PL87697B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenoformamidyno)- -penicylanowego o wzorze 1, odznaczajacego sie silnym dzialaniem antybiotycznym wobec szeregu chorobotwórczych szczepów bakterii Gram-ujem- nych, w szczególnosci wobec patogennych szcze¬ pów E. coli, Salmonella i Shigella. Zwiazek o wzo¬ rze 1, wykazuje bardzo niska toksycznosc w dzia¬ laniu na organizmy ludzi i zwierzat, jest dobrze resorbowany po podaniu doustnym i pozajelito¬ wym dajac wysokie poziomy we krwi. Zwiazek o wzorze 1, moze znalezc zastosowanie jako lek antybiotyczny dla ludzi i zwierzat do zwalczania zakazen wywolanych przez bakterie Gram-ujemne.

Dotychczas znane sposoby otrzymywania tego zwiazku opisane w polskich zgloszeniach paten¬ towych Nr, Nr 145 073, 145 212 i w opisie paten¬ towym belgijskim Nr 758 782 polegaja na dziala¬ niu na latwo odszczepialne estry kwasu 6-amino¬ penicylanowego takie jak benzylowy, p-nitroben- zylowy, trójchloroetylowy, piwaloilooksymetylowy, korzystnie trójmetylosililowy, reaktywna po¬ chodna N-formylo- lub N-tioformyloheksa- metylenoiminy np. chlorku(N,N-l,6-heksyleno)~ -chloroformiminiowego o wzorze 2 lub tez w wy¬ niku dzialania heksametylenoiminy na reaktywna pochodna wyzej wymienionych estrów kwasu N- -formylo-6-aminopenicylanowego. Przygotowanie latwo odszczepialnych estrów kwasu 6-aminope- nicylanowego jest jednak procesem pracochlon¬ nym i stosunkowo malo wydajnym.

Procesowi estryfikacji kwasu 6-aminopenicyla- nowego w zaleznosci od rodzaju otrzymywanego estru zawsze towarzyszy w mniejszym lub wiek¬ szym stopniu proces rozkladu labilnego wiazania /?-laktamowego zarówno w substracie jak i pro¬ dukcie reakcji. Powstajace zanieczyszczenia mu¬ sza byc nastepnie oddzielane od koncowego estru na drodze ekstrakcji, chromatografii lub przez wydzielanie soli kompleksowych gotowych estrów w postaci zwiazków pochodnych np. z kwasem p-toluenosulfonowym.

Opisane w literaturze sposoby otrzymywania estru trójmetylosililowego kwasu 6-aminopenicy- lanowego, niezaleznie od sposobu prowadzenia estryfikacji (trójmetylochlorosilan, szesciometylo- dwusilazan) nie prowadza do calkowitej przemia¬ ny kwasu 6-aminopenicylanowego w ester.

Ze wzgledu na fakt, ze do dalszych etapów pro¬ cesu otrzymywania zwiazku o wzorze 1, nalezy stosowac ester kwasu 6-aminopenicylanowego cal¬ kowicie pozbawiony wolnego kwasu, nieprzerea- gowany kwas musi byc usuniety w dodatkowym procesie filtracji lub wirowania, co z kolei ze wzgledu na labilnosc estru (rozklad od sladów wilgoci) nastrecza duze trudnosci aparaturowe oraz obniza koncowa wydajnosc procesu.

Poniewaz w znanych dotychczas procesach otrzy¬ mywania zwiazku o wzorze 1, opisanych w przy- 87 69787 697 toczonych patentach, najdrozszym i najcenniej¬ szym pólproduktem jest kwas 6-aminopenicyla- nowy, straty zwiazane z przygotowaniem estru w sposób istotny rzutuja na podwyzszenie kosztów calej syntezy zwiazków o wzorze 1. Nieoczekiwa¬ nie stwierdzono, ze wymienione tu trudnosci moga byc usuniete jesli do syntezy kwasu 6-(N,N-l,6- -heksylenoformamidyno)-penicylanowego o wzorze 1, uzyje sie zamiast latwo odszczepialnych estrów kwasu 6-aminopenicylanowego, miedzy innymi za¬ miast estru trójmetyloaililowego, ester trójmety- losililowy kwasu 6-(N-trójmetylosililo)-aminopeni- cylanowego o wzorze 3, który jak wykazano uprzednio w opisie patentowym angielskim Nr 1201542 w bezwodnych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych moze latwo ulegac reakcji acylacji pod wplywem chlorków kwasowych i moze byc wy¬ godnym pólproduktem do otrzymywania penicylin pólsyntetycznych np. ampicyliny.

