Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych fluoroalkoksyfenylometanoli takich jak fluoroalkoksyfenylo-(pirazynylo-2)-,(pirydylo-3) - i (pirymidynylo-5)metanole, o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe 2-pirazynylowa, 3-pirydylo- wa lub 5-pirymidylowa, R1 oznacza grupe feny- lowa, pirydylowa, alkilowa o 1—12 atomach weg¬ la lub cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, R2 oznacza grupe trójfluorómetoksyfenylowa, cztero- fluoroetoksyfenylowa, pieciofluoroetoksyfenylowa, 3,4-(dwufluorometylenodwuoksy)-fenylowa lub 2,2, 4,4-czterofluoro-l,3-benzodioksanylowa oraz ich nietoksycznych w stosunku do roslin soli addy¬ cyjnych z kwasami. Zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku hamuja wewnatrzkolan- kowe wydluzenie roslin i znajduja zastosowanie jako skladnik czynny srodka do regulowania wzrostu roslin, a takze jako srodki chwastobój¬ cze oraz grzybobójcze.¦ Belgijski opis patentowy nr 714 003 (z 22 paz¬ dziernika 1968) opisuje (pirymidynylo-5)metanole stosowane jako srodki grzybobójcze i regulatory wzrostu roslin.Klein i wspólpracownicy w Journal of Organie Chemistry, 29, 2633 (1964), podaja wylacznie spo¬ sób wytwarzania 2-etoksy-(pirazynylo-3)metanolu.Zwiazkowi temu nie przepisuje sie zadnego za¬ stosowania praktycznego.Rutner i wspólpracownicy w Journal of Organie Chemistry, 28 1898 (1963) podaja sposób wytwarza- 2 nia pirazylometanolu, ale bez zadnego zastosowa¬ nia praktycznego.Hirschberg i wspólpracownicy w Journal of He- terocyclic Chemistry, 2 209 (1965) podaja sposób wytwarzania 2-(3,6-dwumetylopirazynylo)-fenylo- karbinolu i zwiazków, pokrewnych. Tym niemniej nie podaja zadnych praktycznych zastosowan tych zwiazków.Van Heyningen w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 396 224 (z 6 sierpnia 1968 r.) przedstawil podstawione pochodne piry- dylo-3-metanu jako zwiazki dzialajace przeciw grzybom wywolujacym choroby roslin. Zwiazki odkryte przez Van Heyningena wykazaly najsil¬ niejsze dzialanie przeciw grzybom unoszacym sie w powietrzu, male badz tez praktycznie zadne przeciw grzybom, z gleby oraz minimalne dziala¬ nie jako regulatory wzrostu roslin.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku no¬ we fluoroalkoksyfenylometanole podstawione gru¬ pa 2-pirazynylowa, 3-pirydylowa i 5-pirymidy- nylowa okazaly sie skutecznymi regulatorami wzrostu 'roslin. Wydluzenie wewnatrzkolankowe roslin uprawnych, dzobniczych roslin lesnych oraz darni zostaje zahamowane przez traktowanie tych roslin nowymi zwiazkami w ilosci od 56 do 225 gramów na akr, bez uszkodzenia tych roslin.We wzorze 1, grupa alkilowa o 1—12 atomach wegla oznacza rodnik weglowodoru nasyconego o lancuchu prostym albo rozgalezionym, taki jak 9165491 C 3 ¦ ¦ . ." metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, Il.rz.-butylowy, Ill.rz.- -butylowy, n-amylowy, izoamylowy, Il.rz.-amylo- wy, IILrz.-amylowy, n-heksylowy, izoheksylowy, Il.rz.-heksylowy, n-heptylowy, izoheptylowy, Il.rz.- 5 -heptylowy, n-oktylowy, izooksylowy, Il.rz.-oktylo- wy, n-nonylowy, izononylowy, n-decylowy, izode- cylowy, n-undecylowy, izoundecylowy, n-dodecylc- wy albo izododecylowy.Grupa pirydylowa dla R1 oznacza grupe 2-pi- 10 rydylowa, 3-pirydylowa i 4-pirydylowa.Grupa cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla oznacza rodnik monocyklicznego nasyconego weg¬ lowodoru, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylo- wy, cyklcpentylowy, cykloheksylowy, cyklohepty- 15 Iowy i cyklooktylowy*.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa okreslone wzorem 1, który wskazu¬ je obecnosc znanych rodników organicznych takich jak grupa alkilowa, cykloalkilowa, pirydylowa, 20 pirymidylowa, pirazynylowa i fenylowa, przy czym oczywiste jest, ze rodniki te moga byc podsta¬ wione jednym lub wiecej podstawnikami, które nie zmieniaja wlasciwosci zwiazków w taki spo¬ sób, aby mogly byc one rozpatrywane oddzielnie. 25 Zwiazki posiadajace strukture okreslona wzorem 1 i zawierajace wyzej wymienione podstawniki, rozpatruje sie podobnie jak odpowiednie zwiazki niepodstawione. Podstawnikami tymi sa atomy chlorowców, grupa hydroksylowa, nitrowa, nizsza 30 grupa alkilowa, trójfluorometylowa, metoksylowa, metylomerakaptanowa, cyjanowa, hydroksymetylo- wa, /?