PL91732B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza rodnik bromofenylowy a grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik izopropylowy, izobutylowy, izopentylowy lubfenylowy, R2 oznacza rodnik chlorofenylowy, bromofenylowy, nitrofenylowy, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta lub para, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 3-10 atomach wegla i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy lub tolilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji para, oraz farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwwirusowa, zwlasz¬ cza przeciwko wirusom wywolujacym stany zapalne nosa.Odpowiednim rodnikiem chlorofenylowym oznaczonym symbolem R1 jest np. rodnik 4-chlorofenylowy, a odpowiednim rodnikiem chlorofenylowym o symbolu R2 jest np. rodnik 2-, 3- lub 4-chlorofenylowy.Odpowiednim rodnikiem bromofenylowym, nitrofenylowym, etoksyfenylowym i tolilowym o symbolu R jest np. rodnik 4-bromofenylowy, 4-nitrofenylowy, 4-etoksyfenylowy, i 4-tolilowy, a odpowiednim rodnikiem alkilowym o 3-10 atomach wegla o symbolu R2 jest np. rodnik alkilowy o 4-8 atomach wegla, taki jak rodnik n-butylowy, izobutylowy lub n-oktyIowy. L Odpowiednimi solami addycyjnymi powyzszych zwiazków z kwasami sa np. sole z kwasami nieorganicz¬ nymi, takie jak chlorowodorki, siarczany, fosforany lub z kwasami organicznymi, takie jak octany, benzoesany, winiany, adypiniany, mleczany, cytryniany, glikoniany, szczawiany, bursztyniany lub sole z kwasem sulfono¬ wym, np. metanosulfoniany lub p-toluenosulfoniany.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym2 91 732 rodnik R1 oznacza rodnik izobutylowy, R2 oznacza rodnik chlorofenylowy, bromofenylowy, nitrofenylowy, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 wystepuje w pozycji meta, przy czym szczególnie korzystnymi zwiazkami sa: 1-(3-etyloguanidyno)-3-(3-p-bromofenyloureido)-benzen, 1 (3-izopropyloguanidyno)-3-(3-p-chloforenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-m-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3izobutyloguanidyno)-3-(3-p-bromofenyloureido)-benzen, 1 (3 izobutyloguanidyno)-3-(3-ponitrofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-toliloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-etoksyfenyloureido)-benzen, 1-(3-fenyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-p-chlorofenyloguanidyno)-3-(3-n-butyloureido)-benzenr 1-(3-p-chlorofenyloguanidyno)-3-(3-izobutyloureido)-benzen, 1-(3-p-chlorofenyloguanidyno)-3-(3-n-oktyloureido)-benzen, 1-(2-izopropyloguanidyno)-4-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-izobutyloguanidyno)-4-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen, 1-(3-izopenty1oguanidyno)-4-(3-p-chlorofenyloureido)-benzen i 1 -(3-izobutyloguanidyno)-4-(3-p-toliloureido)-benzen.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze poddaje sie utlenieniu zwiazek tioureidowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i wytworzony zwiazek ewentualnie przetwarza sie na sól addycyjna z kwasem.Reakcje utleniania zwiazku tioureidowego prowadzi sie za pomoca dowolnego, znanego srodka stosowane¬ go w reakcjach utleniania pochodnych tiomocznika do odpowiednich pochodnych mocznika, np. przez dzialanie tlenkiem rteci, sulfotlenkiem metylu. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w etanolu, w temperaturze pokojowej, korzystnie w temperaturze 25—100°C.Zwiazek tioureidowy o ogólnym wzorze 2 stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie z latwo dostepnych zwiazków stosujac znane reakcje chemiczne, np. przez poddanie reakcji aminy o ogólnym wzorze 3 z izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R2NCS, w których to wzorach R1 i R2 maja wylzej podane znaczenie.Jak juz podano wyzej, nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwko wirusom wywolujacym stany zapalne nosa, zwlaszcza katar u ludzi. Aktywnosc nowych zwiazków okrestono na podstawie badan hodowli tkankowej embrionalnych komórek plucnych u ludzi.Stwierdzono, ze zwiazki te o stezeniu ponizej 12,5/ig/ml dzialaja hamujaco na rozwój co najmniej 24 róznych odmian wirusów wywolujacych stany zapalne nosa i nie stwierdzono ubocznego dzialania toksyczne¬ go na komórki badanej tlanki. