PL91733B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik etylowy R2 oznacza rodnik bromofenylowy a grupa NHCONHR jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik izopropylowy, izobutylowy. izopentylowy lub fenylowy; R2 oznacza rodnik chlorofenylowy. bromofenylowy nitrofenylowy, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR jest w pozycji meta lub para lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 3-10 atomach wegla i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy lub tolilowy, R oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji para. oraz farmaceutycznie dozwolo nych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwwirusowa, zwlaszcza przeciwko wirusom wywolujacym stany zapalne nosa.Odpowiednim rodnikiem chlorofenylowym oznaczonym symbolem R1 jest np. rodnik 4-chlorofenylowy, a odpowiednim rodnikiem chlorofenylowym o symbolu R2 jest np. rodnik 2-. 3- lub 4-chlorofenylowy Odpowiednim rodnikiem bromofenylowym, nitrofenylowym, etoksyfenylowym i tolilowym o symbolu R jest np rodnik 4-bromofenylowy. 4-nitrofenylowy, 4-etoksyfenylowy i 4-tolilowy, a odpowiednim rodnikiem alkilowym o 3-10 atomach wegla oznaczony symbolem R2 Jest np rodnik alkilowy o 4-8 atomach wegla, taki jak rodnik n-butylowy, izobutylowy lubn-oktylowy . . . ¦ Odpowiednimi solami addycyjnymi powyzszych zwiazków z kwasami sa np. sole z kwasem nieorgan.cz- nym takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan lub sole z kwasem karboksylowym. takie, Jak octan, benzoesan, winian, adypinian. mleczan, cytrynian, glikonian, szczawian, bursztynian lub sól z kwasem sulfonowym, np. metanosulfonian lubp-toluenosulfonian. i^a„.« Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1. w którym rodnik R1 oznacza rodnik izobutylowy. R2 oznacza rodnik chlorofenylowy, bromofenylowy. nitrofenylowy,2 91733 etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 wystepuje w pozycji meta, przy czym szczególnie korzystnymi zwiazkami sa: 1(3-etyloguanidyno)-3-(3p-bromofenyloureido)-benzen, 1-(3-izopropyloguanidyno)-3-l3-p<:hlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3^3-p-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-m-chlorofenyloureido)-benzen, 1 (3-izobutyloguanidyno)-3-(3-o chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3izobutyloguanidyno)-3-(3-p-bromofenyloureido)-benzenr 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-nitrofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno-3-{3-p-toliloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3 (3-p etoksyfenyloureido)-benzen, - 1-(3-fenyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureidobenzen, 1-(3-p-chlorofenyloguanidyno)-3-(3-n-butyloureido)-benzen, 1-(3-p-cblorofenyloguanidyno)-3-(3-izobutyloureido)-benzen, 1-(3-p-chlorofenyloguanidyno)-3-(3-n-olayloureido)-benzen 1-(3-izopropyloguanidyno)-4-(3-p-chlorofenyloureido)-benzenf 1-(3-izobutyloguanidyno)-4 (3-p-chkrofenyloureido)-benzen, 1-(3 izopentyloguanidyno)-4-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen. i 1-(3-izobutyloguanidyno)-4 (3-p toliloureido)-benzen.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze zwiazek tioureidowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tiourdniowa tego zwiazku, poddaje sie reakcji z amoniakiem w,obecnosci katalizatora, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przetwarza sie w sól addycyjna z kwasem.Jako katalizator stosuje sie tlenek metalu z grupy MB lub IV A ukladu okresowego pierwiastków, np. tlenek rteci lub tlenek olowiu PbO.Odpowiednia sola tiouroniowa zwiazku o wzorze 2 jest np. chlorek lub bromek S-metylo- lub S-etylo- albo S-benzylotiouraniowy.Proces prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku np w etanolu, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, korzystnie w temperaturze 25-100°C.Zwiazek tioureidowy o wzorze 