-hydroksyetylowa, acetylowa, albo acetami- dowa. Wszystkie zwiazki o wzorze 1 zawieraja grupe fluoroalkoksyfenylowa, onzaczona symbolem 35 R2.Odpowiednie^ sole addycyjne zwiazków o wzo¬ rze 1 z kwasami, nie dzialajace trujaco na rosli¬ ny, otrzymuje sie w reakcji z kwasami, takimi jak chlorowodorowy, brornowodórowy, siarkowy, fosworowy, azotowy, szczawiowy, p-toluensosulfo- nowy, benzenosulfonowy, metanosulfonowy i ma¬ leinowy. Wiadomo, ze odpowiednimi solami sa takie, które nie sa bardziej toksyczne dla roslin niz wolne zasady, z których sa otrzymywane.Nowe zwiazki o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie stosujac jako zwiazki wyjsciowe podstawione atomem chlorowca zwiaz¬ ki heterocykliczne zawierajace atom azotu, ko- 50 rzystnie 5-bromopirymiclyny, 2-jodopirazyny i 3- -bromopirydyny. Zwiazki te sa znane, a sposoby wytwarzania opisano w literaturze. Chlorowco¬ pochodne sa korzystne ze wzgledu na to, ze sa cne latwo dostepne oraz wykazuja duza aktyw- 55 nosc w reakcjach kondensacji.Nowe pirymidyno- i pirazynopochodne otrzymu¬ je sie rozpuszczajac odpowiedni keton na przy¬ klad izopropylo-p-trójfluorometoksyfenyloketon i -bromopirymidyne albo 2-jodopirazyne w polar- 60 nym rozpuszczalniku organicznym o niskiej tem¬ peraturze topnienia, albo mieszaninie rozpuszczal¬ ników, korzystnie w rozpuszczalniku bedacym mieszanina równych objetosci czterowodorofuranu i eteru etylowego. Roztwór chlodzi sie do tern- w 4 peratury —70° C i utrzymuje go w tej tempera¬ turze. Dodaje sie roztwór alkilometylu alkalicz¬ nego, najlepiej n-butylolitu w n-heksanie. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w obni¬ zonej temperaturze (od —60° do —70°).Produkt reakcji przemywa sie kolejno rozcien¬ czonym wodnym roztworem chlorku amonu i wo¬ da, warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad odpowiednia substancja suszaca. Osuszona warst¬ we organiczna zateza sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymana pozostalosc poddaje sie chromatografii kolumnowej na kolumnie krze¬ mionkowej uzywajac jako rozcienczalnika miesza¬ niny aceton-benzen.Zadany produkt eluuje sie z kolumny za pomo¬ ca odpowiedniego eluenta, na przyklad mieszani¬ ny zawierajacej 10 procent objetosciowych aceto¬ nu i 90 procent objetosciowych benzenu. Eluat zawierajacy produkt zostaje zatezony pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Produkt o wygladzie ciezkie¬ go oleju identyfikuje sie poddajac go analizie ele¬ mentarnej, magnetycznemu rezonansowi jadrowe¬ mu (NMR) i analizie spektralne} w podczerwieni, jako a- izopropylo-a[p-(trójfluorometoksy)fenylo] -(pirymidynylo-5(metanol albo jako a-izopropylo- -cH[p-(trójfrluorometoksy) fenylo]-(piryzynylo-2) metanol zaleznie od wyjsciowego zwiazku hetero¬ cyklicznego zawierajacego atom azotu.Wytwarzanie podstawianych pochodnych 3-piry- dyny przeprowadza sie w nieco odmienny spo¬ sób. Rozpuszczalnik skladajacy sie z równych objetosci czterowodorofUranu i eteru etylowego chlodzi sie do temperatury okolo —30° do —40°C, dodaje do niego n-heksariowy roztwór n-butylolitu i calosc chlodzi sie do temperatury okolo —70°C.W odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie bez¬ wodnym eterze etylowym rozpuszcza sie 3-bromo- pirydyne i otrzymany roztwór eterowy wkrapla sie do roztworu n-butylolitu w mieszaninie czte¬ rowodorofuranu — eter, przy czym utrzymuje sie temperature okolo —70°C. Nastepnie do miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie odpowiedni keton, na przyklad keton izopropylo-p-trójfluorometoksyfe- nylowy rozpuszczony w bezwodnej mieszaninie czterowodorofuran — eter etylowy (1:1). Dalsze postepowanie jest analogiczne jak w przypadku wytwarzania pochodnych pirymidyny i pirazyny.Otrzymany produkt zidentyfikowano metodami analizy elementarnej i magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) jako a-izopropylo-a-i[-p-(trój- fluorometoksy)fenylo]-(pirydylo-3)metanol.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasem nie dzialajacym toksycznie na rosliny, wytwarza sie znanymi sposobami. Wolne zasady rozpuszcza sie w eterze, roztwór chlodzi sie i nasyca na przy¬ klad bezwodnym, gazowym chlorowodorem. Sól addycyjna podstawionego zwiazku z kwasem chlorowodorowym wytraca sie, po czym saczy sie ja i oczyszcza przez rekrystalizacje.Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa nastepu¬ jace: a-metylo-cq[p-(trójfluorometoksy)fenylo]-(pirymi- dynylo-5-)metanol5 91654 6 cf-etylo-a{p-(pentafluoroetoksy)fenylo]-(pirymi- dynylo-5)metanol a-metylo-a/[p-(trójfluorometoksy)fenylo]-(pirazy- nylo-2)metanol a-etylo-ai[p-(pentafluoroetoksy)fenylo]-(pirazy- nylo-2)metanol, chlorowodorek a-[p-(pentafluoro- etoksy)fenylo]-a-(n-propylo)-(pirydylo-3)metanolu a-(3,4-)dwufluorometylenodwuoksy(fenylo)-a- (n-beptylo)-(pirymidynylo-5)metanol bromowodorek a-n(in-oktylo)-a-[p-(l,l,2,2-czteroflu- oroetoksy)fenylo]-(pirydylo-3)metanol siarczan a-izobutylo-a{p-(l,2,2-czterofluoroetoksy fenylo- (pirazynylo-2)metanolu a-izopropylo-a-(2,2,4,4-czterofluoro-l,3-benzodio- ksan-6-ylo)-(pirymidynylo-5)metanol a-(n-pentyl)-«-i[p-(trójfluorometoksy)fenylo]- (pirazynylo-2)metanol, metonosulfonian a-(n-noiny- lo)-a[p-(trójfluorometoksy)-fenylo]-(pirymidynylo- )metanol szczawian a -(n-dodecylo)-«[p-(l,l,2,2-czterofluoro- etoksy)-fenylo]-(pirydylo-3)metanol c(n-decylo)-a-[p-trójfluorometoksy)fenylo]-(piry- midynylo-5)metanol a-cyklopropylo-a-[p-l,l,2,2,-czterofluoroetoksy) fenylo]-(pirydylo-2)metanol a-cyklobutylo-a-[p-(trójfluorometoksy)fenylo] - (pirazynylo-2)metanol ; a-cyklopentylo-a [p^(pentafluoroetoksy)fenylo]-(pi- rymidynylo-5-)metanol a-(p-tolilo)-a-[p-(trójfluorometoksy)fenylo]-(piry- dylo-3)metanol a-(a, a, a-trójfluoro-m-tolilo)-a-[p-(trójfluorome- toksy)fenylo]-(pirazynylo-2)metanol a-cyklooktylo-a-[p-(pentafluoroetoksy)fenylo] - (pirazynylo-2)metanol a-(p-bromofenylo)-a-[p-(trójfluorometoksy)feny- la]-(pirydylo-3)metanol c?-(3,4-dwufluorometylenodwuoksy)-a-[m-fluoro- fenylo)-(pirymidynylo-5)metanol «-(o-chlorofenylo)-a-[p-(pieciofluorometoksy)-fe- nylo]-(pirazynylo-2)metanol a-(3-pirydylo)-a-[p- (trójfluorometoksy)fenylo] -(pirydylo-3)metanol Ketonowe zwiazki posrednie stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku sa takze nowymi zwiaz¬ kami, o wzorze 2, w kótrym R1 i R2 maja takie same znaczenie jak podano przy omówieniu wzo¬ ru 1.Wytwarzanie nowych ketonów prowadzi sie zna¬ nymi sposobami. I tak na przyklad wytworzenie ketonu izopropylo-p-trójfluorometoksyfenylowego przeprowadza sie wedlug sposobu opisanego przez Shepparda w Journal of Organie Chemistry 29, 1 (1964). Postepujac na ogól w ten sam sposób, mozna latwo otrzymac inne, pokrewne ketony.Wytwarzanie ketonów zawierajacych reszte 3,4-(dwufluorometylenodwuoksy)fenylowa przepro¬ wadza sie najpierw przez synteze 3,4-dwufluoro- metylenodwuoksy)bromobenzenu wedlug Stogry- na, Journal of Organie Chemistry 37, 673 (1972).Otrzymany podstawiany bromobenzen poddaje sie reakcji z aldehydem na przyklad z aldehydem izomaslowym, w obecnosci n-butylolitu, w tem¬ peraturze okolo —40°C, uzyskujac jako produkt posredni alkohol, stanowiacy izopropylo-3-,4-(dwu- fluorometylenodwuoksy) fenylokarbinol. Otrzyma¬ ny alkohol utlenia sie trójtlenkiem chromu w wodnym roztworze kwasu octowego uzyskujac izopropylo-3,4-(dwufluorometylenodwuoksy) fenylo- keton. Dalsze 3,4-(dwufluorometylenodwuoksy)fe- nyloketony podstawione grupa alkilowa albo ary- lowa mozna otrzymac zasadniczo w ten sam spo¬ sób. io Wytwarzanie fenyloalkiloketonów podstawio¬ nych grupa pieciofluoroetoksylowa dokonuje sie wedlug sposobu opisanego przez Bielousa i wspól¬ pracowników w Journal Organie Chemistry (ZSRR) 7, 1521 (1971). Wedlug tego sposobu p-bro- mofenol poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwa¬ su trójfluorooctowego w obecnosci czterofluorku siarki i fluorowodoru, otrzymujac pieciofluoro- etoksy-4-bromobenzen. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z aldehydem izomaslowym w obecnosci n.-butylolitu z otrzymaniem jako produktu po¬ sredniego alkoholu stanowiacego izopropylo-p-(pie- ciofluoroetoksy)fenylo-karbinol. Alkohol ten utle¬ nia sie trójtlenkiem chromu w obecnosci wodne¬ go roztworu kwasu octowego uzyskujac keton, stanowiacy izopropylo-p-(pieciofluoroetoksy)feny- loketon.Zwiazek stanowiacy l,l,2,2-czterofluoroetoksy-4- bromobenzen jest dostepny w handlu. Jest on uzywany do wytwarzania zwiazku Grignard'a, któ- ry poddaje sie reakcji nitrylem kwasu izomaslo- wego uzyskujac jeden z. zadanych ketonów, izo- propylo-p-(l,l,2,2-czterofluoroetoksy)fenyloketon.Inne ketony o podstawnikach p-(l,l,2,2-czteroflu- oroetoksy)fenylowym, alkilowym albo arylowym wytwarza sie w sposób analogiczny.Ketony takie jak izopropylo-2,2,4,4-czterofiuoro- l,3-benzodioksan-6-yloketon otrzymuje sie, stosu¬ jac jako produkt posredni chlorowcobenzodioksan. 