PL85047B1 - - Google Patents

Description

***^ Uprawniony z patentu: Hoechst AJktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 1,5-benzodiazepin i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodiazepin o ogólnym wzorze 1, w których R oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rx i R2, które moga byc jed¬ nakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa lub grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla i n oznacza liczbe 1—3.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami dwualkilofosfi- nyloalkilowymi o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecnosci wodorków metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych w o- bojetnych rozpuszczalnikach takich jak dwumety- loformamid w temperaturze 20—160°C, korzystnie 120—130°C.W sposobie wedlug wynalazku mozna np. stoso¬ wac nastepujace benzodiazepiny o ogólnym wzo¬ rze 2 wytworzone w znany sposób: -fenylo-l, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodia- zepino-2,4-dion, 5-(4'-metoksyfenylo)-l,2,4,5-cztero- wodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 6-chloro- -5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterqwodoro-3H-l,5-benzodia- zepino-2,4-dion, 7-fluoro-5-fenylo-l,2,4,5-czterowo- doro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 7-chloro-5-fe- nylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro- 3H - 1,5-benzodiazepi- no-2,4-dion, 7-chloro-5-(2'-fluorofenylo)-l,2,4,5-czte- rowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 7-chlo- ro-5-(2'-chlorofenylo)-l, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5- -benzodiazepino-2,4-dion, 7-bromo-5-fenylo-l,2,4,5- -czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 5-fe- nylo-7-trójfluorometylo-l, 2, 4, 5-czterowodoro-3H- -l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 7-metoksy-5-fenylo-l, 2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, S-metoksy-5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5- -benzodiazepino-2,4-dion, 7-chloro-3-metylo-5-feny- lo-l, 2, 4, 5 - czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino- -2,4-dion, 7-chloro-5-(2,-chlorofenylo)-3-metylo-l,2, 4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion.Odpowiednie zwiazki dwualkilofosfinyloalkilowe o ogólnym wzorze 3, jak np. chlorometylodwume- tylofosfinotlenek, bromometylo-dwumetylofosfino- tlenek, 2-chloroetylo-dwumetylofosfinotlenek, 3- -chloropropylo-dwumetylofosfinotlenek, jodomety- lo-dwumetylofosfinotlenek, otrzymuje sie równiez w znany sposób tak samo jak i wyzej wymienio¬ ne zwiazki, w których czlon wyrazu dwumetylo zastapiony jest czlonem dwuetylo, dwupropylo lub dwuizopropylo.Reakcje sposobem wedlug wynalazku przeprowa¬ dza sie z reguly tak, ze najpierw benzodwuazepi- ne o ogólnym wzorze 2 przeksztalca sie za pomo¬ ca srodka metalizujacego w odpowiedni zwiazek metalu i ten, korzystnie w tym samym naczyniu reakcyjnym, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem dwualkilofosfinyloalkilowym o ogólnym wzorze 3.W niektórych przypadkach okazuje sie korzystnym 85 04785 047 3 odwrócenie tej kolejnosci i dodawanie do mie¬ szaniny benzodwuazepiny ze zwiazkiem dwualki- lofosfinyloalkilowym, stopniowo malymi porcjami zwiazku metalu alkalicznego. Wreszcie benzodwu¬ azepiny o ogólnym wzorze 2, wytworzone wedlug 5 opisu patentowego nr DOS 1 670 190 przez alkalicz¬ na cyklizacje odpowiednich amidów estrów alki¬ lowych kwasu N-(2-aminofenylo)-N-fenylo-malo- nowego, mozna poddawac reakcji z pochodna dwualkilofosfinyloalkilowa o ogólnym wzorze 3, 10 takze bez uprzedniego wyodrebnienia.W przypadku stosowanych do reakcji srodków metalizujacych chodzi o znane wodorki, korzystnie metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak np. wodorek sodowy, wodorek wapniowy, a- 15 midki metali alkalicznych jak amidek litowy lub amidek sodowy, jak równiez alkoholany metali al¬ kalicznych, jak metylan sodowy i etylan sodowy lub III-rzed. butylan potasowy.Jako rozpuszczalniki stosuje sie w szczególnosci 20 '"rdzCuszez^lniki obojetne, np. weglowodory aroma¬ tyczne, iak benzen, toluen, ksylen, etery jak czte- rowodorofuran, albo dioksan, trzeciorzedowe aminy jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, po¬ nadto acetonitryl jak równiez, w przypadku