2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie z latwo dostepnych zwiazków stosujac znane reakcje chemiczne np. przez poddanie reakcji izocyjanianu o ogólnym wzorze R2NCO z tioureidoanilina o ogólnym wzorze 3, otrzymana np. przez poddanie reakcji fenylenodwuaminy z równowazna iloscia izotiocyjanianu o ogólnym wzorze R1 NCS, w których to wzorach R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Jak juz podano, nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwko wirusom wywolujacym stany zapalne nosa zwlaszcza katar u ludzi. Aktywnosc nowych zwiazków wykazano na podstawie badan hodowli tkankowej embrionalnych komórek plucnych u ludzi. Stwierdzono, ze zwiazki te o stezeniu ponizej 12,5 /ig/ml dzialaja hamujaco na rozwój co najmniej 24 róznych odmian wirusów wywolujac¬ ych stany zapalne nosa i nie stwierdzono ubocznego dzialania toksycznego na komórki badanej tlanki.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec zastosowanie jako substancje czynne w preparatach farmaceutycznych w postaci tabletek, pastylek, kapsulek, roztworów lub zawiesin wodnych albo olejowych, emulsji, kropli do nosa, plynów do rozpylania i aerozoli preparatów do wachania i innych, przez wprowadzenie jednego lub kilku z wyzej okreslonych zwiazków do odpowiednich zarobek stosowanych w okreslonym rodzaju leków.Preparaty farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza korzystnie odpowiedni poziom wirusobójczy w czesciach ciala, w których nastepuje rozwój wirusów wywoluja¬ cych stany zapalne, takie jak stany zapalne nosa jamy ustnej.gardla i oskrzeli. Wirusobójcze dzialanie wystepuje zarówno przez stosowanie zwiazku bezposrednio do okreslonej czesci ciala, jak i posrednio, w stosowaniu doustnym, przez wytworzenie dostatecznego poziomu zwiazku przeciwwirusowego we krwi.Korzystnymi preparatami do bezposredniego stosowania sa np pastylki ulegajace powolnemu rozpuszcze¬ niu w ustach i umozliwiajace w ten sposób przemywanie Jamy ustnej i laczacych sie kanalów rozpuszczonym skladnikiem czynnym, a takze plukanki do nosa np w postaci roztworu zwiazku przeciwwirusowego w obojet¬ nej, farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy, stosowane do inhalacji i odkladania substancji czynnej w kanalach nosowych i oskrzelowych.91733 3 Na ogól tabletka lub pastylka zawiera 25-250 mg zwiazku przeciwwirusowego i w normalnych warunkach stosowania w celu profilaktycznym lub podczas przeziebienia albo kataru uzywa sie uosób doroslych 2-4 tabletki dziennie zawierajace do 50 mg skladnika czynnego, w calkowitej dawce dziennej 100-200 mg Odpowiednie plyny do inhalacji zawieraja 10-50 mg zwiazku przeciwwirusowego w 1 ml cieczy i w celu profilaktycznym lub podczas przeziebienia albo kataru stosuje sie inhalacje tym plynem 3-6 razy dziennie po 0r1 ml plynu, to jest 1 -5 mg zwiazku przeciwwirusowego za kazdym razem, w dawce dziennej 3-30 mg u osób doroslych.Preparaty farmaceutyczne oprócz zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga równiez zawierac inne, znane srodki takie jak zmniejszajace przekrwienie w przewodach nosowych, przeciwgoraczkowe i antyseptyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych jako sro.dki profilaktyczne u osób bedacych w bezposrednim kontakcie z osobami zakazonymi wirusami wywolujacymi stany zapalne nosa.Podawanie osobom zakazonym srodków zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w wielu przypadkach nie bedzie lagodzic objawów towarzyszacych chorobie, poniewaz podczas wystepujacej choroby infekcja jest juz w pelni rozwinieta lecz stosowanie leku zabezpiecza inne osoby przed zakazeniem.