2,2,4,4-czterofluoro-6-chloro-l,3-benzodioksan wy- 40 twarza sie dzialajac e§trem 2-trójehlorometylo-4- chlorofenylowym kwasu fluoromrówkowego na bezwodny kwas fluorowodorowy. Otrzymany zwia¬ zek mozna stosowac równiez do wytwarzania izopropylo-2,2,4,4-czterofluoro-l,3-benzenodioksan -6-yloketonów albo analogicznych ketonów pod¬ stawionych grupa alkilowa albo arylowa wedlug sposobów podanych powyzej dla otrzymywania innych ketonów. 50 Nowe, fluoroalkoksyfenylometanole wykazuja aktywnosc chwastobójcza, grzybobójcza oraz jako regulatory wzrostu roslin. I tak stwierdzono na przyklad, ze pewien rodzaj plesni, na przyklad plesn wystepujaca na ogórkach, mozna calkowi- 55 cie zwalczyc stosujac srodek grzybobójczy zawie¬ rajacy 400 czesci na milion zwiazku o wzorze ogólnym 1.Stwierdzono równiez, ze nowe zwiazki o wzo¬ rze 1 sa szczególnie skuteczne w hamowaniu wew- 60 natrzkolankowego wzrostu roslin, jesli je zastoso¬ wac w ilosciach lezacych w zakresie 56—2810 gra¬ mów na akr. W tym zakresie nie wystepuje zad¬ ne szkodliwe dzialanie na rosliny i rosliny nie ulegaja uszkodzeniom. Mozna u£yc wieksze ilosci 65 zwiazku, ale nie jest to ekonomiczne. Dokladne91 654 7 8 ilosci zwiazku, jakie nalezy stosowac róznia sie miedzy soba zaleznie od uzytego zwiazku jak i wrazliwosci roslin poddawanych dzialaniu zwiaz¬ ku.Roslinami, w stosunku do których zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc, sa: rosliny zbo¬ zowe, ozdobne, lesne oraz darn. Naleza do nich: ogórki, fasola sojowa, chryzantema, pszenica, owies, jeczmien, kukurydza, zyto, kocierpka, ryz, bawelna, pomidor i trawy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku zawdzieczaja swoje dzialanie chwastobój¬ cze oraz dzialanie regulujace wzrost roslin swoim wyjatkowym wlasnosciom, a mianowicie temu, ze sa antagonistami kwasu gibberelowego, . co wy¬ jasnia szerokie spektrum dzialania tych zwiaz¬ ków. W próbach dokonanych poza roslinami, majacych na celu przedstawienie aktywnosci kwa¬ su gibberelowego, wspomniane zwiazki okazaly sie antagonistami tego kwasu juz w tak niskich stezeniach, jak 10-5 mola.Jesli podzialac na rosliny jednoczesnie zwiaz¬ kiem hamujacym i kwasem gibberelowym, to wówczas wplywy wzrostu i zahamowania znosza sieczesciowo. Wzrost roslin z zahamowanym wzro¬ stem mozna pobudzic, stosujac kwas gibberelowy w dowolnym czasie po uzyciu inhibitora.Najwiekszy wplyw tych zwiazków na rosliny obserwowano przy dzialaniu tymi zwiazkami na korzenie, aczkolwiek z powodzeniem mozna stoso¬ wac takze inne metody dzialania, takimi jak na¬ trysk na liscie i dzialanie na nasiona."Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w znany sposób, w postaci cieklej odpowiedniej do zraszania, kon¬ centratów do rozpylania, zwilzalnych proszków i pylów.Dla kazdego z takich zastosowan, ze wspomnia¬ nych zwiazków tworzy sie srodek, który obok substancji czynnej, moze zawierac równiez jeden albo wiecej dodatków przyswajalnych przez kul¬ tury rolne, takich jak woda, zwiazki wielowodoro- tlenowe, produkty destylacji ropy i inne substancje dyspergujace, powierzchniowo czynne, emulgatory i subtelnie rozdrobnione wypelniacze. Stezenie po- szczególnyph zwiazków podstawionych grupa fluo- roalkosyfenolowa zmienia sie w zaleznosci od za¬ danej postaci srodka, a mianowicie czy wytwarza sie dajacy sie emulgowac koncentrat, czy zwilzalny proszek, który nastepnie rozciencza sie dodatko¬ wym, obojetnym nosnikiem, takim jak woda.Srodek zawierajacy wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki, korzystnie stosuje sie w postaci koncentratów cieklych lub stalych, które nastepnie rozciencza sie do zadanego stezenia.Ponizej przedstawiono sposób syntezy nowych ketonów stosowanych w sposobie wedlug wyna¬ lazku.Synteza I. izopropylo-p-trójfluorometoksyfenylo- keton.Stosujac okolo 800 ml bezwodnego tetrahydro- furanu jako rozpuszczalnika, wytrwarza sie od¬ czynnik Grignard'a z 50 g eteru p-bromofenylo- trójfluorometylowego i z 5,5 g wiórków magnezo¬ wych. Do otrzymanego odczynnika Grignard'a do¬ daje sie, wkraplajac powoli 15 g nitrylu izomaslo- wego. Nitryl wkrapla sie w ciagu okolo pól godzi¬ ny.- Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagir . 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i rozklada, dodajac podczas ener¬ gicznego mieszania wodny roztwór 1 N kwasu sol¬ nego do uzyskania wartosci pH okolo 3. Warstwe wodna oddziela sie od warstwy organicznej. War¬ stwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu. Nastepnie substancje suszac od¬ dziela sie i filtrat zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc destyluje sie otrzymujac ciekly produkt o temperaturze wrzenia 97—98°C pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt wazyl 19 g. Ba¬ dajac widmo w podczerwieni zidentyfikowano go jako izopropylo-p-trójfluorometoksyfenyloketon.Synteza II. Izopropylo-p-pentafluoroetoksyfeny- loketon.Wychodzac z 4-bromofenolu, 4-bromo-piecioflu- oroetoksybenzen otrzymuje" sie sposobem opisanym przez Bielousa i wspólpracowników w Journal of Organie Chemistry (ZSRR) 7, 1521 (1971).Do roztworu 15 g otrzymanego 4-bromopiecio- fluoroetoksybenzenu w 200 ml bezwodnego eteru etylowego dodaje sie 25 ml 22% roztworu n-buty- lolitu w n-heksanie. Mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo —60°C, i utrzymujac ja w tej temperaturze dodaje rowoli roztwór 10 g aldehydu izomaslowego w 200 ml bezwodnego eteru etylo¬ wego. Mieszanine reakcyjna podczas mieszania sie w temperaturze okolo —L60°C w ciagu nocy i kon¬ tynuuje mieszanie w ciagu 48 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Do mieszaniny produktów reakcji dodaje sie wodny roztwór chlorku amonowego.Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Substancje suszaca odsacza sie. przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac okolo 23 g produkt. Bada¬ jac widmo w podczerwieni zidentyfikowano otrzy¬ many zwiazek jako p-pieciofluoroetoksyfenylokar- binol.Z otrzymanego karbinolu w ilosci 20 g wytwarza sie zawiesine w 200 ml lodowatego kwasu octowe¬ go mieszajac i do uzyskanej mieszaniny dodaje sie 20 g trójtlenku chromu rozpuszczanego w 30 ml wody. Dodawanie przeprowadza sie ostroznie, utrzymujac temperature reakcji ponizej 80°C. Mie¬ szanie kontynuuje sie w ciagu 4 godzin.Mieszanine produktów reakcji chlodzi sie i wle¬ wa do mieszaniny rozdrobnionego lodu oraz wodne¬ go 50%roztworu wodorotlenku sodowego, po czym pH doprowadza sie do wartosci 8. Tak otrzymana mieszanine poddaje sie ekstrakcji duza iloscia ete¬ ru, ekstrakty eterowe laczy sie i przemywa roz¬ cienczonym wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego. Roztwór eterowy suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi chromatograficznemu na kolumnie za¬ wierajacej krzemionke, przy czym jako eluentu i rozpuszczalnika stosuje sie benzen. Uzyskuje sie 7 g produktu, który zidentyfikowano metoda mag¬ netycznego rezonansu jadrowego (N M R) i absorbeji w podczerwieni jako izopropylo-p-pentafluoroeto- ksyfenyloketon. 40 45 50 55 609 Synteza III. 3,4-(dwufluorometylenodwuoksy)fe- nyloizopropyloketon.Mieszanine 50 g 3,4-(metylenodwuoksy)bromoben- zenu i 200 g pieciochlorku fosforu ogrzewa sie w ciagu okolo 4 godzin w temperaturze okolo 80° C.Pod koniec mieszanine produktów reakcji de¬ styluje sie i zbiera substancje o temperatu¬ rze wrzenia 115—125°C. Produkt w ilosci 42 g i zidentyfikowano metoda magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (N M R) jako 3,4-(dwuchloro- metylenodwuoksy)bromobenzen.Mieszanine 42 g 3,4-(dwuchlorometylenodwuoksy) bromobenzenu i 28 g trójfluorku antymonu ogrze¬ wa sie pod zmniejszanym cisnieniem. Po destylacji 15 w temperaturze 80—82°C zbiera sie 34 g produktu, który na podstawie analizy elementarnej zidenty¬ fikowano jako 3,4-(dwufluorometylenodwuoksy) bromobenzen. Do 56 g 3,4-(dwufluorometyleno- dwuoksy)bromobenzenu w 250 ml czterowodorofu- 20 ranu dodano 110 ml 22% roztworu n-butylolitu w n-heksanie w temperaturze —70°C, w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodaje sie 16 g aldehydu izomaslowego i calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze okolo —70°C. Mieszanine produk- 25 tów reakcji wlewa sie do stezonego wodnego roz¬ tworu chlorku amonowego, podczas mieszania. Na¬ stepnie oddziela sie i suszy warstwe organiczna.Substancje suszaca -odsacza sie i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem wydziela rozpuszczalnik organicz- 20 ny. Otrzymuje sie surowy 3,4-(dwufluorometyleno- dwuoksy)fenyloizopropylokarbinol, w ilosci 27 g, który stosuje sie w nastepnym etapie bez oczysz¬ czania.