Przygotowanie estru trójmetylosililowego kwa¬ su 6-(N-trójmetylosililo)-aminopenicylanowego o wzorze 3, który jest substratem w sposobie wed¬ lug wynalazku jest procesem bardzo prostym i za¬ chodzi w warunkach zapobiegajacych rozkladowi wiazania )ff-laktamowego. Do zawiesiny sproszko¬ wanego kwasu 6-aminopenicylanowego w polar¬ nych rozpuszczalnikach organicznych takich jak chloroform, chlorek metylenu, chlorek etylenu do¬ daje sie w temperaturze pokojowej trójmetylochlo- rosilan w ilosci co najmniej 2 mole na 1 mol kwasu 6-aminopenicylanowego, a nastepnie amine trzeciorzedowa i miesza otrzymany roztwór 15—30 minut. W podanych warunkach nastepuje calko^ wita przemiana wyjsciowego kwasu w ester trój- metylosililowy kwasu 6-(N-trójmetylosililo)-peni- cylanowego o wzorze 3.

Jako aminy trzeciorzedowe stosuje sie korzyst¬ nie trójetyloamine, trójmetyloamine, N-metylo- morfoline, N-metylopiperydyne, N-etylopiperydyne.

Wlasciwy proces otrzymywania kwasu 6-(N,N- -l',6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego spo¬ sobem wedlug wynalazku polega na dzialaniu na otrzymany roztwór estru trójmetylosililowego kwa¬ su 6-(N-trójmetylosililo)-aminopenicylanowego o wzorze 3 w temperaturze —70 -. 30°C roztwo¬ rem chlorku (N,N-l,6-heksyleno)-chloroformimi- niowego, który otrzymuje sie w wyniku dziala¬ nia 1 mola chlorku oksalilu na 1,1 mola N-formy- loheksametylenoiminy w rozpuszczalniku organicz¬ nym takim jak chloroform, chlorek metylenu lub chlorek etylenu.

Po zakonczeniu reakcji roztwór zageszcza sie i sucha pozostalosc ekstrahuje sie eterem alifa¬ tycznym takim jak etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy. Po przesaczeniu osadu chloro¬ wodorku aminy, roztwór eterowy poddaje sie ekstrakcji woda w temperaturze okolo 0°C w cia¬ gu 10 minut. Po ochlodzeniu do temperatury —30°C dekantuje sie eter, nastepnie warstwe wod¬ na ogrzewa do temperatury okolo 0°C i przy in¬ tensywnym mieszaniu dodaje sie aceton. Zawie¬ sine miesza sie w temperaturze 0—5°C w ciagu 3 do 5 godzin, saczy wytracony osad, przemywa acetonem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie trójwodzian kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenoformami- dyno)-penicylanowego. Po rekrystalizacji z mie¬ szaniny alkoholu i wody w stosunku 5:1 a na¬ stepnie z acetonu, oraz wysuszeniu nad P2Os * otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci bez- wodnej.

Opisany wedlug wynalazku sposób jest metoda prosta, ekonomiczna, gwarantujaca otrzymanie zwiazki o wzorze 1 ze stosunkowo wysoka wydaj¬ noscia i o bardzo wysokiej czystosci.

