Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzyioamin o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Rt oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza grupe hydroksycyklo- heksylorwa lub, z wyjatkiem grupy 2-hydroksypropylowej, ewentualnie podstawiona 1—3 grupami hydroksylowy¬ mi rozgaleziona grupe alkilowa o 3-5 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci oprócz zwiekszonego dzialania na wytwarzanie czynnika powierzchniowoczynnego lub czynnika przeciwniedodmowego pecherzyków pluc maja dzialanie sekretolityczne i usmierzajace kaszel.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, Hal i 1 maja wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe -CH2 - lub -CO-.Jezeli A oznacza grupe -CH2-, wówczas hydrolize prowadzi sie ewentualnie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas solny lub octowy, skutecznie jednak w nieobecnosci kwasu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol-woda lub dioksan-woda, w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli A oznacza grupe -CO-, wówczas hydrolize prowadzi sie skutecznie w obecnosci kwasu takiego, jak kwas solny lub siarkowy lub szczególnie korzystnie w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, izopropanol, IH-rzed.butanol, ace¬ ton lub dioksan, w temperaturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Zwiazki stosowane jako produkty wyjsciowe sa czesciowo znane z literatury lub mozna je otrzymywac znanymi z literatury metodami.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A .oznacza grupe -CO- otrzy¬ muje sie np. przez chlorowcowanie odpowiednich benzoksazyn.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe -CH2- otrzymuje sie przez kondensacje odpo¬ wiednich fenoli i odpowiedniej aminy z nadmiarem formaldehydu.2 91887 Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami przeprowa¬ dzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Jako kwasy nadaja sie, np. kwas solny, fosforowy, bromowodorowy, siarkowy, mlekowy, winowy lub maleinowy.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmako¬ logiczne, oprócz zwiekszonego dzialania na wytwarzanie czynnika powierzchniowoczynnego lub czynnika prze- ciwniedodmowego równiez dzialanie sekretolityczne i usmierzajace kaszel.Tytulem przykladu poddano badaniom na aktywnosc biologiczna nastepujace zwiazki: A = chlorowodorek 3-bromo-2-hydroksy-N-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloaminy, B = chlorowodorek 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloaminy, C = chlorowodorek 3,5-dwubromo-N-/dwuhydroksy-III-rzed.-butylo/-2-hydroksybenzyloaminy, D = chlorowodorek 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N-III-rzed.pentylobenzyloaminy. 1. Dzialanie wyksztusne: Badanie na dzialanie wyksztusne prowadzono po zastosowaniu doustnym po 8 mg/kg badanej substancji uspionym swinkom morskim. Obliczanie zwiekszonego wydzielania prowadzono w ciagu 2 godzin przed i po podaniu badanej substancji /Perry i Boyd. Pharmakol. exp. Therap. 73, 65 (1941).Badanie na swinkach morskich: Substancja A B C D Zwiekszanie wydzielania +66% +70% +88% +80% 2. Ostra toksycznosc: Orientacyjna ostra toksycznosc oznaczano na grupach myszy, z których kazda skladala sie z bialych myszy, po podaniu dawki 500 mg/kg-5 000 mg/kg, doustnie kazdemu zwierzeciu. Czas obserwacji: 72 godziny.Substancja A B C D Ostra toksycznosc 500 mg/kg doustnie (0-5 zwierzat padlo) 5 000 mg/kg doustnie (0—5 zwierzat padlo) 5 000 mg/kg doustnie (0-5 zwierzat padlo) 5 000 mg/kg doustnie (0—5 zwierzat padlo) Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami w zwykle stosowane postacie uzytkowe, przy