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego 35 w syntezie II, karbinol w ilosci 27 g utlenia sie trójtlenkiem chromuw lodowatym kwasie octowym, otrzymujac 1,6 g 3,4(dwufluorometylenodwuoksy) fenyloizopropyloketonu, który zidentyfikowano na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadro- 40 wego (N M R).Synteza IV. Cykloheksylo-3,4-(dwufluorometyle- nodwuoksy)-fenyloketon.Do roztworu 24 g 3,4-(dwufluorometylenodwu- 45 oksy)bromobenzonu w 250 ml eteru dodaje sie 2,4 g wiórków magnezowych. Do otrzymanego odczyn¬ nika Grignard'a dodaje sie 11 g cykloneksylokar- boksyaldehydu w 50 ml bezwodnego eteru etylowe¬ go. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2—3 50 godzin. Do mieszaniny produktów reakcji dodaje sie w temperaturze pokojowej stezony wodny roz¬ twór chlorku amonowego. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy, odsacza substancje osuszajaca i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzy- 55 mana pozostalosc rozpuszcza sie w benzynie i pod¬ daje rozdzialowi chromatograficznemu na kolum¬ nie krzemionkowej z zastosowaniem benzenu jako eluenta. W wyniku tego rozdzialu otrzymano 8 g cykloheksylo-3,4-(dwufluorometylenodwuoksy)feny- 60 loketonu, który zidentyfikowano na podstawie wid¬ ma w podczerwieni i widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (NMR).Postepujac zasadniczo w sposób opisany powyzej i stosujac odpowiednie substraty otrzymuj er sie 65 nastepujace ketony: 3,4-dwufluorometylemodwuoksy)fenyloundecyloke- ton, temperatura topnienia oleju, zindentyfikowany na podstawie widma w podczerwieni. 3-chloro-4- czterofluoroetoksybenzofenon, temperatura topnie¬ nia oleju, zidetyfikowany ma podstawie widma w podczerwieni, 3-pirydylo-p-czterofluoroetoksyfeny- loketon, temperatura topnienia oleju, zidentyfiko¬ wany na podstawie widma w podoczerwieni.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. a-izopropylo-a-[p-(trójfluorome- toksy)fenylo]-(pirymidynylo-5)metanol.Do roztworu 19 g (0,082 mola) izopropylo-p-trój- fluorometoksyfenyloketonu w 250 ml mieszaniny równych objetosci czterowodórofuranu i eteru ety¬ lowego dodaje sie roztwór 32 g (0,1 mola) 5-bro- mopirymidyny w 350 ml mieszaniny czterowodoro- furan — eter etylowy i mieszanine chlodzi sie do temperatury —70° C w atmosferze suchego gazowe¬ go azotu. Do mieszaniny, podczas mieszania i w temperaturze okolo —70°C, w atmosferze suchego azotu, dodaje sie 60 ml 15% roztworu n-butylolitu .w n-heksanie. Otrzymana mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze okolo —70°C, podczas, mieszania w ciagu 8 godzin. Nastepnie mieszanine produktów reakcji pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym dodaje wodny roztwór chlorku amonowego i oddziela warstwe od organicznej.Warstwe organiczna przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Substancje osuszajaca odsacza sie, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 33 g oleistego produktu. Produkt poddaje sie rozdzialowi chroma¬ tograficznemu na kolumnie krzemionkowej. Zadana substancje eluuje sie z kolumny stosujac miesza¬ nine 10 procent objetosciowych acetonu i 90 pro¬ cent objetosciowych benzenu. Eluant acetono-ben- zenowy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac okolo 14 g ciezkiej substancji oleistej.Substancje te na podstawie, analizy metoda NMR, absorpcji w podczerwieni oraz analizy elementar¬ nej zidentyfikowano jako a-izopropylo-a-[p-(trój- fluorometoksy)-fenylo]-(pirymidynolo-5)metanbl Analiza: dla C15H15F3N202: obliczono C, 57,69; H, 4,84; N, 8,97; znaleziono C, 57,42; H, 4,65; N, 9,01.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej i stosujac odpowiednie substraty wytwa¬ rza sie: a-izopropylo-a-[p-l,l,2,2-czterofluoroetoksy)fenylo]- -pirymidynometanol, temperatura topnienia oleju barwy ciemno brazowej, budowa zidentyfikowana na podstawie widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego (NMR). a-izopropylo-a-[p-(pieciofluoroetoksy)fenylo]-(piry- midyriylo-5) metanol, (temperatura topnienia oleju, budowa zidentyfikowana na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR).Analiza: dla C16H15F5N202: obliczono C, 53,04: H, 4,17; N, 7,73; znaleziono C, 53,25; H, 4,25; N, 8,00; a-(n-propylo)-a-[p-(trójfluorometoksy)fenylo]-(piry- <&*:¦--91 6 11 midynylo-5)-metanol, temperatura topnienia 94- 95°C, budowa zidentyfikowana na podstawie ana¬ lizy elementarnej i widma magnetycznego rezonan¬ su jadrowego (N MR). 