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej podane przyklady nie ograniczajac jego okresu.Przyklad I. Do roztworu 1,13 g 1-(3-izobutylotioureido)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzenu w eta¬ nolu nasyconym 50 ml gazowego amoniaku, dodano 0,8 g tlenku olowiu 1PbO) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 7 dni, po czym osad odsaczono i dokladnie przemyto wrzacym etanolem. Polaczone roztwory odparowano do suchosci i zywicowata pozostalosc rozpuszczono w 5 ml etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 3 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze, a nastepnie 150 ml suchego eteru.Wytracony bialy osad odsaczono przemyto suchym eterem i oziebionym izopropanolem, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 1 (3-izobutyloguanidyno)-3(3 p-chlorofenyloureido) -benzen o tempe¬ raturze topnienia 212°C. 1 (3-izobutylotioureido)-3 (3-p-chlorofenyloureido)-benzen, uzyty jako zwiazek, wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 2,0 g 1-izobutylo-3-(m-anilino)-tiómocznika w 30 ml chloroformu dodano jednorazowo w temperaturze pokojowej roztwór 1,38g swiezo destylowanego izocjanianu p-chlorofenylu w 10 ml chloroformu i po uplywie kilku godzin odsaczono szybko wytracajacy sie osad, który nastepnie przemyto chloroformem i wysuszono Otrzymano 1-(3-izobutylotioureido)-3-(3-p-chlorofenylouiredo)-benzen o temperaturze topnienia 195^196°C.Przyklad II. W 100ml etanolu nasyconego gazowym amoniakiem rozpuszczono 1,5 g 1-(3-izopropy- lotioureido)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen i dodano 1.02 g zóltego tlenku rteci, po czym mieszano w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 24 godzin nastepnie w temperaturze wrzenia w ciagu 0,5 godziny w celu koagulacji wytraconego drobnego osadu.. Osad odsaczono na goraco i dokladnie przemyto trzykrotnie po 50 ml wrzacego etanolu, nastepnie polaczone roztwory odparowano do suchosci. Zywicowata pozostalosc rozpuszczono w 10 ml metanolu ido otrzymanego roztworu dodano 3 ml eteru nasyconego chlorowodorem, a nastepnie 150 ml suchego eteru. Wytracony oleisty produkt po szybkim zestaleniu sie odsaczono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano chlorowodorek 1 (3-izopropyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzenu o tempera turze topnienia 224-225°C. 1-(3-izopropylotioureido)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. W 500 ml chlorku metylenu rozpuszczono w temperaturze pokojowej 10f8g n-fenyleno- dwuaminy i do otrzymanego roztworu wkroplono, energicznie mieszajac, roztwór 15,35g izocyjanianu p-chloro¬ fenylu w 50 ml chlorku metylenu, po czym mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin. Wytracony osad odsaczono, przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono, nastepnie przekrystalizowano z3l metanolu. Otrzymano 3-(3-p-chlorofanyloureido)-aniline w postaci czystego zwiazku, który podczas ogrzewania do temperatury 310°C rozkladal sie powoli bez topnienia.Roztwór 2,0 g 3-<3-p chlorofenyloureido)-aniliny w 40 ml pirydyny mieszano w temperaturze 0°C z 0,77 ml izotiocyjanianu izopropylu az do rozpuszczenia po czym roztwór doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze wciagu 48 godzin Mieszanine poreakcyjna odsaczono i z przesaczu odparowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc przekrystalizowano z 300 ml metanolu. Otrzymano 1-(3-izopropylotioureido)-3*(3-pchlorofenyloureido)-benzen o temperaturze topnienia 197-198° C z rozkladem.Przyklad III. Powtórzono proces opisany w przykladzie 11, z ta róznica ze zamiast 1 -(3-teopropylotio ureidó)-3(3-p-chlorofenylenoureido)benzenu stosowano jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie pochodne ureidotio ureidobenzenu wytworzone w sposób Jak opisano w przykladzie II. Otrzymano w postaci chlorowodorku4 §1731 zwiazki o wzorze 4, w którym znaczenie symboli R1 i U2, pozycje podstawników w pierscieniu benzenowym oraz charakterystyke wytworzonych zwiazków podano w tablicy 1.*~ ¦-¦ — Ir" " • R1 R2 1 1 / 0t '. 