zasto- 25 sowania alkoholanów metali alkalicznych, takze odpowiednie alkohole.Reakcje wedlug wynalazku przeprowadza sie od¬ powiednio do reaktywnosci skladnika fosforowego w temperaturze 0—200°C, korzystnie 20—160°C. 30 Czas trwania reakcji, zaleznie od wybranej tem¬ peratury i reaktywnosci skladników, mozna zmie¬ niac w szerokich granicach.Jako produkty koncowe, które otrzymuje sie spo¬ sobem wedlug wynalazku, nalezy wymienic np. na- 35 stepujace zwiazki: l-(Dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo-l, 2, 4, 5- -czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 1- -(dwumetylofosfinylometylo)- 5 -(4'-metoksyfenylo)- -1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4- 4Q -dion, 6-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-fe- nylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino- -2,4-dion, l-(dwumetylofosfinylometylo)-7-fluoro-l, 2,4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dioh, 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo) - 5 - fenylo- 45 -1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4- -dion, 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylopropylo)-5-fe- nylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepi- no-2,4-dion, 7-chloro-l-(dwuetylofosfinylometylo)- -5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodia- 5Q zepino-2,4-dion, 7-chloro-l-(dwu-n-propylofosfiny- lorcietylo-5-(2'-fluorofenylo)-l, 2, 4, 5-czterowodoro- -3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 7-chloro-l-(dwu- metylofosfinylometylo)-5-<2,-chlorofenylo-l, 2, 4, 5- -czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion 7- 55 -bromo-l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-fenylo-l, 2, 4, 5 - czterowodoro- 3H -l,5-benzodiazepino-2,4-dion, l-(dwumetylofosfinylometylo)-5^fenylo - 7 - trójflu- orometylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodia- zepino-2,4-dion, l- -metoksy-5-fenylo-l, 2,' 4, 5-czterowodoro-3H-l,5- -benzodiazepino-2,4-dion, l-(dwumetylofosfinylo- metylo)-8-metoksy-5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterowodoro- -3H-l,5-benzodiazepino-2,4-c-ion, • 7-chloro-l-(dwu- metylofosfinylometylo)-3-metylo-5-fenylo-l, 2, 4, 5- 65 -czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion, 7- -ehIoro-5-(2'-chlorofenylo) - 1 - (dwuinetylofosfiny- lometylo)-3-metylo- 1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5- -benzodiazepino-2,4-dion.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci o dzialaniu osrodkowo hamujacym, odprezajacym, rozluzniajacym, przedluzajacym dzialanie znieczu¬ lenia i przeciwdrgawkowe przy bardzo malej to¬ ksycznosci. W porównaniu z odpowiednio zbudo¬ wanymi benzodwuazepinami, które nie zawieraja grupy dwualkilofosfinyloalkilowej, zwiazki wedlug: wynalazku maja ponadto te zalete, ze sa lepiej rozpuszczalne w wodzie co czyni je szczególnie przydatnym w aplikacji pozajelitowej.Zwiazki wedlug wynalazku nadaja sie do stoso¬ wania jako srodki lecznicze do leczenia schorzen psychicznych, np. depresji, psychoneuroz, rozstro¬ jów, stanów leku i napiecia o podlozu nerwico¬ wym i psychotycznym.Zwiazki wedlug wynalazku mozna aplikowac w postaci tabletek, drazetek kapsulek, czopków lub w postaci cieklej jako roztwór, zawie¬ sine lub emulsje. Postaci preparatów farmace¬ utycznych, których wytwarzanie odbywa sie za pomoca znanych metod galenowych moga zawie¬ rac obok substancji czynnej znane srodki pomoc¬ nicze i nosniki i/lub inne terapeutycznie warto¬ sciowe substancje, które nie reaguja z dana sub¬ stancja. Mozna je wyjalawiac i/lub traktowac sta-. bilizatorami.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady.Prz-yklad I. Wytwarzanie l-(dwumetylofosfi- nylometylo)-5-fenylo - 1, 2, 4, 5 - czterowodoro-3H- -l,5-benzodiazepino-2,4-dionu. 