Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza rodnik bromofenylowy i gru¬ pa NHCONHR2 jest w pozyicji meta, lu!b R1 ozna¬ cza rodnik izopropylowy, izobutylowy, izopentylo- wy lub fenylowy, R2 oznacza rodnik chlorofeny- lowy, bromofenylowy, nitrofenylowy, etoksyfenylo- wy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 jest w po¬ zycji meta lub para, lub R1 oznacza rodnik chloro- fenylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 3—10 ato¬ mach wegla i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy lub tolilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlo- rofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji pa¬ ra, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych tych zwiazków z kwasami.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwwirusowa, zwlaszcza przeciwko wirusom wywolujacym stany zapalne nosa.Odpowiednim rodnikiem chlorofenylowym ozna¬ czonym symbolem R1 jest np. rodnik 4-chlorofe- nylówy, a odpowiednim rodnikiem chlorofenylo¬ wym o symbolu R2 jest np. rodnik 2-, 3- lub 4- -chlorofenylowy.Odpowiednim rodnikiem bromofenylowym, ni- trofenylowym, etoksyfenylowym i tolilowym o symbolu R2 jest np. rodnik 4-bromofenylowy, 4- nitrofenylowy, 4-etoksyfenylowy i 4-tolilowy, a od- powiednim rodnikiem alkilowym o 3—10 atomach wegla o symbolu R2 jest np. rodnik alkilowy o 4—8 atomach wegla, taki jak rodnik n-butylowy, izobutylowy lub n-oktylowy.Odpowiednimi solami addycyjnymi powyzszych zwiazków z kwasami sa np. sole z kwasem nie¬ organicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan lub sole z kwasem karboksylowym, ta¬ kie jak octan, benzoesan, winian, adypinian, mle¬ czan, cytrynian, glikonian, szczawian, bursztynian sól z kwasem sulfonowym, np. metanosulfonian lub p-toluenosulfonian.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izobutylowy, R2 oznacza ro¬ dnik chlorofenylowy, bromofenylowy, nitrofenylowy,*, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 wystepuje w pozycji meta, przy czym szczegól¬ nie korzystnymi zwiazkami sa: l-(3-etyloguanidy- no)-3K3-p-bromofenyloureido)-benzen, l-(3-izopro- pyloguanidyno)- 3-<3-p - chlorofenyloureido)- benzen, l-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)- benzen, l-(3-izobutyloguanidyno)-3^(3-m-chlorofe- nyloureido)-benzen, l-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3- -o-chlorofenyloureido)-benzen, ln(3-izobutyloguani- dyno)-3-(3-p-bromofenyloureido)-benzen, l-(3-izo- butyloguanidyno) - 3-(3-p-nitrofenyloureido) - benzen, l-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-toliloureido)-benzen» l-(3 - izobutyloguanidyno) - 3-(3-p - etoksyfenyloure- ido)-benzen, l-(3-fenyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofe- 88932I nyloureidobenzen, l-(3*p-chIorofenyloguanidyno)- -3-(3-n-butyloureido)-benzen, l-(3-p-chlorofenylogu- anidyno)-3-<3-izobutylour^ido)-benzen, l-(3-p-chlo- rofenyloguanidyno)-3-{3-n-oktyloureido)-benzen, 1- -(3-izopropyloguanidyno) - 4-(3 - p- chlorofenylourei- do)-benzen, l-(3-izobutyloguanidyno)-4-(3-p-chloro_ fenyloureido)-benzen, l-(3-izopentyloguanidyno)-4- -(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, i l-(3-izobutylo- guanidyno)-4-(3-p-toliloureido)-benzen.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek aminowy o ogólnym wzorze 2 z izocyja¬ nianem o ogólnym wzorze R*NCO, w których to wzorach R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem.Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub rozcienczalniku, np. w pirydynie, w tem¬ peraturze otoczenia, korzystnie w temperaturze —100°C.Amine o wzorze 2, stosowana jakp zwiazek wyj¬ sciowy, otrzymuje sie znanymi metodami, z latwo dostepnych zwiazków, np. przez poddanie reakcji fenylonodwuaminy «z równowazna iloscia izotiocy- janianu o wzorze R^CS, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie poddanie reakcji otrzymanej tioureidoaniliny z roztworem amonia¬ ku w etanolu, w obecnosci tlenku rteci.Jak juz podano, nowe zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc prze¬ ciwko wirusom