PL86959B1 - 7-methoxycephalosporin derivatives[gb1377704a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 7—acyloamido—7—metoksy—3—metylopod- stawionego (lub niepodstawionego) —cefemo—3—karboksylowego—4, ewentualnie w postaci jego nietoksycznych, dopuszczalnych farmakologicznie soli lub estrów.Powyzszy zwiazek, otrzymywany sposobem wedlug wynalazku, przedstawiony jest wzorem ogólnym 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa lub karbamoiloksylowa, R oznacza grupe acylowa o ogólnym wzorze R2 R3CHCO—, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, guanidynowa, hydroksy¬ lowa, karboksylowa, atom fluoru, grupe tetrazolilowa, sulfonylowa lub sulfaminowa, R3 oznacza grupe < fenylowa, fenoksylowa, tiofenylowa, podstawiona grupe fenylowa, podstawiona grupe fenoksylowa, podstawio¬ na grupe tiofenylowa, pierscien heterocykliczny 5— lub 6—czlonowy, zawierajacy 1—4 heteroatomy takie jak tlen, siarka, azot lub grupe tiofenylowa. Wiadomo, ze kwasy 7—acyloamido—3—metylo—cefemo—3—karboksylo¬ we—4 mozna otrzymywac z odpowiednio podstawionego kwasu 6—acyloamidopenicylanowego.Sposobem wedlug wynalazku wykazano, ze kwasy 6—acyloamidopenicylanowe, zawierajace podstawnik 6—metoksylowy, podlegaja rozszerzeniu pierscienia do kwasów 7—acyloamido—7—metoksy—3—metylopodsta- wionych (lub niepodstawionych) —cefemo—3—karboksylowych—4. Stwierdzono, ze penicyliny te, zawierajace podstawnik 6—metoksylowy, sa bardzo wrazliwe na dzialanie kwasów, dlatego tez nie spodziewano sie, ze ester kwasu 6—acyloamido—6—metoksypenicylanowego móglby zniesc warunki reakcji, konieczne do przeprowadze¬ nia ekspansji pierscienia.Niektóre z kwasów 7—acyloamido—7—metoksy—3—metylopodstawionych (lub niepodstawionych) —cefe¬ mo—3—karboksylowych—4 o wzorze 1 stosuje sie nie tylko jako antybiotyk, ale takze jako substancje wyjsciowe do wytwarzania cefalosporyn, podstawionych w pozycji 3 przez rózne inne rodniki.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i R maja znaczenie jak we wzorze 1, a R1 oznacza grupe blokujaca taka jak nizszy rodnik alkoksyalkilowy, alkilowy o rozgalezio¬ nym lancuchu, rodnik chlorowcoalkilowy lub rodnik aryloalkilowy ewentualnie podstawiony poddaje sie reakcji z kwasem w podwyzszonej temperaturze, po czym z otrzymanego produktu o wzorze 1, w którym A, R maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza wyzej okreslona grupe blokujaca ewentualnie odszczepia sie grupe blokujaca.2 86 959 Przykladami stosowanych kwasów, które dzialaja jako katalizatory wymienionej reakcji sa kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas polifosforowy, kwas pirofosforowy itp., kwas siarkowy lub kwas sulfonowy, taki jak na przyklad kwas alkilosulfonowy, kwas aryloalkilosulfonowy, kwas p—toluenosulfonowy jtp., kwas arylosulfonowy itp., takie^jak kwas metanosulfonowy, kwasy fosfonowe, na przyklad podstawione nizszym alkilem kwasy fosfonowe takie jak kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy itp., kwas arylosuIfo- nowy taki jak fenylofosfonowy itp.; kwas trójfluorooctowy; kwasy dwuchlorowcometylofosfonowe takie jak kwas dwuchloroetylofosfonowy itp. Mozna stosowac tez estry czesciowe wielozasadowych kwasów nieorganicz¬ nych, na przyklad nizej alkilowe monoestry kwasu siarkowego, takie jak kwas metylosiarkowy, kwas etylosiarko- wy itp. lub monoestry kwasu fosforowego, na przyklad kwas monotrójchloroetylofosforowy, kwas monofenylo- fosforowy itp.