12,6 g (0,05 mola) 5- -fenylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-benzodiazepino- -2,4-dionu rozpuszcza sie w 330 ml dwumetylofor- mamidu i porcjami, mieszajac w. temperaturze —20°C dodaje sie 2,5 g wodorku sodowego w po¬ staci . okolo 50-procentowej zawiesiny w oleju pa¬ rafinowym, przy czym zwiazek sodowy wytraca sie w postaci papki krystalicznej. Nastepnie doda¬ je sie 6,5 g chlorometylo-dwumetylofosfinotlenku i 0,2 g jodku sodowego i ogrzewa mieszanine reak¬ cyjna w ciagu 3 godzin do temperatury 120—130°C.Po ochlodzeniu zawartosc kolby saczy sie i prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostajacy surowy l-(dwumetylofosfinylometylo)-5- fenylo - 1, 2, 4, 5 - czterowodoro-3H-l,5-benzodiaze- pino-2,4-dion mozna oczyscic przez przekrystalizo- wanie z mieszaniny chloroformu z eterem nafto¬ wym o temperaturze wrzenia 60—95°C lub z mie¬ szaniny toluenu z metanolem z zastosowaniem we¬ gla. Otrzymuje sie 13,0 g co stanowi 76% wydaj¬ nosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 253—255°C.Przyklad II. Otrzymywanie 7-chloro-l-(dwu- metylofosfinylometylo)-5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterowo- doro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu. a) Zawiesine 28,7 g (0,1 mola) 7-chloro-5-fenylo- -1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4- dionu w 300 ml dwumetyloformamidu zadaje sie porcjami mieszajac i chlodzac lodem, 5 g wodor¬ ku sodowego w postaci okolo 50-procentowej za¬ wiesiny w oleju parafinowym i miesza dalej w cia-5 gu 30 minut. Po dodaniu 13,0 g chlorometylo-dwu- metylo-fosfinotlenku i 0,2 g jodiku sodowego ogrze¬ wa sie mieszanine reakcyjna w ciagu 2 godzin w temperaturze 125°C, saczy i nastepnie oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie chlorofor¬ mem. Polaczone roztwory chloroformowe klaruje sie za pomoca wegla, zateza i po dodaniu eteru naftowego pozostawia do krystalizacji. Otrzymany w ten sposób 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylo)-5-fe- • nylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino- -2,4-dion, o temperaturze topnienia 255—257°C, mo¬ zna oczyscic przez ponowne przekrystalizowanie z mieszaniny toluenu z metanolem lub chloroformem z eterem naftowym. Otrzymuje sie 26,9 g, co od¬ powiada 71% wartosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 257—258°C. b) 14,4 g (0,05 mola) 7-chloro-5-fenylo-l,2,4,5- czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu w 200 ml dwumetyloformamidu przeprowadza sie, jak o- pisano wyzej w przykladzie Ha, za pomoca 2,5 g wodorku sodowego, w postaci okolo 50-procento- wej zawiesiny w oleju, w sól sodowa i ta zadaje 9,5 g estru dwumetylofosfinylometylowego kwasu metanosulfonowego. Po trzygodzinnym ogrzewaniu w temperaturze okolo 100°C odpedza sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przerabia jak opisano w przykladzie III. Otrzymu¬ je sie 12,4 g, to jest 66% wydajnosci teoretycznej, 7-chloro- 1 -(dwumetylofosfinylometylo-5-fenylo-l, 2,4,5-czterowodoro-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu o temperaturze topnienia 257—258°C. c) Do roztworu etylenu sodowego wytworzonego ze 160 ml absolutnego etanolu i 1,2 g sodu wpro-. wadza sie porcjami, mieszajac w temperaturze po¬ kojowej, 13,3 g amidu estru etylowego kwasu N- -(2-amino-3-chlorofenylo)-N-fenylo-malonowego. Po trzygodzinnym mieszaniu w temperaturze 20—25°C mieszanine reakcyjna zadaje sie 6,6 g chloromety- lo-dwumetylofosfinotlenku i ogrzewa w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zawartosc kolby wlewa sie do duzej ilosci wody i roztwór wodny po sklarowaniu weglem kostnym ekstrahu¬ je kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Pozostaly po odparowaniu chlorku metylenu -7-chloro-l-(dwu- metylofosfinylometylo)-5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterowo- doro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dion- oczyszcza sie jak opisano w przykladzie Ha. Temperatura top¬ nienia 257—258°C.Przyklad III. Otrzymywanie l-(dwumetylo- fosfinylometylo)-5-fenylo-7-trójfluorometylo-l, 2, 4, -czterowodoro - 3H - l,5-benzodiazepino-2,4-dionu.Zawiesine 8,0 g (0,025 mola) 5-fenylo-7-trójfluoro- metylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepi- no-2,4-dionu w 60 ml dwumetyloformamidu zada¬ je sie porcjami, mieszajac i chlodzac lodem, 0,8 g wodorku sodu (okolo 80% w parafinie) i miesza dalej w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej.Po dodaniu 3,3 g chlorometylodwumetylofosfino- tlenku i 0,1 g jodku sodu ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 120—130°C, saczy i nastepnie oddestylowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu pozostalosci z ksyle¬ nu/metanolu otrzymuje sie 7,5 g (73% wydajnosci 047 6 teoretycznej) l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-feny- lo-7-trójfluorometylo - 1, 2, 4, 5 - czterowodoro-3H- -l,5-benzodiazepino-2,4-dion w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 290— —292°C (rozklad).Przyklad IV. Otrzymywanie 7-chloro-(dwu- metylofosfinylometylo)-5-(p-metoksyferiylo)-l, 2, 4, -czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu. Do zawiesiny 15,8 g (0,03 mola) 7-chloro-5-(p-metoksy- fenylo)-l,. 