wywolujacym stany zapalne nosa, zwlaszcza katar u ludzi. Aktywnosc nowych zwia¬ zków wykazano na podstawie badan hodowli tkan¬ kowej embrionalnych komórek plucnych u ludzi.Stwierdzono, ze zwiazki te o stezeniu ponizej 12,5 /^g/ml dzialaja hamujaco na rozwój co najmniej 24 róznych odmian wirusów wywolujacych stany zapalne nosa i nie stwierdzono ubocznego dziala¬ nia toksycznego na komórki badanej tkanki. No¬ we zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga miec zastosowanie jako substancje czynne w preparatach farmaceutycznych w postaci tabletek, pastylek, kapsulek, roztworów lub za¬ wiesin wodnych, albo olejowych, emulsji, kropli do nosa, plynów do rozpylania i aerozoli, prepa¬ ratów do wachania i innych, przez wprowadzenie jednego lub kilku z wyzej okreslonych zwiazków do odpowiednich zarobek stosowanych w okreslo¬ nym rodzaju leków. Preparaty farmaceutyczne za¬ wierajace nowe zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku tworza korzystnie odpowiedni po¬ ziom wirusobójczy w czesciach ciala, w których wystepuje rozwijanie sie wirusów wywolujacych stany zapalne, takie jak stany zapalne nosa, jamy ustnej, gardla i oskrzeli Wirusobójcze dzialanie wystepuje zarówno przez stosowanie zwiazku bez¬ posrednio do okreslonej czesci ciala, jak i po¬ srednio, w stosowaniu doustnym, przez wytworze¬ nie dostatecznego poziomu we krwi zwiazku prze- ciwwirusowego. ^ Korzystnymi preparatami do bezposredniego sto¬ sowania sa np. pastylki ulegajace powolnemu roz¬ puszczeniu w ustach i umozliwiajace w ten spo- 4 sób przemywanie jamy ustnej i laczacych sie ka¬ nalów rozpuszczonym skladnikiem ^ czynnym, a takze plukanki do nosa, np. w postaci roztworu zwiazku przeciwwirusowego w obojetnej, farma- . ceutycznie dopuszczalnej cieczy, stosowane do in¬ halacji i odkladania substancji czynnej w kana¬ lach nosowych i oskrzelowych.Na ogól tabletka lub pastylka zawiera 25—250 mg zwiazku przeciwwirusowego i w normalnych io warunkach stosowania w celu profilaktycznym lub podczas przeziebienia albo kataru, uzywa sie u osób doroslych 2—4 tabletki dziennie zawieraja¬ ce do 50 mg skladnika czynnego, w calkowitej daw¬ ce dziennej 100—200 mg.Odpowiednie plyny do inhalacji zawieraja 10— —50 mg zwiazku przeciwwirusowego w 1 ml cie¬ czy i w celu profilaktycznym lub podczas prze¬ ziebienia albo kataru stosuje sie inhalacje tym plynem 3—6 razy dziennie po 0,1 ml plynu, to jest 1—5 mg zwiazku przeciwwirusowego za kaz¬ dym razem, czyli w dawce dziennej 3—30 mg u osób doroslych.Preparaty farmaceutyczne oprócz zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku moga równiez zawierac inne znane srodki takie, jak zmniejszajace przekrwienie w przewodach noso¬ wych, przeciwgoraczkowe i antyseptyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane w postaci preparatów far- * maceutycznych jako srodki profilaktyczne u osób bedacych w bezposrednim kontakcie z osobami za¬ kazonymi wirusami wywolujacymi stany zapalne nosa.Podawanie osobom zakazonym srodków zawiera- 55 jacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku w wielu przypadkach nie bedzie lagodzic objawów towarzyszacych chorobie, poniewaz pod¬ czas wystepujacej choroby infekcja jest juz w pel¬ ni rozwinieta, lecz stosowanie leku zabezpiecza 40 inne osoby przed zakazeniem.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady, nie ograniczajac" jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 2 g dwuchlorowo- dorku ln(p-chlorófenylo)-3-(m-anilino)-guanidyny w « 20 ml pirydyny dodano w temperaturze pokojo¬ wej 0,7 g izocyjanianu izobutylu i mieszano w ciagu 48 godzin, po czym dodano jeszcze 0,7 g izocyjanianu izobutylu i mieszanine utrzymywano w temperaturze 50°C w ciagu 9 dni. Z miesza- 50 niny poreakcyjnej odparowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpusz¬ czono w 30 ml metanolu, nastepnie roztwór krótko ogrzewano w temperaturze wrzenia z weglem aktywowanym, po czym odsaczono i przesacz od¬ ro parowano do suchosci. Stala pozostalosc rozpusz¬ czono w rozcienczonym kwasie solnym i roztwór zalkalizowano 10Vo roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodu.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i oo wysuszono. Nastepnie suchy produkt przeprowadzo¬ no w chlorowodorek przez rozpuszczenie go w malej ilosci etanolu, dodanie eterowego roztwo¬ ru chlorowodoru i wytracenie chlorowodorku przez dodanie w nadmiarze suchego eteru* Wytracony os osad przemyto mala iloscia izopropanolu, Otrzy- \88932 mano chlorowodorek l-(3-p-chlorofenylóguanidy- no)-3-(3-lzobutyloufeido)-benzenu o temperaturze topnienia 207—209°C.Dwuchlorówodorek l-(p-chlorófehylo)-3-{iri^anili- no)-guanidyny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu ,2 g m-fenylonodwuaminy w 200 ml chloroformu, mieszajac wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 39,6 g izotiocyjanianu p-chlórofenylu w 100 ml chloroformu i mieszano w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym wytracony osad odsaczono, przemyto chloroformem i wysuszono. Otrzymano l-(p-chio- rofenylo)-3-(m-anilino)-tiomocznik o temperaturze topnienia 132—133,5°C. Otrzymany zwiazek w ilos¬ ci 20 g rozpuszczono w 300 ml etanolu nasyconego gazowym amoniakiem, nastepnie dodano 17,2 g zóltego tlenku rteci I mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Wytracony czarny osad odsaczono i dokladnie przemyto wrzacym etanolem. Polaczone roztwory odparowano do su¬ chosci i pozostalosc rozpuszczono w chlorofor¬ mie, nastepnie roztwór przesaczono. Do przesaczu dodano w nadmiarze eterowy roztwór chlorowo¬ doru, nastepnie w duzym nadmiarze suchy eter.Wytracony produkt oleisty pozostawiono do ze¬ stalenia sie i po dekantacji osad przemacerowano ze swiezym wysuszonym eterem, po czym osad Odsaczono i wysuszono. Otrzymano dwuchlorowo- dorek l-(p-chlorofenylo)-3-(m-anilino)-guanidyny o temperaturze topnienia 236—238°C.Przyklad II. Do roztworu 19,6 g dwuchlo- rowodorku l-izobutylo-3-(m-anilino)-guanidyny w 100 ml pirydyny wkroplono w temperaturze poko¬ jowej roztwór 11,5 g izocyjanianu p-chlorofenylu w 25 ml pirydyny i mieszano w ciagu 16 godzin, po czym pirydyne oddestylowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Zywicowata pozostalosc przemy¬ to przez wytrzasanie z mieszanina 100 ml eteru i 10 ml l°/o roztworu wodnego wodorotlenku so¬ du w celu usuniecia chlorowodorku pirydyny i krystalizacje produktu.Otrzymana substancje stala odsaczono, przemy¬ to woda i eterem, po czym wysuszono i przekry- stalizowano z mieszaniny eteru i «teru naftowe¬ go o temperaturze wrzenia 40—60°C. Otrzymano l-(3-izobutyloguanidyno)-3^(3-p-chlorofenyloureido)- -benzen o temperaturze topnienia 215—216°C.Dwuchlorówodorek l-izobutylo-3-m-anilinogua- nidyny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzyma¬ no w nastepujacy sposób. Do roztworu 17 g m-fe¬ nylonodwuaminy w 500 ml chlorku metylenu, mie¬ szajac wkroplono w temperaturze pokojowej 16 g izotiocyjanianu izobutylu i mieszano w ciagu 16 godzin, po czym roztwór zatezono az do zapo¬ czatkowania krystalizacji. Otrzymana mieszanine rozcienczono benzenem i wytracony osad odsaczo¬ no, przemyto benzenem i wysuszono. Otrzymany l-izobutylo-3-m-anilinotiomocznik w ilosci 23 g rozpuszczono w 250 ml etanolu nasyconego ga¬ zowym amoniakiem i po dodaniu 28,2 g zóltego tlenku rteci mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin.Mieszanine poreakcyjna przesaczono, osad do¬ kladnie przemyto i polaczone roztwory doparowa- no do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci metanolu, zadano nadmiarem eteru nasyco¬ nego chlorowodorem, nastepnie dodano wieksza ilosc suchego eteru. Wytracony czerwony oleisty produkt oddzielono i przemacerowano ze swiezym eterem az do zestalenia, po czym odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i octa¬ nu etylu. Otrzymano dwuchlorówodorek 1-izobuty- lo-3-m-anilinoguanidyny o temperaturze topnienia 215°C.W podobny sposób, stosujac odpowiednia anili- noguanidyne i odpowiedni izocyjanian, otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym znaczenie symboli R* i R2, polozenie grupy NHCONHR2 • HCl, a takze