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec zastosowanie jako substancje czynne w preparatach farmaceutycznych w postaci tabletek, pastylek, kapsulek, roztworów lub zawiesin wodnych lub olejowych, emulsji, kropli do nosa, plynów do rozpylania i aerozoli, preparatów do wachania i innych, przez wprowadzenie jednego lub kilku z wyzej okreslonych zwiazków do odpowiednich zarobek stosowanych w okreslonym rodzaju leków. Preparaty farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza korzystnie odpowiedni poziom wirusobójczy w czesciach ciala, w których wystepuje rozwijanie sie wirusów wywolujacych stany zapalne, takie jak stany zapalne nosa, jamy ustnej, gardla i oskrzeli. Wirusobójcze dzialanie wystepuje zarówno przez stosowanie zwiazku bezposrednio do okreslonej czesci ciala, jak i posrednio, w stosowaniu doustnym, przez wytworzenie dostatecznego poziomu we krwi zwiazku przeciwwirusowego. i Korzystnymi preparatami do bezposredniego stosowania sa np. pastylki ulegajace powolnemu rozpuszcze¬ niu w ustach i umozliwiajace w ten sposób przemywanie jamy ustnej i laczacych sie kanalów rozpuszczonym skladnikiem czynnym, a takze plukanki do nosa, np. w postaci roztworu zwiazku przeciwwirusowego w obojet¬ nej farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy, stosowanego do inhalacji i odkladania substancji czynnej w kanalach nosowych i oskrzelowych.Na ogól tabletka lub pastylka zawiera 25—250 mg zwiazku przeciwwirusowego i w normalnych warunkach stosowania w celu profilaktycznym lub podczas przeziebienia albo kataru uzywa sie uosób doroslych 2—4 tabletki dzienne zawierajace do 50 mg skladnika czynnego, w dawce dziennej 100-200 mg.91732 3 Odpowiednie plyny do inhalacji zawieraja 10-50 mg zwiazku przeciwwirusowego w"! m! cieczy iwctki profilaktycznym lub podczas przeziebienia albo kataru stosuje sie inhalacje tym plyner ¦ 3-6 razy dziennie po 0,1 ml plynu, to jest 1-5 mg zwiazku przeciwwirusowego za kazdym razem, w dawce dziennej 3-30 mg dla osób doroslych.Preparaty farmaceutyczne oprócz zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga równiez zawierac inne srodki, takie jak zmniejszajace przekrwienie, przeciwgoraczkowe i antyseptyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych jako srodki profilaktyczne przy bezposrednim kontakcie z osobami zakazonymi wirusami wywoluja¬ cymi stany zapalne nosa.Podawanie osobom zakazonym srodków zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w wielu przypadkach nie bedzie lagodzic objawów towarzyszacych chorobie, poniewaz podczas wystepujacych objawów choroby infekcja jest juz w pelni rozwinieta, lecz stosowanie leku zabezpiecza inne osoby przed zakazeniem.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej podane przyklady, lecz nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad i. W 30 ml suchego sulfotlenku metylowego zawierajacego 1,72 g kwasu p-toluenosulfonowe- go rozpuszczono 4,12 g chlorowodorku 1-(4-chlorofenylo)-3-(3-izobutylotiureido)-fenyloguanidyny i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej wciagu 48 godzin, po czym przesaczono, w celu usuniecia wytraconej siarki. Przesacz zatezono przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem, 20 ml sulfotlenku metylowego, nastepnie pozostalosc rozcienczono 150 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i po wysuszeniu przeprowadzono go dwukrotnie w roztwór wodny i kazdym razem ponownie wytracono eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°G. Otrzymany osad przekrystalizowano dwukrotnie z malej objetosci absolutnego etanolu i otrzymano p-toluenosurfonian 1-(4-chlorofenylo)-3-(3-izobutyloureido)-fenyloguanidyny o temperaturze topnienia 221-223°C, który przeprowadzono znanymi metodami w chlorowodorek o temperatu¬ rze topnienia 207-209° C.Przyklad II. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, lecz z ta róznica, ze zamiast chlorowodorku 1-(4-chlorofenylo)-3-(3-izobutylotioureJdo)-fenyloguanidyny uzyto odpowiednie zwiazki tioureidowe, o ogólnym wzorze 2 i otrzymano nowe pochodne guankJynofenylomocznika o ogólnym wzorze 4, stanowiace chlorowodo¬ rek zwiazków o ogólnym wzorze 1, w których to wzorach znaczenie symboli R1 i R2 oraz charakterstyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy.Pozycja Temperatura Rodnik podstawników Rozpuszczalnik topnienia w pierscieniu do krystalizacji chlorowodorku R1 '. Ra' °C 1 Izopropylowy Izobutylowy Izopropylowy Izobutylowy Izopentylowy