2, 4, 5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepi- no-2,4-dionu w 120 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie, mieszajac, porcjami w temperaturze po¬ kojowej 1,4 g wodorku sodu (okolo 80% w parafi¬ nie), po uplywie 30 minut dodaje sie 6,0 g chlo- rometylo-dwumetylofosfinotlenku i ogrzewa mie¬ szanine reakcyjna w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze 110—120°C. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym pozostaje 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylometylo)- -5-(p-metoksyfenylo) - 1, 2, 4, 5 - czterowodoro-3H- -l,5-benzodiazepino-2,4-dion w postaci oleju, który krzepnie w postaci krystalicznej przy zacieraniu z ksylenem. Przez przekrystalizowanie z toluenu/me¬ tanolu otrzymuje sie 14,0 g (63% wydajnosci teo- retycznej) bezbarwnych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 258—259°C.Przyklad V. Otrzymywanie 7-chloro-l-(dwu- metylofosfinylopropylo)-5-fenylo - 1, 2, 4, 5 - cztero- wodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu. 8,6 g (0.,03 mola) 7-chloro-5-fenylo-l, 2, 4, 5-czterowodo- ro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu miesza sie w 75 ml dwumetyloformamidu z 0,9 g wodorku sodu (okolo 80% w parafinie) w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej i nastepnie ogrzewa sie z do- datkiem katalitycznej ilosci jodku sodu z 5*,0 g 3- -chloropropylometylofosfinotlenku w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 120°C. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pobiera sie pozostalosc w znacznej ilosci wody, odsacza sie 40. od niezmienionego materialu wyjsciowego i ekstra¬ huje przesacz kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Po¬ zostaly po odparowaniu polaczonych ekstraktów surowy 7-chloro-l-(dwumetylofosfinylopropylo)-5- -fenylo-1, 2, 4, 5-czterowodoro- 3H - 1,5 - benzodia- 45 zepino-2,4-dion oczyszcza sie przez przekrystalizo¬ wanie z toluenu, przy czym otrzymuje sie 6,7 g (55% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 199—200°C.Przyklad VI. Otrzymywanie 7-chloro-l-(dwu- 50 metylofosfinylometylo)-5-(2-fluorofenylo)-l, 2, 4, 5- -czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu. 6,1 g 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-l, 2, 4, 5-czterowodo- — ro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu miesza sie w 50 ml dwumetyloformamidu z 0,6 g wodorku sodu (o- 55 kolo 80% w parafinie) w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej i nastepnie ogrzewa z dodat¬ kiem katalitycznej ilosci jodku sodu z 2,6 g chloro- metylodwumetylofosfinotlenku w ciagu 5 godzin w temperaturze 120—130°C. Po przeróbce i przekrysta- 60 lizowaniu analogicznie jak w przykladzie V otrzymu¬ je sie 5,8 g (73% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro- l-(dwumetylofosfinylometylo)-5-(2-fluorofenylo)-l,2, 4,5-czterowodoro-3H-l,5-benzodiazepino-2,4-dionu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze 65 topnienia 257—258°C.* 85 047 jednakowe lub rózne, oznaczaja a- tom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorome- tylowa lub grupe alkoksylowa o 1—2 atomach we- £la i n oznacza liczbe 1—3, znamienny tym, ze po- 8 chodne benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je sie reakcji ze zwiazkami dwualkilofosfinyloalki- lowymi o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyiej podane znaczenie i X oznacza atom chlorow¬ ca w obecnosci wodorków metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych w obojetnych rozpuszczal¬ nikach takich jak dwumetyloformamid w tempera¬ turze 20—160°C, korzystnie 120—130°C.Ri"t WZÓR 1 WZÓR 2 O t X-(CH2)n—P(R)2 WZÓR 3 LZG Zakl. iNr 3 w Pab., zam. 1101-76, nakl. 110+20 egz.Cena 10 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- diazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, Ri i R2, które moga byc* PL PL PL