladu na weglu w temperaturze pokojowej. Oczyszczanie za pomoca chromatografii kolumnowej. Wydajnosc 57°/o wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 198— 200°C (z benzenu). 40 Przyklad LXXV. l-(3-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-(4-fenylopiperazynylo)-cyklobutanol- -1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXII przez uwodornienie l-(3-benzyloksyfenylo)- 45 -2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylp)-cy- klobutanolu-1 w etanolu wobec palladu na weglu, w temperaturze 50°C. Oczyszczanie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej. Wydajnosc 39% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 210—211°C (z 50 metanolu).Przyklad LXXVI. l-(acetoksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobuta- nol-1 Roztwór 6,5 g (0,064 mola) bezwodnika kwasu 55 octowego w 50 ml pirydyny wkrapla sie podczas mieszania, w temperaturze 0°C, do 6,0 g (0,016 mola) l-(4-hydroksyfenylo)^2,2,4,4-czterometyló-3-(4- fenylo-piperyzynylo)-cyklobutanolu-l w 50 ml piry¬ dyny, po czym pozostawia przez noc w temperatu- Q0 rze 5°C, wlewa mieszanine reakcyjna do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. Faze chlorofor-v mowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparpwuje w prózni. Po dwukrotnym prze- krystalizowaniu pozostalosci z estru kwasu octo- 65 wego otrzymuje sie 4,5 g (68°/o wydajnosci. teore-17 91170 18 tycznej) produktu o temperaturze topnienia 196— 199°C.Przyklad LXXVII. l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3-[4-(4-acetoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVI przez acetylowanie l-fenylo-2,2,4,4-cztero- metylo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo] -cyklo- butanolu-1 bezwodnikiem octowym w pirydynie.Wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 143—145°C (z metanolu).Przyklad LXXVIII. l-(4-benzyloksyfenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-i(4-fluoroferiylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-1 Mieszanine 3,5 g (0,009 mola) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(4-fluorofenylo)-pipera- zynylo]-cyklobutanolu-l, 2,8 g (0,02 mola) chlorku benzoilu, 2,8 g (0,020 mola) chlorku benzoilu, 2,8 g (0,020 mola) weglanu potasu i 40 ml absolutnego dioksanu ogrzewa sie przez 4 godziny do tempera¬ tury 100°C. Po oziebieniu osad odsacza sie, prze¬ sacz odparowuje w prózni i pozostalosc przekrysta- lizowuje z metanolu. Wydajnosc 1,9 g (42% wy¬ dajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 185— 187°C.Przyklad LXXIX. l-(4-benzoiloksyfenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo]-piperazynylo-- cyklobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVIII przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanolu-1 z chlorkiem benzoilu w obecnosci we¬ glanu potasu w wrzacym dioksanie. Wydajnosc 51% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 180—182°C (z estru kwasu octowego).Przyklad LXXX. M4-izobutyryloksyfenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-etylofenylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVIII przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-(2-etylofenylo)-piperazynylo]-cy- klobutanolu-l z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci weglanu potasu w wrzacym acetonie. Wydajnosc 50% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 130—133°C (z metanolu).Przyklad LXXXI. l-(4-izobutyryloksyfenylo) -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-{2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVIII przez reakcje l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4n(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanolu-1 z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci weglanu potasu w wrzacym acetonie. Wydajnosc 54% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 133—135°C (z acetonu).Przyklad LXXXII. l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3-[4-(4-benzoiloksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobu- tanol-l Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVIII przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4--czteromety- lo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo] -cyklobuta- nolu-1 z chlorkiem benzoilu w obecnosci weglanu potasu w wrzacym dioksanie. Wydajnosc 8% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 197— 198°C (z metanolu).Przyklad LXXXIII. l-fenyIo-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(4-izobutyryloksyfenylo)-piperazynylo]-cy^ klobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVIII przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3-[4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nolu-1 z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci trójety- loaminy w eterze w temperaturze 20°C. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie- nia 148—149°C (z eteru naftowego).Przyklad LXXXIV. l-fenylo-2,2,4,4-czterome- tylo-3-{4-(3-acetoksy-pirydylo)-piperazynylo]-cyklq- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXVI- przez acylowanie l-fenylo-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cy- klobutanolu-1 bezwodnikiem octowym w pirydynie.Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 165—166°C (z etanolu).P r z y k l a d LXXXV. H4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynyloJ-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]- -cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trój- metylosililoksybromobenzenem w czterowodorofura¬ nie i nastepnie hydrolize. Zwiazek cis oddziela sie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym (eluent:benzen:aceton=85:15) od prze- wazajacego go zwiazku trans. Wydajnosc 2% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura zwiazku cis 203—205°C (z izopropanolu).Przyklad LXXXVI. 1-fenylo-2,2,4,4-czterome- tylo-3-[4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 1 z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-i(3-benzyloksy-2-pirydylo)- -piperazynylo]-cyklobutanonu przez reakcje Grig¬ narda z bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 53% 40 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia dwuchlorowodorku 163—168°C...Przyklad LXXXVII. l-(4-hydroksyfenylo) -2,2,4,4-czterometylo-3^[4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)- -piperazynylo]-cyklobutanol-1 45 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 1 z 2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)- -piperazynylo]-cyklobutatonu przez reakcje Grig¬ narda z 4-trójmetylosililoksybromobenzenem w czterowodorofuranie i nastepnie hydrolize. Wydaj- 50 nosc 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia 195—196°C (z izopropanolu).Przyklad LXXXVIII. l-(4-izopropylofenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cy- klobutanol-1 55 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cy- klobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-izopropy- lobromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydaj¬ nosc 16% wydajnosci teoretycznej, temperatura 60 topnienia 121—123°C (z estru kwasu octowego).Przyklad LXXXIX. l-(4-izopropylofenylo)- -2,2,4,4-czterometylO-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I K z 2^,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydyló)-piperazyny-19 91170 26 lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-izo- propylo-bromobenzenem w czterpwodorofuranie.Wydajnosc 20% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 118—120°C (z eteru naftowego).Przyklad XC. l-i(4-chlorofenylo)-2,2,4,4-cztero- metylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol- -1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-chlo- robromobenzenem w eterze. Wydajnosc 25% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 151— 152°C (z etanolu).Przyklad XCI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LXXII przez uwodornienie l-fenylo-2,2,4,4-cztero- metylo-3-[4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 w ukladzie metanol/woda (9/1) wo¬ bec palladu na weglu w temperaturze pokojowej.Oczyszczanie za pomoca chromatografii kolumno¬ wej. Wydajnosc 43% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura- topnienia 196—197°C.Przyklad XCII. l-(4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cy{clobutanol-l Wytwarza sie., analogicznie jak w przykladzie LXXII przez uwodornienie l-(4-hydroksyfenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-benzyloksy-2-pirydylo)- -piperazynylo]-cyklobutanolu-l w ukladzie metanol (woda) 9/1) wobec palladu na weglu w temperatu¬ rze pokojowej. Oczyszczanie za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej. Wydajnosc 43% wydajnosci te¬ oretycznej, temperatura topnienia 218—220°C.Przyklad XCIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(4-izopropoksyfenylo)-piperazynylo]-cyklobu- tanol-1 Mieszanine 1,0 