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie dowolny rozpuszczalnik, obojetny wobec reagentów, zwlaszcza izobutylometyloketon, dioksan, eter dwumetylowy dwuetylenoglikoki, dwumetyloformamid, N,N—dwumetylo¬ acetamid a takze mieszaniny rozpuszczalników, z których jeden tworzy z woda mieszanine azeotropowa, takie jak benzen /dwumetyloformamid, toluen/ dwumetyloformamid, benzen/, N,IM—dwumetyloacetamid, 1,2—dwu- chloroetan/ N,N—dwumetyloacetamid itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w warunkach bezwodnych w obec¬ nosci srodka suszacego takiego jak chlorek wapnia przesiany przez sito molekularne, tlenek wapnia, bezwodnik octowy, bezwodnik propionowy itp., lub stosujac wspomniane wyzej mieszaniny rozpuszczalników, z których jeden tworzy z woda mieszanine azeotropowa, przy uzyciu lapacza Dean—Starka wceki usuniecia wody.Reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w zakresie 75—140°C, ale zwykle w temperatu¬ rze wrzenia stosowanego'rozpuszczalnika, pod chlodnica zwrotna.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Jako przyklady korzystnych podstawników acylowych R mozna wymienic: fenyloacetyI, a—aminofenylo- acetyl, 4—karboksymetylofenyloacetyl, 2—karboksyfenyloacetyl, 2—metylo—2—fenoksyacetyl, 2— lub 3—fenyl- oacetyl, 2—tienyloacetyl, a—amino—2—tienyloacetyl, fenoksyacetyl, 3—tienyloacetyl, 3—izotiazoliloacetyl, 4—izotioazoliloacetyl, tiofenyloacetyl, 4—pirydylotioacetyl, tetrazoliloacetyl, a—fluorofenyloacetyl, D—fenylo- glicyl, 4—hydroksy—D—fenyloglicyl, 2—ti^nyloglicyl, 3—tienyloglicyl, fenylomalonyl, 3—tienylomalonyl, a—sul- faminofenyloacetyl, a—hydroksyfenyloacetyl, 2—aminofenyloacetyl, a—tetrazolilofenyloacety I i a-sulfofeny lo¬ acetyI; R1 stanowi grupe blokujaca, na przyklad nizszy rodnik alkoksyalkilowy taki jak rodnik metoksymetylo- wy itp., rodnik alkilowy o rozgalezionym lancuchu taki jak lll«rz. butyl itp., chlorowcoalkil, na przyklad nizszy chlorowcoalkil taki jak 2,2,2-trójchloroetyl itp., aryloalkil taki jak benzyl, benzylohydryl itp., podstawiony rodnik aryloalkilowy, na przyklad p—metoksybenzyl, o— lub p—nitrobenzyl, 3,5—dwumetoksybenzyl itp.Wolny kwas 7—acyloamido—7—metoksy—3—metylopodstawiony (lub nie podstawiony) —cefemo—3—kar- boksylowy—4 o wzorze 1a otrzymuje sie przez usuniecie grup blokujacych w znany sposób. Na przyklad grupe aryloalkilowa taka jak estrowa grupe benzylowa usuwa sie przez redukcje, grupe p—metoksybenzyIowa przez dzialanie bezwodnym kwasem trójfluorooctowym a grupe trójchloroetylowa przez redukcje pylem cynkowym w kwasie octowym.Korzystne produkty uzyskuje sie stosujac zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe metoksymetylowa, benzhydrylowa, benzylowa, 2,2,2—trójchloroetylowa, lll*-rz.butylowa, p—metoksybenzylowa, orto- lub para-nitrobenzylowa lub 3,5-dwumetoksybenzylowa. Jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie estry 1-tlenków kwasu 6"acyloamido-6Vrietylopenicylanowego, które otrzymuje sie sposobem przedstawionym na schemacie 2, czyli przez dzialanie na ester kwasu 6 zwiazek w schemacie) chlorowcoazydkiem