PL89279B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, benzylowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, naftylowa, mono-, dwu i trójchlorowcofenylowa, nizsza mono-, dwu i trójalkilofenylowa, nizsza mono-, dwu i trójalkoksyfenylowa, mono-, dwu- i trójfluorometylofenylowa, nitrofe- nylowa, cyjanofenylowa, metylotiofenylowa, nizsza alkilokarbonylofenylowa, benzyloksyfenylowa, nizsza alkilo- chlorowcofenylowa nizsza alkoksychlorowcofenylowa, benzyloksychlorowcofenylowa, trójfluorometylochlo- rowcofenylowa, lub nitrochlorowcofenylowa, przy czym jezeli n oznacza liczbe 2 lub 3, wówczas R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza nizsza grupe alkilowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami. - Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 564 010 znane sa pirolidylidenowe pochodne mocznika zawierajace dwa cykliczne podstawniki w pozycji 3 pierscienia pirol idynowego i w którym to pierscieniu atom azotu jest niepodstawiony. » Sposób wedlug wynalazku dotyczy natomiast pirolidylidenowych pochodnych mocznika nie majacych podstawników w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego, a ponadto atom azotu w pierscieniu jest podstawiony nizsza grupa alkilowa lub grupa benzylowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja podane znaczenie polega rta reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, przy czym w zwiazkach tych Ar, n, R i R1 giaja wyzej podane znaczenie. Jako odpowiedni zwiazek o wzorze 2 stosuje sie 2-iminopirolidyne, 2-iminopiperydyne lub 2-iminoszesciowodoroazepine znane jako 2-imino(cztero, piecio- i szesciolmetylenoimi* ny. Korzystnie reakcje prowadzi sie stosujac rozpuszczalnik nie zawierajacy grupy hydroksylowej. Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp- etery takie jak dioksan, eter etylowy, czterowodorofuran itp. chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroformu i podobne. « Rodniki alkilowe stanowiace podstawniki zwiazków o wzorze 1 i rodniki alkilowe grup alkoksylowych moga byc proste lub rozgalezione i posiadac 1-5 atomów wegla. Rodnikami takimi sa przykladowo metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, pentylowy itp., a odpowiednimi grupami alkoksylowymi grupa2 89 279 metoksylowa, etoksylowa jtp. Atomami chlorowca moga byc atomy bromu, fluoru, jodu lub chloru.Pirolidyno-, piperydyno- i szesciowodoroazepiono moczniki o wzorze 1, w którym n, R, R| i Ar maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie dzialajac na 2-iminopirolidyne, 2-iminopiperydyne lub 2-iminoszesciowo- doroazepine o wzorze 2 nazywane równiez odpowiednio 2-imino-(cztero-, piecio- i szescio-)metyloimina, fenylo- lub naftyloizocyjanianem o wzorze 3, korzystnie uzytym w ekwimolarnej ilosci, w nie posiadajacym grup wodorotlenowych rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, ksylen, itp., w eterze, takim jak dioksan, eter dwuetylowy, czterowodorofuran itp., lub w chlorowcowanym weglowodorze, takim jak chlorek metylenu, chloroform itp. Reakcja zachodzi z dostateczna szybkoscia bez doprowadzenia ciepla, a jej przebieg przedstawia schemat 1.Liczne 2-imino(cztero-, piecio- i szescio-) metylenoiminy o wzorze 2 sa opisane w literaturze. Zwykle maja one postac addycyjnych soli o wzorze 4, w którym HX oznacza typowy kwas, taki jak HCI, HBr, HBF4 itp. Sól przeprowadza sie w wolna zasade dzialajac na nia wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub wodorotlenkiem lub weglanem metalu ziem alkalicznych. Korzystny sposób postepowania polega na dzialaniu czynnikiem zasado¬ wym rozpuszczonym w malej ilosci