g (2,6 mmola) l-fenylo-2,2,4,4-czte- rometylo-3- [4-(4-hydroksyfenylo)-piperazynylo]-cy- klobutanolu-1, 0,4 g (3,0 mmola) bromku izopropy¬ lu, 0,4 g (2,6 mmola) weglanu potasu i 100 ml eta¬ nolu ogrzewa sie podczas mieszania do wrzenia przez 16 godzin. Osad odsacza sie, przesacz zateza w prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i eks¬ trahuje 3 razy 2n lugiem sodowym i raz woda.Z fazy organicznej po wysuszeniu i odparowaniu wyodrebnia sie surowy produkt. Po przekrystali- zowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,6 g (55% wy¬ dajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 105—106°C.Przyklad XCIV. l-(4-etoksyfenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Do 1,0 g (2,6 mmola) M4-hydroksyfenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanolu-1 w 1,5 ml 10% lugu sodowego dodaje sie powoli w temperaturze 5°C 0,4 g (2,6 mmola) siarczanu dwuetylu, po czym miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i ogrzewa przez 3 godziny do temperatury 80°C. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ekstrahuje sie 2 razy benzenem.Faze benzenowa przemywa sie rozcienczonym lu¬ giem sodowym, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc po odparo¬ waniu krystalizuje sie przy rozcieraniu z eterem naftowym. Otrzymuje sie 0,1 g (9% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 114—115°C.Przyklad XCV. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3^[4-3-metoksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobu- tanol-1 Do roztworu 1,1 g (0,004 mola) dwuazometanu w 60 ml eteru' (wytworzonego z nitrozometylomoczni- ka i wodorotlenku potasu) dodaje sie w tempera¬ turze 0°C 1,5 g (0,004 mola) l-fenylo-2,2,4,4-cztero- metylo-3-[4-(3-hydroksy-2-pirydylo)-piperazynylo]- cyklobutanolu-1, rozpuszczonego w 25 ml eteru.Pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej, mie- sza jeszcze przez 2 godziny i rozklada nadmiar dwuazometanu przez dodanie lodowatego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 2n kwasie solnym, ekstrahuje eterem, alkalizuje faze wodna rozcienczo- nym lugiem sodowym i wyodrebnia produkt przez trzykrotne ekstrahowanie eterem. Otrzymany z roz¬ tworu eterowego surowy produkt rozpuszcza sie w estrze kwasu octowego i przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w dwuwodo- rek. Po odsaczeniu otrzymuje sie 1,2 g (65% wy¬ dajnosci teoretycznej) krysztalów, o temperaturze topnienia 238°C (rozklad).Przyklad XCVI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-(3-karboksy-2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Mieszanine 440 mg (1 mmol) l-fenylo-2,2,4,4-czte- rpmetylo-3-[4^(3-karboetoksy-2-pirydylo)-piperazy- nylo]-cyklobutanolu-l, 5 ml In lugu sodowego (5 mmoli wodorotlenku sodowego) i 10 ml etanolu ogrzewa sie do temperatury 100°C. Po oziebieniu doprowadza sie do wartosci pH 5—6 przez dodanie okolo 0,4 ml lodowatego kwasu octowego i zateza w prózni do objetosci okolo 5 ml. Produkt wytraca sie i odsacza. Otrzymuje sie 250 mg (61?/o wydaj- 40 nosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 210°C (rozklad).P r z y k l a d XCVII. l-(4-etylo-fenylo)-2,2,4,4-czte- metylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobutanol- -1 45 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-ety- lo-bromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydaj¬ nosc 31% wydajnosci teoretycznej, temperatura 50 topnienia 122—123°C (z izopropanolu).Przyklad XLVIII. 1 -(4-propylo-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 55 z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-pro- pylo-bromobenzenem w czterowodorofuranie. Wy¬ dajnosc 38% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 123—124°C (z izopropanolu). 60 Przyklad XLIX. l-(4-butylo-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[M2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I przez reakcje Grignarda z 4-butylo-bromobenzenem 65 w czterowodorofuranie. Wydajnosc 51% wydajnosci21 91170 22 teoretycznej, temperatura topnienia 112—113°C (z izopropanolu).Przyklad C. D,L-M4-butylo-2-fenylo)-2,2,4,4- -czterometyIo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynyló]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-bu- tylo-2-bromobenzenem "w czterowodorofuranie. Wy¬ dajnosc 38% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 91—93°C (z eteru