PL91826B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rt i R^ które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfiuorometyIowa albo grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, i n ozna¬ cza liczbe 1—3.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna 2-amino-dwufenyloaminy o ogólnym wzo^ rze 2, w którym R, Rj, Rj i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwuchlorkiem kwasu malonowego w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran w temperaturze 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzyst¬ nie w temperaturze pokojowej, ewentualnie w obec¬ nosci trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina albo pirydyna.Potrzebne w procesie wedlug wynalazku sub¬ stancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac np. przez alkilowanie odpowiednio pod¬ stawionych przy atomie azotu 1-fenylo-benzimida- zoli zwiazkami dwualkilofosfinyloalkilowymi o ogól¬ nym wzorze 3 i nastepne rozszczepienie pierscie¬ nia za pomoca alkaliów.Redukcje wedlug wynalazku przeprowadza sie korzystnie w odpowiednim obojetnym rozpusz¬ czalniku, jak benzen, toluen, ksylen, czterowodo- rofuran, dioksan lub dwumetyloformamid, w tem¬ peraturze od 20°C do temperatury wrzenia stoso- 2 wanego kazdorazowo rozpuszczalnika. Szczególnie korzystny jest na ogól dodatek srodka wiazacego kwas, np. trzeciorzedowej zasady organicznej jak trójetyloamina lub pirydyna.Jako produkty koncowe, które otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku, nalezy wymienic np. nastepujace zwiazki: l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo-l,2,4,5- -czterowodoro-3H-l,5-benzodwuaizepino-2,4-dion, io 1-(dwumetylofosfinylometylo)-5-(4'-metoksyfeny- lo)-l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 6-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 1-(dwumetylofosfinylometylo)-7-fluoro-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylopropylo)-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 7-chloro-l-(dwuetylofosfinylometyIo)-5-fenylo- -1,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 7-chloro-l-(dwu-n-propylofosfinylometylo)-5-(2'- -fluorofenylo)-l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzo- M dwuazepino-2,4-dion, 918269182$ /-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-(2'-chlo- rofenylo)-l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwu- aizepino-2,4-dion, 7-bromo-l -(dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 1-(dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo-7-trój- fluorometylo-l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzo- dwuazepino-2,4-dion, l-(dwumetylofosfinylometylo)-7-metoksy-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowcdoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, l-(dwumetylofosfinylometylo)-8-metoksy-5-fenylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwuazepino- -2,4-dion, 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo)-3-metylo- -5-fenylo-l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodwu- azepino-2,4-dion, 7-chloro-5-(2'-chlorofenylo)-l-(dwumetylofosfiny¬ lometylo)-3-metylo-l,2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-ben- zodwuazepino-2,4-dion.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci o dzialaniu osrodkowo hamujacych, odprezajacym, rozluzniajacym, przedluzajacym dzialanie znieczu¬ lenia i przeciw drgawkowe przy bardzo malej tok¬ sycznosci.W porównaniu z odpowiednio zbudowanymi ben- zodwuazepinami, które nie zawieraja grupy dwu- alkilofosfinyloalkilowej, zwiazki wedlug wynalazku maja ponadto te izalete, ze sa lepiej rozpuszczalne w wodzie co czyni je szczególnie przydatnym do aplikacji pozajelitowej.Zwiazki wedlug wynalazku nadaja sie do stoso¬ wania jako srodki lecznicze do leczenia schorzen psychicznych, np. depresji, psychoneuroz, roztro- jów, stanów leku i napiecia o podlozu nerwico¬ wym i psychotycznym.Zwiazki wedlug wynalazku mozna aplikowac w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub w postaci cieklej jako roztwór, zawiesine lub emulsje. Postaci preparatów farmaceutycznych, których wytwarzanie odbywa sie za pomoca zna¬ nych metod galenowych moga zawierac obok sub¬ stancji czynnej znane srodki pomocnicze i nosniki i/lub inne terapeutycznie wartosciowe substancje, które nie reaguja z dana substancja. Mozna je wyjalawiac i. lub traktowac stabilizatorami.Przyklad. Otrzymywanie 7-chloro-l-(dwume- tylofosfinylometylo)- 5-fenylo- 1,2,4,5-czterowodoro- -3H-l,5-benzodwuazepino-2,4-dionu. a) 23 g 6-chloro-l-fenylo-benzoimidazolu w 100 ml ksylenu gotuje sie, mieszajac, w ciagu godzin pod chlodnica zwrotna z 15 g chlorome- tylo-dwumetylofosfinotlenku. Czesc rozpuszczalnika odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i krystaliczny osad wyodrebnia sie przez odsacze¬ nie. Tak otrzymany chlorek 6-chloro-3-(dwumetylo- fosfinylometylo)-l-fenylo-benzoimidazoliowy w ilo¬ sci 28 g o temperaturze topnienia 283—284°C gotu¬ je sie pod chlodnica zwrotna z 16 g wodorotlenku potasowego w 125 ml etanolu w ciagu 2 godzin .w atmosferze azotu. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc wprowa¬ dza sie do chlorku metylenu, przemywa woda i fa¬ ze organiczna odparowuje ponownie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie w ten sposób 21 g - chloro- 2- (dwumetylofosfinylometylo)- amino- dwufenyloaminy w postaci brunatnawych kryszta¬ lów, które po krzekrystalizowaniu z octanu etylu topia sie w temperaturze 166—168°C. b) 15,5 g (0,05 mola) wytworzonej wyzej pochod- nej dwufenyloaminy rozpuszcza sie w 500 ml ab¬ solutnego czterowodorofuranu i chlodzac zadaje kroplami 7 g dwuchlorku kwasu malonowego w 25 ml absolutnego czterowodorofuranu. Miesza sie jeszcze dalej w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, zateza mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, pobiera sie w chlorku metylenu i przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego i niewielka iloscia wody. Otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego pozo- stalosc daje po przekrystalizcwaniu z toluenu ,5 g, co odpowiada 56° 0 wydajnosci teoretycznej. 7-chloro- l-(dwumetylofosfinylometylo)- 5-feny¬ lo- 1,2,4,5-czterowodoro- 3H- 1.5-benzodwuazepino- -2,4-dionu w postaci bezbarwnych krysztalów , o temperaturze topnienia 257—258°C. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- dwuazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rt i R2, które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluoro- 45 metylowa albo grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, i n oznacza liczbe 1—3, znamienny tym, ze pochodna 2-amino-dwufenyloaminy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1? R2 i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwuchlor- 50 kiem kwasu malonowego w obojetnym rozpusz¬ czalniku takim jak czterowodorofuran w tempera¬ turze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika, korzystnie w temperaturze pokojowej, ewen¬ tualnie w obecnosci trzeciorzedowej zasady orga- 55 nicznej takiej jak trój etyloamina albo pirydyna.91826 O t (CH2)n—P(R) WZÓR 1 Ri O t (CH2)n—P(R)2 ,NH NH O t WZÓR 2 X-(CH2)n-P(R)2 WZÓR 3 PL PL PL