5 Analiza: dla C15H15F3N202: obliczono: C, 57,69; H, 4,84; N, 8,97; znaleziono: C, 57,73; H, 5,06; N, 8,86. a-fenylo-a-[pl(l,l,2,2-czterofluoroetoksy)fenylo]- -(pirymidynylo-5)metanol, temperatura topnienia 10 szkla, budowa zidentyfikowana na podstawie ana¬ lizy elementarnej i widma magnetycznego rezonan¬ su jadrowego (N M R).Analiza: dla C19H14F4N202 obliczono: C, 62,98; H, 3,89; N, 7,73; 15 znaleziono: C, 62,74 ;H, 3,83; N, 7,57; a-cykloheksylo-a-[p-(l,l,2,2-czterofluoroetoksy)-fe- nylo]-(pirymidynylo-5)metanol, temperatura top¬ nienia oleju budowa zidentyfikowana na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (N M R). 20 Analiza: dla C19H2oF4N202 obliczono: C, 62,98; H, 3,89; N, 7,73; znaleziono: C, 62,74; H, 3,83; N, 7,57. a-n-heksylo-a-[p-(l,l,2,2-czterofluoroetoksy)-feny¬ lo]-(pirymidynylo-5) metanol, temperatura topnie- 25 nia oleju, budowa zidentyfikowana na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (N M R) a-(m-chlorofenylo)-a-[p-(l,l,2,2-czterofluoroetoksy)- fenylo]-(pirymidynylo-5) metanol, temperatura top¬ nienia oleju, budowa zidentyfikowana na podsta- 30 wie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (N M R).Przyklad II. a-cykloheksylo-a-[3,4-(dwufluo- rometylenodwuoksy(fenylo]-(pirymidynylo-5) meta¬ nol. 35 Do roztworu 8 g cykloheksylo-3,4-(dwufluorome- tylenódwuoksy)-fenyloketonu w 125 ml mieszaniny równych objetosci czterowodorofuranu i eteru ety¬ lowego dodaje sie roztwór 4,7 g 5-bromopirymidy- ny w 50 ml mieszaniny czterowodorofuran-eter ety- 40 Iowy, calosc chlodzi sie do temperatury —70°C w atmosferze suchego gazowego azotu. Mieszanine miesza sie i utrzymuje w temperaturze okolo—70°C, w atmosferze suchego gazowego azotu, nastepnie dodaje sie 13 ml 15;% roztworu n-butylolitu w n- 45 heksanie. Otrzymana mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie, mieszajac w temperaturze —70°C w cia¬ gu 8 godzin.Mieszanine produktów reakcji pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej. Nastepnie do- 50 daje sie wodny roztwór chlorku amonowego i od¬ dziela warstwe organiczna od wodnej. Warstwe organiczna przemywa sie woda i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Substancje osusza¬ jaca odsacza sie, a przesacz zateza otrzymujac 7 g 55 surowego produktu. Produkt ten poddaje sie roz¬ dzialowi chromatograficznemu na kolumnie krze¬ mionkowej, a zadany produkt eluuje z kolumny za pomoca mieszaniny rozpuszczalników zlozonej z 10;% objetosciowych acetonu i 90% objetoscio- 60 wych benzenu. Tak otrzymany eluat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zastyka w postaci szklistej masy o temperaturze topnienia okolo 64°C. Na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) substancje zidenty- 65 12 fikowano jako a-cykloheksylo-«-[3,4](dwufluoro- metylenodwuoksy)-fenylo]-(pirymidynylo-5) meta¬ nol.Analiza: dla C18H18F2N202 obliczono:' C, 62,06; H, 5,21; N, 8,04; znaleziono: C, 61,85; H, 4,94; N, 7,81.Postepujac zasadniczo w sposób, analogiczny do opisanego powyzej i stosujac odpowiednie sub- strady, otrzymuje sie: a-[3,4-(dwufluorometyleno- dwuoksy)fenylo]-a-izopropylo-(pirymidynylo-5) metanol o temperaturze topnienia 127°C, budowe potwierdzono widmem magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) i analiza elementarna.Analiza: dla C15H14F2N202 obliczono: C, 58,44; H, 4,58; N, 9,09, znaleziono: C, 58,64; H, 4,36; N, 9,09. a-(3,4-[dwufluorometylenodwuoksy]fenylo)-a-unde- cylo-(pirymidynylo-5)metanol, o temperaturze top¬ nienia oleju, budowe zidentyfikowane na podsta¬ wie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (N M R).Przyklad III. «-izopropylo-a-[p-(trójfluoro- metoksy)fenylo](pirazynylo-2)metanol.Do roztworu 9 g izopropylo-p-trójfluorometok- syfenyloketonu w 360 ml eteru etylowego doda¬ je sie roztwór 10 g 2-jodopirazyny w 300 ml eteru etylowego i otrzymana mieszanine chlodzi sie do temperatury —70°C w