naftowego).PrzykladCI. l-(4-izobutylo-fenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4^(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Iz 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- Io]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-izo- butylo-bromobenzenem w czterowodorofuranie. Wy¬ dajnosc 58°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 140—141°C (z izopropanolu).Przyklad CII. H4-butylo-fenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje z 4-III-rzed. butylo- -bromobenzenem w czterowodorofuranie. Wydaj¬ nosc 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 176°C (z metanolu).Przyklad CIII. l-(4-n-pentylo-fenylo)-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-n- -pentylo-bromobenzenem w czterowodorofuranie.Wydajnosc 50% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 90—92°C (z eteru naftowego).Przyklad CIV. l-(4-III-rzed.pentylo-fenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]- -cyklobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-<2-pirydylo)-piperazyny- lo)-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-III- -rzed.pentylo-bromobenzenem w czterowodorofura¬ nie. Wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 152—153°C, (z eteru naftowego).Przyklad CV. l-(4-cykloheksylo-fenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cy- klobutanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3- [4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-cy- kloheksylo-bromobenzenem w czterowodorofuranie.Wydajnosc 54% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 154°C (z etanolu).Przyklad CVI. l-(3-hydroksy-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 3-trój- metylosililoksy-bromobenzenem w czterowodorofu¬ ranie i nastepnie odszczepienie ochronnej grupy trójmetylosililowej za pomoca rozcienczonego kwa¬ su solnego. Wydajnosc 23% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia 211—212°C (z estru ety¬ lowego kwasu octowego).Przyklad CVII. l-(2-hydroksy-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z mie- L0 szanina 2-trójmetylosililoksy-i 4-trójmetylosililoksy- bromobenzenu w stosunku 1:1 w czterowodorofu¬ ranie i nastepnie odszczepienie grupy ochronnej trójmetylosililowej za pomoca rozcienczonego kwa¬ su solnego. Rozdzielenie za pomoca chromatografii [5 kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluent: chlo¬ roform: aceton = 4:1. Wydajnosc 1,3% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 142°C.Przyklad CVIII. l-(3-chloro-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-{2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- !0 butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 3-chlo- ro-bromobenzenem w eterze. Wydajnosc 31% wy- !5 dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 198— —199°C (z etanolu)- Przyklad CI3C. M2-chloro-fenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo] -cyklobuta- nol-1 t0 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda w ete¬ rze z 2-chloro-bromobenzenem. Wydajnosc 30% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 91PC l5 (z etanolu).Przyklad CX. l-(3-metylo-fenylo)-2,2,4,4-czte- rometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 0 z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 3-me- tylo-bromobenzenem w czterowodorofuranie. Wy¬ dajnosc 34% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 151°C (z izopropanolu). l5 Przyklad CXI. l-(2-metylo-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4^(2-pirydylo)-piperazyny- 0 lo]-cyklobutanonu przez reakcje-Grignarda z 2-me- tylo-bromobenzenem w czterowodorofuranie. Wy¬ dajnosc 46% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 137—138°C (z izopropanolu).Przyklad CXII. l-(4-hydroksy-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3- [4^(3-pirydylo)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(2-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z 4-trój- 0 metylosililoksy-bromobenzenem w czterowodorofu¬ ranie i nastepnie hydrolityczne odszczepienie gru¬ py ochronnej za pomoca rozcienczonego kwasu sol¬ nego. Wydajnosc 34% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 231—233°C (z etanolu).Przyklad CXIII. l-(4-chloro-fenylo)-2,2,4,4-91170 23 24 Pr z y k l a d CXX. l-(4-cykloheksylo-fenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynylol^cy- klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo- -piperazynylG]-cyklobutanonu przez reakcje Grig- narda z 4-cykloheksylo-bromobenzenem