czym dawka jednostkowa wynosi 1—20 mg, zwlaszcza jednak 2—10 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloamina 1,0 g 6,8-dwubromo-3-/trans-4-hydroksy-cykloheksylo/-3,4-dwuhydro-2H-l,3-benzoksazynonu-2 ogrzewa sie do wrzenia w mieszaninie 30 ml Hl-rzed.butanolu i 25 ml 2n lugu sodowego, przez 1 godzine, pod chlodnica zwrotna. Oziebia sie, zadaje najpierw 30 ml 2n kwasu solnego, a nastepnie nadmiarem roztworu wodoroweglanu sodowego. Oddestylowuje sie alkohol w prózni i ekstahuje faze wodna dwa razy mieszanina czterowodorofuranu i eteru (1 :1). Organiczne ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezu izateza w prózni do malej objetosci.Zadaje sie na goraco eterem naftowym do rozpoczynajacego sie zmetnienia i pozostawia w zimnie do wykrystali¬ zowania tytulowego produktu, który topnieje w temperaturze 191-193°C. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 212-218° C (rozklad).Przyklad II. 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloamina 2 g 6,8-dwubromo-3,4-dwuhydroksy-3-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-2H-l ,3-benzoksazyny rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 20 ml metanolu i zadaje 5 ml wody. Po 15 minutach dodaje sie znowu 10 ml metanolu, odciaga krastaliczny osad i przemywa go metanolem. Zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu," zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego, przy czym krystalizuje chlorowodorek 3,5-dwubromo-2-hydro- ksy-N-/trans-4 -hydroksycykloheksylobenzyloaminy. Temperatura topnienia: 212—218°C (rozklad).Przyklad III. 3,5-dwubromo-N-/dwuhydroksy-III-rzed.butylo/-2-hydroksybenzyloamina 3 g 6,8-dwubromo-3,4-dwuhydro-3-/dwuhydroksy-III-rzed.butylo/-2H-l,3-benzoksazyny rozpuszcza sie91887 3 w 30 ml metanolu i zadaje 10 ml wody, przy czym zaczyna sie wydzielac osad. Po 1 godzinie odciaga sie osad i przemywa mala iloscia metanolu. Zasade rozpuszcza sie w malej ilosci absolutnego etanolu, zakwasza etanolo- wym roztworem kwasu solnego i zadaje eterem. Wykrystalizowany chlorowodorek 3,5-dwubromo-N-/dwuhydro- ksy-III-rzed.butylo/-2 -hydroksy-benzyloaminy topnieje w temperaturze 187-189°C.Przyklad IV. 3,5-dwubromo-N-/dwuhydroksy-III-rzed.butylo/-2-hydroksybenzyIoamina 1,8 g 6,8-dwubromo-3,4-dwuhydro-3-/dwuhydroksy-III-rzed.butylo/-2H-l,3-benzoksazynonu-2 ogrzewa sie do wrzenia w mieszaninie 50 ml 111-rzed.butanolu i 40 ml 2n lugu sodowego, przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Oziebia sie, zadaje 50 ml 2n kwasu solnego, destyluje alkohol w prózni i dodaje nadmiar wodorowegla¬ nu sodowego. Wytracona zasade odciaga sie i przemywa woda. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etano¬ lu, zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego i doprowadza chlorowodorek 3,5-dwubromo-N-/dwuhydro- ksy-III- rzed.butylo/-2-hydroksybenzyloaminy do krystalizacji. Temperatura topnienia: 187-189°C.Przyklad V. 3-bromo-2-hydroksy-N-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloamina Wytwarza sie z 6-bromo-3-/trans-4-hydroksycykloheksylo/-3,4-dwuhydro-2H-l,3-benzoksazynonu-2 analo¬ gicznie, jak w przykladzie I lub z 6-bromo-3-/trans-4-hydroksy-cykloheksylo/- 2H-l,3-benzoksazyny analogicznie, jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodorku: 194-196°C (rozklad).Przyklad VI. 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N-III-rzed.pentylobenzyloamina Wytwarza sie z 6,8-dwubromo-3-III-rzed.pentylo-3,4-dwuhydro-2H-l,3-benzoksazynonu-2 analogicznie, jak w przykladzie I lub z 6,8-dwubromo-3-III-rzed.pentylo-2H-l,3-benzoksazyny analogicznie, jak w przykladzie II.Temperatura topnienia: 202-206°C (rozklad). PL