wody (np. 10—50% NaOH) na zawiesine soli addycyjnej w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak benzen, eter itp. Wolna zasada przechodzi do roztworu, który po osuszeniu, np. weglanem potasu, stosuje sie w uprzednio opisanych reakcjach. Obecnosc wody powoduje niepozadane reakcje uboczne izocyjanianu, przedstawione schematem 2.Znane sa liczne aryloizocyjaniany i sposoby ich otrzymywania sa opisane w K. Inukai i Y. Maki, Kogyo Kagaku Zasahi, 67, 807-9 (1964), Kogyo Kagaku Zasahi, 70, 491-4(1967) oraz J.G. Lombardino i C.F.Gerber, J. Med.Chem., 7,101 (1964).Przykladami arylocyjanianów otrzymywanych sposobami opisanymi w powyzszych pozycjach literaturo¬ wych sa: 2,6-dwubromo- (temperatura topnienia 68-70°C), 3,5-dwuchloro- (temperatura topnienia 84-88°C), 2,6-dwumetoksy- (temperatura topnienia 32—25°C), 3,4-dwumetoksy-, 3,4,5-trójmetoksy- i 3-trójfluorometylofe- nyloizocyjanianu. - Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. W badaniach przeprowadzonych nizej podanymi sposobami wykazano, ze dzialaja depresyjnie na centralny uklad nerwowy (CHS) zwierzat laboratoryj¬ nych. < A. Próba przedwiekowa wedlug I. Gellera, Psychosomatic Medicine, wydawca J.H. Nadine iJ.H Moyer (Les and Febiger, Filadelfia) str. 267 (1962), zmodyfikowana przez D.L. Margulesa i L. Steina, Psychopharmaco- logia (Berlin) 13, 74—80 (1968). Obserwacje czynnosci przeciwlekowej zwiazków przeprowadza sie na szczurach, codzienne w ciagu 5 dni, po dootrzewniowej injekcji zwiazku w dawce 10-25 mg/kg wagi ciala. Mierzy sie sile, z jaka zwierze naciska belke, usilujac dosiegnac pozywienie. Istota próby jest okreslenie wplywu badanego zwiazku na nie karane i karane odpowiedzi. Glodne szczury uczy sie naciskania belki w celu otrzymania pozywienia: szczur otrzymuje porcje mleka przecietnie co 2 minuty (wedlug programu 5,1, 2). Po uplywie dalszych 12 minut na przewag 3 minut wlacza sie sygnal dzwiekowy oznajmiajacy, ze kazde nacisniecie belki bedzie równoczesnie nagradzane i karane (otrzymanie porcji mleka z wstrzasem elektrycznym poprzez podloge kratownicy przy kazdym nacisnieciu belki. Wstrzas polega na przeplywie w ciagu 0,2 milisekundy pradu o natezeniu 0,5—3,5 mjliampera. Kazdemu zwierzeciu aplikuje sie 4 do 6 naprzemiennych par okresów nie karanych, w których otrzymuje ono tylko mleko i okresów karanych, w których otrzymuje mleko i wstrzas elektryczny. Próbe kontrolna przeprowadza sie w identyczny sposób na zwierzetach, którym dootrzewnowo wstrzyknieto fizjologiczny roztwór soli. Kazde zwierze bada sie o tej samej porze dnia i w tej samej komorze. < Rejestracje odpowiedzi i dawkowanie mleka i wstrzasów elektrycznych przeprowadza sie automatycznie.B. Próba czynnosci odprezania miesni po skurczu strychninowym, wedlug H.J. Orloffa i wspólpr., Proc.Soc.Exp. B«iol, and Med. 70, 254 (1949), zmodyfikowana przez G. Chena i B. Bohnera, J. Pharmacol. and Expt Therap. 107, 142 (1956). Ozynnosc przeciwstrychninowa obserwuje sie na myszach, przy doustnych dawkach 25—500 mg/kg wagi ciala, oznaczajac wplyw badanego zwiazku na próg skurczu wywolanego przez strychnine, i C. Próba czynnosci przeciwkonwulsyjnej po skurczu wywolanym elektrowstrzasem, wedlug E. A.Swinyarda i wspól pr., J. Pharmacol.Eapt Therap. l06, 319 (1952). Badany zwiazek podaje sie doustnie myszom, w dawkach 25—500 mg/kg wagi ciala i obserwje wplyw blokujacy na skurcz prostownika po podzialaniu na zwierze ponadmaksymalnym pradem.D. Próba reakcji myszy, wedlug S. Irwina, Gordon Research Conference on Medicinal Chemisty, 1959, str. 133. Obserwuje sie takie symptomy jak ataksja tbezlad