w cztero- wodorofuranie, analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc 62% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia 144°C (z etanolu).Przyklad. C3CXL lr(4-III-rzed.butylo-fenylo)- 1-2,2j4,4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynylo]-cy- klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo- -piperazynyloj-cyklobutanonu przez -reakcje Grig- narda z 4-III-rzed.butylo-bromobenzenem w czte- rowodorofuranie. Wydajnosc 47°C wydajnosci te¬ oretycznej, temperatura topnienia 152°C (z etanolu).P r z y klad CXXII. l-(4-n-pentylo-fenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynylo]-cyklobuta- noM Wytwarza sie przez reakcje Grignarda z 2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynylo]-cyklobuta- nonu z 4-n-pentylo-bromobenzenem w czterowodo- rofuranie, analogicznie jak w przykladzie I. Wy- dajnosc 29% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 58°C (z etanolu).Przyklad CXXIII. l-(4-III-rzed.pentylo-feny- lo)-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynylo]- -cyklobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo- -piperazynyloj-cyklobutanpnu przez reakcje Grig¬ narda z 4-III-rzed.-pentylo-bromoberizenem w czte- rowodorofuranie, analogicznie jak w przykladzie I Wydajnosc-42% wydajnosci teoretycznej, tempera- tura topnienia 154—155°C (z estru naftowego). ^czterometylo-3-[4-(3-pirydylo)-piperazynylo] -cyklo- butanol-1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-(3-pirydylo)-piperazyny- lo]-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda w ete¬ rze. Wydajnosc 26% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia1211—212°C (z izopropanolu).Przyklad CXIV. l-fenylo-2,2,4,4-czteromety- lo-3-[4-(pirydylo-3)-piperazynylo]-cyklobutanol-l Wytwarza sie z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[- 4-(4-chloro-pirydylo-3)-piperazynylo]-cyklobutano- lu-1 przez katalityczne uwodornienie wobec palladu na weglu, w metanolu, w obecnosci octanu sodu albo wiazania powstajacego kwasu solnego, w tem¬ peraturze pokojowej i pod cisnieniem wodoru, wy¬ noszacym 5 atm. Wydajnosc 54% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 211^214°C (z etano¬ lu).Przyklad CXV. l-(4-izopropylo-.fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-pirydylo-3)-piperazynylo]-cyklo- butanol-1 Wytwarza sie z l-(4-izopropylo-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-[4-(4-chloro-pirydylo-3)-piperazyny- lo]-cyklobutanolu-l przez katalityczne uwodornie¬ nie wobec palladu na weglu w metanolu, w obec¬ nosci octanu sodu dla zobojetnienia powstajacego kwasu solnego, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 5 atm wodoru. Wydajnosc 56% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 185—186°C (z metanolu).Przyklad CXVI. 1-fenylo-2^,4,4-czterometylo- -3-[4-(pirydylo^4)-piperazynylo]-cyklobutanoM Wytwarza sie z 2^,4,4-^czterometylo-3-[4-(pirydy- lo-4)-pilJterazyn^loJ-cyklobutanonu przez reakcje Grignarda z bromobenzenem w czterowodorofura¬ nie, analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc 12% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 273—275°C (z ukladu chloroform (etanol).Przyklad CXVII. l-(4-butylo-fenylo)-2,2,4,4- -czterometylo-3-(4-fenylo-piperazynylo)-cyklobuta- nol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-(4-fenylo- -piperazynylo)-cyklobutanonu przez reakcje. Grig¬ narda z 4-butylo-bromobenzenem w czterowodoro- furanie, analogicznie jak w przykladzie I. Wydaj¬ nosc 55% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 68—70°C (z izopropanolu).Przyklad CXVIII. DL-l-<4-butylo-2-fenylo)- -2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazyhylo]-cy- klobutanol-1 Wytwarza sie z 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo- -piperazynylo]-cyklobutanonu- przez reakcje Grig¬ narda z 4-butylo-2-bromobenzenem w czterowodo¬ rofuranie, analogicznie jak w przykladzie I. Wydaj¬ nosc 55% wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia' 107°C (z metanolu).Przyklad CXIX. l-(4-izobutylo-fenylo)-2,2,4, 4-czterometylo-3-[4-fenylo-piperazynylo]-cyklobu- tanol-1 * * ^-y^ - Wytwarza sie r 2;2,4,4-czterometylo-3-[4-fenylo- -piperazynylb]-cyklobutanonu przez reakcje Grig¬ narda z 4-izobutylobromobenzenem w czterowodo¬ rofuranie, analogicznie jak w przykladzie I. Wy¬ dajnosc 46% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 101—102°G (z izopropanolu). ..- PL