takim jak azydek bromu, azydek chloru lub azydek jodu, korzystnie w obecnosci azydku trzeciorzedowej aminy w celu wytworzenia estru kwasu 6«chlorowco-6«azydopenicylanowe- go (drugi zwiazek na schemacie), nastepnie dzialanie na ten zwiazek metanolem dla uzyskania estru kwasu 6^metoksy«6«=azydopenicylanowego (trzeci zwiazek na schemacie), redukcji otrzymanego produktu na drodze katalitycznego uwodornienia w celu otrzymania estru kwasu 6-metoksy-6-a mi nopenicylanowego (czwarty zwia¬ zek na schemacie), który po acylowaniu daje ester kwasu 6^cyloamido-6-metoksypenicylanowego (piaty zwiazek na schemacie), który z kolei utlenia sie srodkiem utleniajacym, na przyklad ozonem lub nadkwasem takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas trójfluoronadoctanowy itp., otrzymujac pozadany ester 1-tlenku kwasu 6-acyloamido«6-metoksypenicylanowego o wzorze 2a.Stosowane wyzej 2-podstawione metylopenicyliny o wzorach 2b i 2c wytwarza sie nastepujaco. Sulfotle- nek 2-metoksymetylopenicyliny o wzorze 2b otrzymuje sie w reakcji estru 1-tlenku 6^cylo-6-amido-6-metoksy- penicylanowego o wzorze 2a z bezwodnikiem octowym, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, pod chlodnica zwrotna, a nastepnie dziala sie srodkiem utleniajacym, na przyklad nadkwasem lub ozonem w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku. Spoób ten przedstawiono na schemacie 3, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie.86 959 3 Sulfotlenek 2—karbamoiloksypenicyliny ó wzorze 2c (schemat 4) otrzymuje sie przez dzialanie na 2«acetoksymetylopenicyline lub jej sulfotlenek o wzorze 2b (ze schematu 3) zasada taka jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp. do otrzymywania odpowiednio podstawionej 2-hydroksymetylopenicyliny i sulfotlenku (drugi zwiazek na schemacie 4), na który dziala sie nastepnie chlorowcosulfonyloizocyjanianem takim jak chlorosulfonyloizocyjanian, bromosulfonyloizocyjanian itp. w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, acetonitryl, dwumetylosulfotlenek itp. w temperaturze od-20^- 100°C. Produkt posredni hydrolizuje sie dla otrzymania 2»karbamoiloksypenicyliny lub jej sulfotlenku (wzór2c). Jesli nie stosuje sie sulfotlenku, 2-karbamoiloksymetylopenicyline mozna w wyzej opisany sposób utlenic do sulfotlenku. Sposób ten przedstawiono na schemacie 4, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie a m oznacza liczbe calkowita równa 0 lub 1.Kwasy 7«acyloamido»7»metoksy«3«metylopodstawione (lub niepodstawione) -cefemo—3—karboksylowe—4 i ich nietoksyczne, farmakologiczne dopuszczalne sole, estry i amidy stosuje sie jako antybiotyki, zwalczajace zarówno mikroorganizmy gramododatnie jak i gramoujemne. Cefalosporyny takie, posiadajace podstawnik 7-metoksyIowy, sa nie tylko bardziej odporne na dzialanie enzymów znanych jako cefalosporynazy, lecz równiez wykazuja rózna aktywnosc i rózny zakres skutecznosci dzialania na organizmy, przeciwko którym sa stosowane.Ponadto otrzymane zwiazki stosuje sie, niezaleznie od tego, czy posiadaja badz nie zwiekszona aktywnosc dzialania antybiotycznego, jako produkty posrednie w syntezie zwiazków o podobnym rodzaju aktywnosci antybiotycznej, a mianowicie zarówno znanych cefalosporyn jak i ostatnio odkrytych