ruchomy), spadek aktywnosci motorycznej i zanik prawidlowych odruchów po dootrzewnym podaniu badanego zwiazku w dawkach 10—300 mg/kg wagi ciala.W tablicy I przedstawiono profile CNS niektórych zwiazków, okreslone w wyzej podanych próbach.89279 3 Przedstawione dane maja charakter ilustrowany, a zakres wynalazku nie ogranicza sie do podanych w tabli¬ cy \ zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w farmakologicznie dopuszczalne, terapeutycznie czynne addycyjne sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak np. octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, sulfaminowy, askorbinowy itp., dzialajac na nie odpowiednim kwasem, a z kolei sole addycyjne mozna przeprowadzic w wolne zwiazki, dzialajac na nie czynnikiem zasadowym.Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykladmi, które nie ograniczaja jego zakresu. Czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. N-(1-metylo-2-pirolidyno)-N'-fenylomocznik.Do roztworu 4,9 g (0,05 mola) 2-imino-1-metylopirolidyny w bezwodnym benzenie wkrapla sie, mieszajac ,96 g (0,05 mola) fenyloizocyjanianu (wydziela sie cieplo) i calosc miesza sie w ciagu 0,5 godziny. Wytracony produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu, co podnosi temperature topnienia z 140—144 do 146-147,5°C. « Przyklad II. N-(1-metylo-2-pirolidyno)-N'-(3,4-dwuetoksyfenylo)mocznik.Do roztworu 5,4 g (0,055 mola) 2-imino-1-metylopirolidyny w bezwodnym benzenie wkrapla sie 9,65 g (0,055 mola) 3,4-dwumetoksyfenyloizocyjanianu (otrzymanego sposobem wedlug J. G. Lombardino i G. T.Gerber, J.Med. Chem. 7; 101 (1964) rozpuszczonego w bezwodnym benzenie. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc, która po ochlodzeniu zestala sie, rozciera w bezwodnym metanolu. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 118-120°C. ¦ Zastepujac 3,4-dwumetoksyfenyloizbc/janian odpowiednim fenyloizocyjanianem otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 5, takie jak przedstawiono w tablicy II.Przyklad III. N-(1-metylo-2-pirolidyno)-N'-p-nitrofenylomocznik.Do zawiesiny 6,73 g (0,05 mola) chlorowodorku 1-metylo-2-iminopirolidyny w 100 ml benzenu dodaje sie 2 ml wody i 5 ml 50% NaOH. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut, a nastepnie oddziela sie warstwa benzenowa i suszy ja nad bezwodnym weglanem potasu. Warstwe wodna dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 75 ml benzenu. Polaczone ekstrakty szybko odsacza sie od srodka suszacego, do przesaczu dodaje, mieszajac, przesaczonego roztworu 8,21 g (0,05 mola) p-nitrofenyloizocyjanianu w benzenie. Calosc miesza sie wciagu godziny, a wytracone ciala stale odsacza i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 180— 182°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z metanolem temperatura topnienia wzrasta do 182—183°C.Zastepujac p-nitrofenyloizocyjanian odpowiednim fenyloizocyjanem otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 5, przedstawione w tablicy III.Przyklad IV. N-(1-n-butylo-2-pirolidyno)-N'-(2,6-dwumetyluf«nyio)-mocznik.W zwykly sposób 15,97 g (0,05 mola) addycyjnej soli 1-n-butylo-2-iminopirolidyny z kwasem cykloheksy- losulfamidowym przeprowadza sie w wolna zasade (7,01*^,0,05 mola). Po wysuszeniu nad K2C03, benzenowy roztwór zasadowy przesacza sie przez ziemie okrzemkowa i dodaje do niego 7,36 g (0,05 mola) 2,6-dwumetylofe- nyloizocyjanianu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3,5 godziny, nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymujac oleista pozostalosc, która po ochlodzeniu krystali¬ zuje. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu ma temperature topnienia 93—95°C.Przyklad V. NL(1-n-butylo-2-pirolidyno)-N'-(m-chlorofenylo)mocznik. • W zwykly sposób, 15,97 g (0,05 mola) addycyjnej soli 1-n-butylo-2-iminopirolidyny z kwasem cykloheksy- losulfamidowym przeprowadza sie w wolna zasade. (7,01 gj0,05 mola). Po wysuszeniu nad K2C03 benzenowy roztwór zasady przesacza sie przez ziemie okrzemkowa i dodaje do niego 7,68 g (0,05 mola) m-chlorofenyloizo- cyjanianu. Oalosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 godziny, nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 94—96°C.Przyklad VI. N-(1-benzylo-2-pirolidyno)-N'-(m-chlorofenylo)mocznik. 6,55 g (0,025 mola) fluoroboranu 1-benzylo-2-iminopirolidyny przeprowadza sie w wolna zasade (4,36 g 0,025 mola, przy zalozeniu 100% konwersji), dodajac 5 ml 50% NaOH do wodnej zawiesiny soli i ekstrahujac zasade benzenem. Po wysuszeniu nad K2C03, benzenowy roztwór przesacza sie przez ziemie okrzemkowa i dodaje do niego 3,84 g (0,025 mola) m-chlorofenyloizocyjanianu rozpuszczonego w bezwodnym benzenie.Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymujac oleista pozostalosc, która powoli krystalizuje. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z eterem naftowym otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 91-93°C.4 89279 Zastepujac m-chlorofenyloizocyjanian równowazna iloscia odpowiedniego fenyloizocyjanianu otrzymuje sie nastepujace piro Iidynomocznik i o wzorze 1: N-(1-benzylo-2-pirolidylideno)-N'-(3-chloro-4-fluorofenylo)mocznik temperatura topnienia 131-132°C (zwiazek IXa) N-(1-benzylo-2-pirolidyno)-N'-(metylotiofenylo)mocznik temperatura topnienia 113-115°C (zwiazek IXb) chlorowodorek N-(1-benzylo-2-pirolidyno)-N'-(m-trójfluorometylofenylo)mocznika temperatura topnienia 164-165°C (zwiazek IX c) chlorowodorek N-(1-benzylo-2-pirolidyno)-N'-(2,6-dwumetylofenylo)mocznika temperatura topnienia 185-195°C (zwiazek IX d) Przyklad VII. N-m-chlorofenylo-N'-(1-etylo-2-pirolidyno)-mocznik. 7,43 g (0,05 mola) chlorowodorku 1-etylo-2-iminopirolidyny przeprowadza sie w wolna zasade (5,6 g, 0,05 mola), dodajac 7 ml 50% NaOH do wodnej zawiesiny (minimalna ilosc wody) soli i ekstrahujac zasade benzenem. < Po wysuszeniu benzenowego roztworu nad K2C03 dodaje sie do niego, mieszajac w temperaturze pokojowej, 7,68 g (0,05 mola) m-chlorofenyloizocyjanianu, rozpuszczonego w bezwodnym benzenie. Oalosc miesza sie w ciagu 1 3/4 godziny, nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczalnik, otrzymujac produkt o konsystencji stalej, z którego po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie produkt tytulowy o temperaturze topnienia 122-124°C.Przyklad VIII. N-(2,6-dwumetylofenylo)-N'-(1-etylo-2-pirolidyno)mocznik.W zwykly sposób przeprowadza sie 7,43 g (0,05 mola) chlorowodorku 1-etylo-2-iminopirolidyny w wolna zasade (5,6 g,0,05 mola). Do benzenowego roztworu zasady dodaje sie 7,35 g (0,05 mola) roztworu 2,6-dwume- tylofenyloizocyjanianu w bezwodnym benzenie. Calosc miesza sie w ciagu 1 3/4 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem rozciera sie chlodzac w octanie etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 120—122°C. Po przekrystalizowaniu z acetonu temperatura topnienia wzrasta do 121-123°C.Przyklad IX. N-(2,6-dwumetylofen/lo)-N'-(1,2-dwumetylo-2-pirolidyno)mocznik.W zwykly sposób przeprowadza sie 6,75 g (0,0337 mola) czterofluoroboranu 1,5-dwumetylo-2-iminopiroli- dyny w wolna zasade. Do benzenowego roztworu zasady dodaje sie 4,96 g (0,0337 mola) 2,6-dwumetylofenylo- izocyjanianu rozpuszczonego w bezwodnym benzenie. Oalosc miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac oleista pozostalosc, która powoli krystali- zuje. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 120—122°C.Przyklad X. N-m-chlorofenylo-N'-(1,2-dwumetylo-2-pirolidyno)mocznik.W zwykly sposób przeprowadza sie 6,75 g (0,0337 mola) czterofluoroboranu 1,5-dwumetylo-2-imino-piro- lidyny w wolna zasade. Do benzenowego roztworu dodaje sie 5,16 g (0,0337 mola) m-chlorofenyloizocyjanianu rozpuszczonego w bezwodnym benzenie. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymujac w pozostalosci produkt o temperaturze topnienia 129—130°C. Krystalizacja z octanu etylu nie podnosi temperatury topnienia.Przyklad XI. N-fenylo-N'-(1-metylo-2-piperydylideno)mocznik. 7,43 g (0,05 mola) chlorowodorku 2-imino-1-metylopiperydyny przeprowadza sie w wolna zasade, dodajac ml 50% NaOH do wodnej zawiesiny soli w minimalnej ilosci wody i ekstrahujac wolna zasade benzenem. Do benzenowego roztworu, wysuszonego nad K2C03 wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej, roztwór ,96 g (0,05 mola) fenyloizocyjanianu w bezwodnym benzenie. Roztwór metnieje i powoli wytraca sie z niego osad. Zawiesine miesza sie wciagu nocy (okolo 17 godzin) w temperaturze pokojowej i odsacza osad, który topnieje w temperaturze 145—158°C. Przesacz odparowuje sie do sucha, otrzymujac dalsza porcje osadu. Po przekrystalizowaniu polaczonych osadów z metanolem otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnie¬ nia 160-161 °C.Przyklad XII. N-(m-acetylofenylo)-N'-(1-metylo-2-pirolidyno)mocznik.Do nasyconego roztworu fosgenu w 100 ml monoeteru metylowego glikolu dodaje sie 13,5 g (0,1 mola) m-aminoacetofenonu rozpuszczonego w 50 ml tego samego rozpuszczalnika. Mieszanine utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia i w ciagu 4 godzin przepuszcza przez nia strumien fosgenu. Pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w suchym benzenie, przesacza przez material filtracyjny, a otrzymany roztwór benzenowy m-acetylofenyloizocyjanianu stosuje w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczenia.Roztwór 2-imino-1-metylopirolidyny (otrzymanej z 10,09 g, 0,075 mola chlorowodorku) w benzenie suszy sie nad bezwodnym weglanu potasu i przesacza do naczynia wyposazonego w termometr, do którego nastepnie dodaje sie benzenowego roztworu m-acetylofenyloizocyjanianu. Mieszanina podgrzewa sie, skutkiem egzoter-89 279 5 micznosci reakcji z 24 do 43°C, po czym mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej. Wytracony osad odsacza sie i kilkakrotnie przykrystalizowuje z acetonu, otrzymujac tytulowy zwiazek jako biale cialo stale o temperaturze topnienia 154—155,5°C.Przyklad XIII. N-(1-metylo-2-pirolidyno)-N'-(1-naftylo)mocznik. • Do wysuszonego nad weglanem potasu i przesaczonego roztworu 2-imino-1-metylopirolidyny (otrzymanej z 6,91 g, 0,051 mola chlorowodorku) w benzenie dodaje sie przesaczonego benzenowego roztworu 8,45 g (0,05 mola) 1-naftyloizocyjanianu. Oalosc miesza sie wciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a wytracony osad odsacza. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 148—149°C.Przyklad XIV. N-(1-metylo-2-pirolidylideno)-N'-(m-metylotiofenylo)mocznik.Do nasyconego roztworu fosgenu w 200 ml suchego dwumetoksyetanu dodaje sie roztwór 27,8 g (0,2 mola) m-aminotioanizolu w 100 ml suchego dwumetoksyetanu. Przez mieszanine utrzymywana pod chlodnica zwrotna wstanie wrzenia przepuszcza sie strumien fosgenu, a nastepnie wciagu 21 godzin ogrzewa sie mieszanine pod azotem. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac m-metylo- tiofenyloizocyjanian w postaci oleju bursztynowej barwy, który rozpuszcza sie w benzenie do przerobu w nastepnym etapie. < Roztwór 2-imino-1-metylopirolidyny (otrzymany z 26,9 g 0,2 mola chlorowodorku) w benzenie suszy sie nad bezwodnym weglanem potasu i przesacza do naczynia wyposazonego w termometr. Nastepnie do naczynia dodaje sie uprzednio przygotowany przesaczony roztwór m-metylotiofenyloizocyjanianu. Temperatura miesza¬ niny wzrasta, wskutek egzotermicznosci reakcji, z 21 do 42°C. Po mieszaniu calosci wciagu godziny, przesacza sie mieszanine reakcyjna i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystali- zowuje sie z acetonu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 110—111°C. Dalsze krystalizacje z tego samego rozpuszczalnika podnosza temperature topnienia do 116—117°C.Przyklad XV. N-(2-(szesciowodoro-1-metyloazepino))-N'-fenylomocznik. # Do mieszaniny soli addycyjnej szesciowodoro-2-imino-1-metylo-1H-azepiny z kwasem cykloheksanosulfa- midowym (1,25 g, 0,0041 mola) w benzenie (20 ml) dodaje sie nadmiaru 50% wodorotlenku sodu. Calosc miesza sie, a nastepnie dekantuje warstwe benzenowa. Warstwe wodna przemywa sie kilkakrotnie dalszymi porcjami benzenu. Polaczone ekstrakty benzenowe suszy sie nad K2C03 i odparowuje, otrzymujac 0,34 g (0,0027 mola, 66%) wolnej zasady, która rozpuszcza sie w2mi suchego benzenu i zadaje 0,32 g (0,0027 mola) fenyloizocyja- nianu. Po uplywie 15 minut pocieraniem powoduje sie krystalizacje osadu z roztworu. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i odsacza, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 135—136°C. Po przekrystalizo¬ waniu z octanu etylu temperatura topnienia wzrasta do 136—137°C.Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVIII, z odpowiedniego aryloizocyja- nianu i szesciowodoro-2-imino-1-metylo-1H-azepiny otrzymuje sie nastepujace N-arylo-N'-szesciowodoroazepiny- lidenomoczniki o wzorze 1: N-1-metylo(szesciowodoro-azepino-2)-N'-(2,6-ksylilo)mocznik temperatura topnienia 132—133° (zwiazek XXIXa) N-m-chlorofenylo-N'-1-metylo(szesciowodoro-azepino-2)mocznik temperatura topnienia 119—121°C (zwia¬ zek XX IXb) N-(2,6-dwuchlorofenylo)-N'-1-metylo(szesciowodoro-azepino-2)mocznik temperatura topnienia I* j; 143-144°C (zwiazek XXIX c) N-lornety lo(szesciowodoro-azepino-2)-NM-3,4 N-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)-N'-(1-naftylo)mocznik N-(5-chloro-2-metyoksyfenylo)-N'-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)mocznik N-(szesciowodoro-1 -mety lo-2-azepino)-N'-(p-nitrofenylo)mocznik N-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)-N'-(p-tolilo)mocznik N-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)-N'-(p-trójflurometylofenylo)mocznik N-(4-benzyloksyfenylo)-N'-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)mocznik N-(szesciowodoro-1-metylo-2-az^pino)-N'-(p-metylotiofenylo)mocznik N-(2,4,6-trójbromofenylo)N'-szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)mocznik N-(m-cyjanofenylo)-N'-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)mocznik N-(m-acetylofenylo)-N'-(szesciowodoro-1-metylo-2-azepino)mocznik.Przyklad XVII. N-m-chlorofenylo-N'-(1-metylo-2-pirolidyno)mocznik. < Przyjmujac 100% konwersje, 2,94 g (0,03 mola) 2-imino-1-metylopirolidyny uwalnia sie z jej'chlorowo¬ doru, za pomoca obliczonych ilosci 50% NaOH (2,4 g, 0,03 mola) i ekstrahuje do benzenu. Roztwór benzenowy suszy sie nad KaC03, a nastepnie wkrapla do niego, mieszajac 4,6 g (0,03 mola) m-chlorofenyloizocyjanianu6 89279 rozpuszczonego w bezwodnym benzenie. Roztwór z wytraconym osadem miesza sie