atmosferze suchego, gazowego azotu. Calosc miesza sie utrzymujac w temperaturze okolo —70°C, w atmosferze suchego, gazowego azotu i dodajac 25 ml 15(% roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Otrzymana mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze —70°C, mieszajac w ciagu nocy.Nastepnie mieszanine produktów reakcji pozo¬ stawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej, dodaje wodnego roztworu chlorku amonowego, po czym oddziela warstwe organiczna od wodnej.Warstwe organiczna przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Substancje osuszajaca odsacza sie, a przesacz zateza, otrzy¬ mujac oleisty produkt. Produkt poddaje sie roz¬ dzialowi chromatograficznemu na kolumnie krze¬ mionkowej, a nastepnie zadany zwiazek eluuje z kolumny za pomoca mieszaniny rozpuszczalni¬ ków zlozonej z 5 procent objetosciowych acetonu i 95 procent objetosciowych benzenu.Eluat acetonowo-benzonowy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ciezka sub¬ stancje oleista zestalajaca sie podczas stania.Otrzymana substancja ma temperature topnienia okolo 70°C, a na podstawie widma magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego i analizy elementarnej zostala zidentyfikowana jako a-izopropylo-a[p- (trójfluorometoksy)fenylo] -(pirazynylo-2)metanol.Analiza: dla C15H15F3N202 obliczono: C, 57,69; H, 4,84; N, 8,97; znaleziono: C, 57,66; H, 4,56; N, 9,21.Postepujac zasadniczo w sposób, analogiczny do opisanego powyzej i stosujac odpowiednie substra- ty, wytwarza sie: a-(pirydylo-3)-a[p-l,l,2,2-cztero- fluoroetoksy(-fenylo)-(pirazynylo-2)metaool, o tem¬ peraturze topnienia oleju, identyfikacji budowy dokojiano na podstawie widma magnetycznego re-91 654 13 14 zonansu jadrowego, a-izopropylo-a-[p-(l,l,2,2-czte- rofluoroetoksy)-fenylo]-(pirazynylo-2)metanol o temperaturze topnienia oleju. Budowe zidentyfi¬ kowane na podstawie widma magnetycznego re¬ zonansu jadrowego. 5 Przyklad IV. a-izopropylo-a-[p-(trójfluoro- metoksy)fenylo]-(pirydylo-3)metanol.Do roztworu 250 ml mieszaniny równych obje¬ tosci czterowodorofuranu i eteru etylowego, schlo¬ dzonego do temperatury okolo —30°C do okolo 10 —40°C i utrzymywanego w atmosferze suchego, gazowego azotu, dodaje sie 50 ml 15% roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Mieszanine chlodzi sie podczas mieszania do temperatury okolo —70°C, a nastepnie dodaje do miej roztwór 16 g 3-bromo- 15 pirydyny w 250 ml mieszaniny 50:50 objetoscio¬ wo czterowodorofuranu i eteru etylowego. Po do¬ daniu calej ilosci, mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo pól godziny. Nastepnie podczas mieszania wkrapla sie roztwór 20 g izopropylo-p- 2< trójfluorometoksyfenyloketonu w 100 ml miesza¬ niny czterowodorofuranu i eteru etylowego. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tem¬ peraturze —70°C, mieszajac w ciagu nocy.Mieszanine produktów reakcji pozostawia sie do 25 osiagniecia temperatury pokojowej i nastepnie dodaje wodny roztwór chlorku amonowego. Po oddzieleniu warstwy organicznej od warstwy wod¬ nej, warstwe organiczna przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Sub- 30 stancje osuszajaca odsacza sie, a przesacz zateza otrzymujac okolo 43 g oleistego produktu barwy zóltej. Produkt poddaje sie rozdzialowi chroma¬ tograficznemu na kolumnie krzemionkowej, przy czym zadany produkt eluuje sie z kolumny uzy- 35 wajac miesazniny rozpuszczalników zlozonej z 10 procent objetosciowych acetonu i 90 procent obje¬ tosciowych benzenu. Eluat acetonowo-benzenowy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac okolo 11 g oleistej substancji barwy zóltej. 40 Pozostawiona substancja zestala sie. Substancje stala rekrystalizuje sie z goracego eteru otrzy¬ mujac produkt w postaci krysztalów barwy bia¬ lej o temperaturze 81—82°C. Krystaliczny produkt zidentyfikowano w oparciu o widmo magnetycz- 45 nego rezonansu jadrowego jako a-izopropylo-a[p- (trójfluorometoksy)fenylo](pirydylo-3)metanol. Po¬ stepujac zasadniczo w sposób, analogiczny do opi¬ sanego powyzej i stosujac odpowiednie substraty otrzymuje sie: «-cykloheksylo-a-[p-(l,l,2,2-cztero- 50 fluoroetoksy)fenylo]-(pirydylo-3)metanol o tempe¬ raturze topnienia oleju, budowe zwiazku zidenty- fiokwano na podstawie widma magnetycznego re¬ zonansu jadrowego. 55 PL