Przyklad I. a) otrzymanie estru trójmety¬ losililowego kwasu 6-(N-trójmetylosililo)-aminope- nicylanowego. 108 g (0,5 mola) wysuszonego nad P205 kwasu 6-aminopenicylanowego zawiesza sie w 1200 ml wolnego od alkoholu chloroformu, na¬ stepnie dodaje sie 126 ml (1 mol) trójmetylochlo- rosilanu i miesza 15 minut w temperaturze poko¬ jowej. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie jed¬ norazowo przy intensywnym mieszaniu 140 ml trójetyloaminy (1 mol) i miesza dalsze 15 mi¬ nut. Otrzymuje sie klarowny roztwór estru trój¬ metylosililowego kwasu 6-(N-trójmetylosililo)-ami- nopenicylanowego. b) Otrzymywanie chlorku (N,N-l,6-heksyleno)-chlo- roformiminiowego. 69 ml (0,55 mola) N-formylo- heksametylenoiminy rozpuszcza sie w 350 ml wol¬ nego od alkoholu chloroformu, ochladza do tem¬ peratury —20°C, nastepnie przy intensywnym mie¬ szaniu wkrapla sie w ciagu 40 minut 42 ml (0,5 mola) chlorku oksalilu w 150 ml chloroformu i miesza przez godzine w temperaturze —20°C. c) Otrzymywanie kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenofor- mamidyno)-penicylanowego. Przygotowany sposo¬ bem przedstawionym w punkcie a) roztwór estru trójmetylosililowego kwasu 6-(N-trójmetylosililo)- -aminopenicylanowego ochladza sie do tempera¬ tury —70°C i przy intensywnym mieszaniu do¬ daje w ciagu 20 minut roztwór chlorku (N,N-1,6- -heksyleno)-chloroformiminiowego, nastepnie w ciagu 40 minut wkrapla sie 140 ml (1 mol) trój¬ etyloaminy i miesza dalsza godzine stopniowo pod¬ noszac temperature do —10°C. Mieszanine pore¬ akcyjna zageszcza sie do sucha, pozostalosc ekstra¬ huje 1800 ml eteru dwubutylowego i saczy. Osad przemywa sie 700 ml eteru dwubutylowego. Prze¬ sacz ochladza sie do temperatury 5°C, przy inten¬ sywnym mieszaniu dodaje 90 ml wody i miesza w ciagu 10 minut. Po ochlodzeniu do tempera¬ tury —30°C oddziela sie warstwe eterowa, a do warstwy wodnej po ogrzaniu do temperatury 0°C dodaje sie przy intensywnym mieszaniu 1400 ml acetonu. Zawiesine miesza sie 3 godziny, saczy, osad przemywa 2-krotnie porcjami 100 ml ace¬ tonu i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 110—120 g trójwodzianu kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenoformami- dyno)-penicylanowego, który nastepnie rekrystali- zujeysie z mieszaniny etanol—woda w stosunku :1 oraz z acetonu.

Po wysuszeniu nad P2Os otrzymuje sie 79—87 g 60 bezwodnego kwasu 6-(N,N-r,6'-heksylenoformami- dyno)-penicylanowego, o skrecalnosci wlasciwej [«] 20 =280—300° (c= l, H20).

Analiza dla wzoru GisHggNaSOg — Obliczono: C 55,36%, H 7,12%, N 12,91%, « oznaczono: C 55,40%, H 7,39%, N 12,681%. 40 45 50 5587 697 6 Charakterystyczne pasma widm w podczerwieni w KBr — 1760, 1680, 1605 cm-*1, oraz pasma w wid¬ mie NMR (100 MHz, D20 standart DSS): L58s (C-2), l,72s (CH8)2; 4,28s (C-3)H, 5,58d (J=4) (C-5)H; 5,45d (J=4) (C-6)H; 8,03s (N-CH=N); 3,58m, 3,75m (CH2- -N-CH2); 1,4—2,0m (CH2)n (n=4).

Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac do ekstrakcji zamiast eteru dwubutylowego eter dwuizopropylowy otrzy¬ muje sie 76—82 g kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenofor- mamidyno)-penicylanowego.

Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac do ekstrakcji zamiast eteru dwubutylowego eter dwuetylowy otrzymuje sie 78—86 g kwasu (6-(N,N-l',6'-heksylenoforma- midyno)-penicylanowego.

Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac zamiast trójetyloaminy N-etylopiperydyne otrzymuje sie 78—83 g kwasu 6-(N,N-l',6/-heksylenoformamidyno)-penicylanowe- go.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób otrzymywania kwasu 6-(N,N-l',6'-heksy- lenoformamidyno)-penicylanowego o wzorze 1, znamienny tym, ze ester trójmetylosililowy kwa¬ su 6-(N-trójmetylosililo)-aminopenicylanowego o wzorze 3, poddaje sie kondensacji z roztworem chlorku (N,N-l,6-heksyleno)-chloroformiminiowego o wzorze 2, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —70 -r- —30°C, w obecnosci aminy trzeciorzedowej, nastepnie po odparowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc ekstrahuje sie eterem, z ekstraktu eterowego wymywa sie produkt do¬ datkiem wody, do warstwy wodnej dodaje sie acetonu i wytracony osad saczy, przemywa i suszy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie chlo¬ roform, chlorek metylenu, chlorek etylenu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako etery stosuje sie etery alifatyczne takie jak etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowe aminy stosuje sie trójmetylo- amine, trójetyloamine, N-metylomorfoline, 'N-me- tylopiperydyne, N-etylopiperydyne. -CH=N-CH-CH CxCHi CO-N CH-COOH ^A|-CH=N-CH-« Wzór 1 o=c- Cl' 0 W Z O r 2 yó\ /CHj (CH^S.-HN-CH-CH <^CHs C O-N CH-COO^ (CHi)j Wier 3> CZYTELNIA Urzed* Pa*wrtw©go fiUty iziczipwr.1 t| liintj