w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej a nastepnie odsacza (temperatura topnienia 135—136°).Po odparowaniu lugów otrzymuje sie drugi rzut, który rozciera sie z goracym CHCI3 i odsacza sie nie rozpuszczona pozostalosc. Oba polaczone rzuty przekrystalizowje sie z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 137-138°C.Przyklad XVIII. N-(2#6-dwuetylofenyló)-N'-(1-metylo-2-pirolidylidenol-mocznik.Do mieszanego roztworu 6,73 g (0,05 mola) chlorowodorku 1-metylo-2-iminopirolidyny wokolo 2 ml wody dodaje sie okolo 50 ml benzenu, a nastepnie 10 ml 50% NaOH. Calosc miesza sie wciagu minuty, nastepnie warstwe benzenowa dekantuje i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Ekstrakcje powtarza sie dwukrotnie. Polaczone ekstrakty benzenowe zlewa sie z nad czynnika suszacego, który dokladnie przemywa sie suchym benzenem. Do przesaczu dodaje sie w jednej porcji, mieszajac 7,36 g (0,05 mola) 2,6-dwumetylofenylo- izocyjanianu. Calosc miesza sie wciagu nocy. Po odparowaniu rozpuszczalnika i przekrystalizowaniu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 119—120°C.Symbol zwiazku II a II b II c Ile Mg II h II i ¦U II 1 II m 1 II n Mo Ra p-CI m-CI p-Br P-CF3 3,5 dwu-CF-j 2,6dwu-CH3 m-CH3 m~OCH3 m-CF3 4-(0-CH2)-C6H5 0~CH3 3,4#5-trój-OCH3 Temperatura topnienia °c 1 142-144 137-138 | 136-138 130-132 165-166,5 119-120 149-151 128-129,5 155-156,5 140-142 91-9389279 Tablica III r" r"" Symbol zwiazku im III b 1II c llld Ule III f ni g III h III i Ml j III k III 1 Mim Min III o 1 i ' R3 r^cH^ 2,6-dwu-CI 2,5-dwu-CI p-SCH3 2,6-dwu-C2H5 6,6-dwu-Br 2,6-dwu-OCH3 3,5-dwu-CI 2,4,6-trój-Br 2,4,6-trój-CI 3-Br 2,4,6-trój-CH3 m-F 3,4-awu-CI m-CN Temperatura topnienia °C 136-137 134-136 148-150,5 141-144 71- 73 115-117 114-117 157-159 165-167,5 160-162 138-140 121-123 142-143 160-161 145-14789 279 CH2n g R-^rL;N-C-NH-Ar. ir Hzó,1 R< Wzór Z 0=C=N-Ar NzÓrS (CHf) (CHjL ? R-l^NH+O-C-N-Ar—• ^N-C-NH-Ar Schemat / 0 H10+2'0»C=N-Ar ?Ar-NH-C-NH-Ar + Schemat 2 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika o wzorze 1, w którym n oznacza cyfre 1, 2 lub 3, R — atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 —nizsza grupe alkilowa lub benzylowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, naftylowa, mono-f dwu- lub trójchlorowcofenylowa, nizsza mono-, dwu- lub trójalkilofenylowa, nizsza mono-, dwu- lub trójalkoksyfenylowa, mono- lub dwu-trójfluorometylofenylowa, nitrofenylowa, cyjanofeny- lowa, metylotiofenylowa, nizsza alkilokarbonylofenylowa, benzyloksyfenylowa, nizsza alkilochli/towcofenyIowa, nizsza alkoksychlorowcofenylowa, benzy'oksychlorowcofenylowa, trójfluorometylochlorowcofenylowa lub nitrochlorowcofenylowa, przy czym, gdy n oznacza 2 lub 3, to R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, korzystnie w rozpuszczalniku niepolarnym, przy czym n, R, R1 i Ar w tych zwiazkach maja wyzej podane znaczenie po czym ewentualnie otrzymany produkt przetwarza sie na czynna farmakologicznie addycyjna sól z kwasem przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub organicznym. <89279 Tablica I Zwiazek z przykladu nr • 1 i II II.a III III.a Il.b ll.c M.d < | ll.e j Ml.b ll.f ¦ lll.d . n.g II.h 11 l.o II.i « IIj II.k II.1 ll.m< IV lll.d V f ? Czynny w próbie A D B iD A B iD A D B iD A B iD BiD C C B i D B iD A B iD B i D B iD C C D A Zwiazek z przykladu nr lll.e • lll.f 111,9 VI Vl.a i Vl.b Vl.c Vl.d lll.h III.. < Ml.j » lll.k < MU VII lll.m VIII IX X XI II.n lll.n XIV XVII.a XVILc < T Czynny j w próbie i BiD 1 BiD C BiD BiD BiD C C B iD BiD BiD A C A A C C BiD C C BiD BiD C C Tablica II * PL