Izopentylowy Izobutylowy Izobutylowy p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy p-tolilowy Fenylowy Etylowy Izobutylowy Izobutylowy Izobutylowy Izobutylowy Izobutylowy 2 p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy p-chlorofenylowy p-tolilowy p-tolilowy p-tolilowy p-butylowy n-oktylowy * o-chlorofenylowy fenylowy p-chlorofenylowy p-bromofenylowy m-chlorówy o-chlorofenylowy p-bromofenylowy p-nitrofenylowy p-etoksyfenylowy 3 m m P P P m m P m m P P m m m m •m m s m j_4 etanol - etanol etanol etanol metanol/octan etylu etanol metanol/woda etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol/eter naftowy etanol metanol metanol/octan etylu metanol metanol/octan etylu metanol/octan etylu etanol/eter naftowy 6 224-225 212 193-194 : 175-177 190-191 227-230 197-196 223-225 ' 199-201 180-183 170-175 236-238 210-214 231-234 218 202 216-218 • 239-241 166-167 f4 91732 Przyklad III. Zawiesine 33,2g chlorowodorku 1-(3-izobutylotioureido)-3-(3p-chlorofenyloureido)- benzenu w octanie etylu energicznie mieszano w temperaturze pokojowej z roztworem 4g wodorotlenku sodu w 200 ml wody destylowanej az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej. Po rozwarstwieniu mieszaniny oddzielono warstwe organiczna i mieszano ja w roztworze 11,9 g laktonu kwasu gIikonowego w 250 ml wody - destylowanej, wciagu 16 godzin. Z oddzielonej warstwy wodnej, po odparowaniu przez liofilizacje, otrzymano glikonian 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-bbnzenu, który po krystalizacji z malej objetosci bezwodnego etanolu mial temperature topnienia 144—146°C.Przyklad IV. Do roztworu 1,0 g chlorowodorku 1-(3-izobutyloguanidyno)-3-(3-p-chlorofenylotiourei- dol-benzenu w 10 ml suIfotlenku metylowego dodano 2 ml wody, po czym do otrzymanego roztworu dodano 0,58 g zóltego tlenku rteci i,mieszano w temperaturze pokowej wcicgu 60odzin. Wytracony osad odsaczono, przesacz wlano do 50 ml wody i wytracony osad ogrzewano z 5 ml etanolu w temperaturze wrzenia, po czym odsaczono. Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu przesaczu, poddano preparatywnemu oczyszczeniu chroma¬ tografia cienkowarstwowa stosujac do rozwiniecia chromatogramu mieszanine toluenu, etanolu, octanu etylu i wody amoniakalnej cg. 0,880, w proporcji objetosciowej odpowiednio jak 6 : 6 : 2 :1. Pasmo odpowiadajace zadanemu zwiazkowi (zidentyfikowane przez zabarwienie na kolor pomaranczowo-brazowy po spryskaniu siarczanem ceru i przez absorpcje w nadfiolecie) wydzielono i poddano eluowaniu, stosujac jako eluent 70 ml powyzszej mieszaniny. Eluat odparowano do suchosci i pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu, nastepnie otrzymany roztwór zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru i dodano nadmiar suchego eteru.Wytracony chlorek amonowy odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci octanu etylu, przemyto dwukrotnie woda, wysuszono siarczanem magnezu i zadano nadmiarem eteru naftowego i temperaturze wrzenia 60-80°C.Po odsaczeniu wytracajacego sie powoli osadu i wysuszeniu, otrzymano chlorowodorek 1-(3-izobutylogua- nidyno)-3-(3-p-chlorofenyloureido)-benzenu o temperaturze topnienia 209-212°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidynofenylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza rodnik bromofenylowy a grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik izopropylowy, izobutylowy, izopentylowy lub fenylowy, R2 oznacza rodnik chlorofenylowy, bromofenylowy, nitrofenylowy, etoksyfenylowy lub tolilowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta lub para, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 3—10 atomach wegla i grupa NHCONHR2 jest w pozycji meta, lub R1 oznacza rodnik chlorofenylowy lub tolilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorofenylowy i grupa NHCONHR2 jest w pozycji pata, znamienny tym, ze poddaje sie utlenianiu zwiazek tioureidowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przetwarza sie na sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje utleniania prowadzi sie za pomoca tlenku rteci.
3. 3. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje utleniania prowadzi sie za pomoca sulfotlenku metylu. trWc.nh-—V y NH WZÓR 4 NH.CO.NHR R1NH.C.NH—rf^, M1,_ '„ :n2 j| (j 4—NH.CS.NHR WZÓR 2 R1NH.C.NH—rT^L_MLj NH ^^ WZÓR 3 R1NH.C.NH~~/™V^ NH NH.CO.NHR .HCl WZÓR 4 PL