nazwe rozpuszczalnika uzytego do krysta¬ lizacji wytworzonego zwiazku o wzorze 1 w po¬ staci jego chlorowodorku oraz temperature top¬ nienia, podano w tablicy I.Tablica I R1 izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izobutylowy izopentylowy izobutylowy R2 p-tolilowy p-tolilowy p-chlorofeny- lowy p-chlorofeny- lowy p-chlorofeny- lowy p-chlorofeny- lowy p-tolilowy Polozenie grupy NHCONHR2 • •HCl m P m P P P P Rozpusz¬ czalnik uzyty do krystalizacji metanol/ ,octan etylu etanol etanol etanol etanol etanol metanol/woda Temperatura topnienia °C 227—230 197—198 224^225 193—194 '175—177 190—191 ' . 223—225 |88*32 Przyklad III. Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednia podstawiona fenyloanilinoguanidyny wytworzona w sposób opi¬ sany w przykladzie I i odpowiedni izocyjanian, ki o wzorze 3, w którym znaczenie symboli R1 i R2, polozenie grupy NHCGNHR**HC1 oraz rozpu¬ szczalnik uzyty do krystalizacji wytworzonego zwiazku i temperature topnienia tego zwiazku zamiast izocyjanianu izobutylu. Otrzymane zwiaz- 5 podano w tablicy II.R1 p-chlorofeny- lowy p-chlorofeny- lowy p-chlorofeny- lowy p-tolilowy fenylowy Tablica II R2 n-butylowy n-oktylowy o-chlorofeny- lówy fenylowy p-chlorofeny- lowy Polozenie grupy NHCONHR2 • •HCI m , m P P m Rozpusz¬ czalnik uzyty do krystalizacji etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol Temperatu¬ ra topnie¬ nia °C 199—201 180—183 } 170—175 236—238 210—214 Przyklad IV. Powtórzono proces opisany w przykladzie II stosujac odpowiednia anilinoguani- dyne wytworzona w sposób opisany w przykla¬ dzie II, zamiast l-izobutylo-3-m-anilinoguanidyny i odpowiedni izocyjanian, zamiast izocyjanianu p- -chlorofenylu. Otrzymano zwiazki o wzorze 3, w którym znaczenie symboli R1 i R2# polozenie gru¬ py NHCONHR2'HCI oraz rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji wytworzonego zwiazku i temperatu¬ re topnienia tego zwiazku podano w tablicy III.R1 etylowy izobutylowy izobutylowy izobutylowy izobutylowy izobutylowy Tablica HI R* p-bromofeny- lowy m-chlorofeny- lowy o-chlorofenylo- wy p-bromófeny- lowy p-nitrofeny- lowy p-etoksyfeny- lowy Polozenie grupy NHCONHR2 • •HCI m m m m m m Rozpusz¬ czalnik uzyty do krystalizacji metanol metanol/octan etylu metanol metanol/octan etylu metanol/octan etylu eter naftowy Temperatu¬ ra topnie¬ nia °C 231—234 218 202 216—218 239—241 166—167 Przyklad V. Zawiesine 33,2 g chlorowodor¬ ku l-<3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenylou- reido)-benzenu w octanie etylu energicznie mie¬ szano w temperaturze pokojowej z roztworem 4 g wodorotlenku sodu w 200 ml wody destylowanej, az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej, nastepnie dokladnie oddzielono warstwe organicz¬ na i mieszano ja w roztworze 11,9 g laktonu kwa¬ su glikonowego, w 250 ml wody destylowanej w ciagu 16 godzin. Z oddzielonej fazy wodnej, po odparowaniu przez liofilizacje otrzymano gliko- nian l-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chIoTofenylo- ureido)-benzenu, który po krystalizacji z malej ilosci bezwodnego etanolu mial temperature top¬ nienia 144—I46°C. oznacza rodnik bromofenylowy i grupa NHCONHR1 jest w pozy¬ cji meta, lub Rl oznacza rodnik izopropylowy, izo-9 88932 butylowy, izopentylowy lub fenylowy, R2 oznacza rodnik chlorofenylowy, bromofenylowy, nitrofeny- lowy, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta lub para, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 3—10 atomach wegla i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy lub tolilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji para, oraz farmaceuty¬ cznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwia¬ zków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek aminowy o ogólnym wzorze 2, z izocyjanianem o ogólnym wzorze R2NCO, w których to wzorach R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony zwiazek ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem. rWc.nh—y ^ NH NH.CO.NHR WZÓR \ rWc.nh II NH ^^ WZÓR 2 rWc.nh II NH -Qf NH.CO.NHR .HCl WZÓR 3 PL