11 1 Izopropylowy I p-tolilowy 1 Izobutylowy 1 p-tolilowy 1 Izopropylowy 1 p-chlorofenylowy 1 Izobutylowy 1 p-chiorofenyIowy 1 Izopentylowy 1 p-chlorofenylowy 1 Izobutylowy 1 p-tolilowy Tablica 1 t Pozycje podstawników j w pierscieniu m ' m P P P P Rozpuszczalnik ' i uzyty do krystalizacji metanol/octan etylu etanol etanol etanol etanol metanol/woda Temperatura 1 topnienia 1 °c ' ' r 227-230 I 197-198 193-194 175-177 190-191 223-225 Przyklad IV. Powtórzono proces opisany w przykladzie II, z ta róznica, ze zamiast 1 -(3-izopropylotio* ureido)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzenu stosowano jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie pochodne Ureidotio- ureidobenzenu wytworzone w sposób jak opisano w przykladzie II. Otrzymano w postaci chlorowodorku zwiazki o wzorze 1, okreslone wzorem 4, w którym R1 i R2, pozycje podstawników w pierscieniu benzenowym oraz charakterystyke wytworzonych zwiazków podano w tablicy II. 1 i R1 p-chlorafenyIowy p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy I p-chlorofenylowy p-tolilowy 1 fenylowy etylowy izobutylowy 1 izobutylowy i izobutylowy 1 izobutylowy 1 izobutylowy R2 O. ' n-butylowy izobutylowy n-oktylowy o-ch lorofenyIowy fenylowy p-chlorofenylowy p-bromofenylowy m-chlorofenyIowy o-ch lorpfenyIowy p-bromofenylowy p-nitrofenylowy p-etoksyfeny1owy Tablica Pozycja podstawników w pierscieniu m m m P P m m m m m m m II Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol metanol metanol/octan etylu metanol metanol/octan etylu metanol/octan etylu etanol/eter naftowy Temperatura 1 topnienia 1 °C 199-201 207-209 180-183 170-175 236-238 210-214 231 -234 218 202 216-218 239-241 166-167 Przyklad V. Zawiesine 33,2 g chlorowodorku 1 -(3-izobutylotioureido)-3-(3-p-chlorofenyloureido)be- nzenu w octanie etylu energicznie mieszano w temperaturze pokojowej z roztworem 4g wodorotlenku sodu w 200 ml wody destylowanej, ai do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej, nastepnie dokladnie oddzielono warstwe organiczna i mieszano ja w roztworze 11,9 g laktonu kwasu glikonowego w 250 ml wody destylowanej w ciagu 16 godzin. Z oddzielonej fazy wodnej, po odparowaniu przez liofilizacje otrzymano glikonian 1 -(3-izobu tyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzenu# który po krystalizacji z malej objetosci bezwodnego etanolu mial temperature topnienia 144-146°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza rodnik bromofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub RL oznacza rodnik izopropylowy, izobutylowy, izopentylowy lub fenylowy R2 oznacza rodnik chlorofenylowy, bromofenylowy, nitrofenylowy, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta lub para, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy. R2 oznacza rodnik alkilowy o 3-10 atomach wegla i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy lub tolilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji para, ora2 farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek tloureidowy o ogólnym wiórze 2, w którym R1 IR2 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tiouroniowa tego zwiazku, poddaje sie reakcji z amoniakiem w obecnosci katalizatora, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przetwarza sie w sól addycyjna z kwasem.91733
2. 2. Sposób, wedlug zastrz.. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje *te *ten*fc nrwtalu z grupy I IB lub IVA ukladu okresowego pierwiastków.
3. 3. Sposób, wedlug zastrz. 2. znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie tlenek rteci lub tlenek olowiu PbO.
4. 4. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól tiouroniowa zwiazku o wzorze 2, w którym R1 i R^ maja znaczenie jak w zastrz. 1, stosuje sie chlorek lub bromek S-metylo- lub S-etwlo- albo S-benzylotiouroniowy. f /r-^xNH.CO.NHR2 RNH.C.NH—^ y NH WZÓR 1 (| 4—NH.CCNHR WZÓR 2 rWcS.NH—rT^ NH2 WZÓR 3 /-^NH.CO.NHR2 .HCl RNH,C.NH—^J/ NH WZÓR 4 PL