cefalosporyn, posiadaja* cych podstawnik 7-metoksylowy. Kwasy 7^acyloamido«7"metoksy«3"metylopodstawione (lub niepodstawione) —cefemo—3—karboksylowe—4 stosuje sie równiez do usuwania wrazliwych na nie mikroorganizmów ze sprzetu medycznego, farmaceutycznego i dentystycznego i jako srodki bakteriobójcze o zastosowaniu przemyslowym, na przyklad w farbach wodnych i w wodzie sitowej w papierniach, w celu inhibitowania wzrostu szkodliwych bakterii.Nietoksyczne, dopuszczalne farmakologicznie sole, takie jak sole metali, na przyklad sole sodowe i potasowe, sole amonowe lub aminowe, na przyklad sól prokainowa lub sole N,N'—dwubenzyloetylenodwuami- ny lub estry, na przyklad nizsze estry alk lowe zawierajace 1—5 atomów wegla, estry aryloalkilowe lub arylowe, sa uznawane za funkcjonalnie równowazne wolnym kwasem i objete zakresem sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas 7"metoksy"3«metylo«7V2°tienyloacetamidoAcefemo—3—karboksylowy-4.Etap A. 7-metoksy-3-metylcK7«/2—tienyloacetamido/cefemo—3—karboksylan benzylu. 1-tlenek frmeto- ksy°6/o2tienyloacetamido/penicylanu benzylu (0,68 g, 0,14 mola) rozpuszcza sie w dioksanie (3 mililitry) i doda¬ je sie kwas fosforowy (0,028 mola). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna przy uzyciu kolumny z sitami molekularnymi. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa woda. Roztwór octanowy suszy sie i ponownie zateza do otrzymania 45 mg surowego produktu. Pozostalosc przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna zawierajaca silikazel (6 g) stosujac roztwór chloroformowy, zawierajacy 2% octanu etylu. Dalsze oczyszczanie przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej przy uzyciu silikazelu i chloroformu, zawierajacego 10% octanu etylu, daje czysty 7°metoksy^m^tyl,CK7^'2 tienyloacetamidoAcefemo—3—karboksylan benzylu. Widmo w ultra¬ fiolecie UV: (CH3OH/ 260pm, Wi$mn* magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR); (CDCI3) 5=2,15 ppm (S# 3H), 3°CH3; 3,18 (S, 2H), O* t^; 3,43 CS» 3H), CH30; 3,86 (S, 2H), CH2 grupy tienyloacetamidowej; 4,98 (S, 1H), C6H; 5,22 (S, 2H), CoJc'H2; 6,56 (S„ tH) NH; 6,96 (m, 2H), tienylo^-wodór ca 7,25 (m), tienylo-a-wodór; 7,32 (S) Ph.Etap B. Sól dwubenzyiloetylenodwuKEiminowa kwasu 7-metoksy«3-metylo«7-/2-tienyloacetamido/«cefemo-3^ karboksylowego-4. Roztwór ?srrietoks^3*cnetylo-7'-/2«tienyloacetamido/-cefemo*3'karboksylanu benzylu (1 mol) w lodowatym kwasie octowyimn {2Swl:Krów) uwodarnia sie w obecnosci 10% palladu osadzonego na weglu (200 mg) wciagu 1 1/2 godzimy w temperaturze 25° C pod cisnieniem 738 mm Hg. Katalizator odsacza sie i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, ekstrahuje kwasnym weglanem sodu a produkt, kwas 7H7ietoksy«<^8tYl)Q»W2^ wytraca sie z roztworu kwasnego weglanu przez zakwaszenie dkpH 2 rozcienczonym kwasem solnym. Produkt krystalizuje sie w postaci soli dwubenzyloetylenodwuaminowej. PtzekrystaJizowanie z etanolu daje czysty produkt o temperaturze topnie¬ nia 153-155°C.Przyklad II. 7-metoksy-7-/2-tienyloacetamidoA3~acetoksymetylo-cefemo-3-karboksylan benzhydrylu.Etap A. 6»metoksy^/2-tienyloacetamido/3-acetoksymetylo-3-metylo-7»keto-4«tia-'1«azabicyklo/3.2.0/hept- ano-2-karboksylan benzhydrylu. 1 g 6»metoksy«6-/2-tienyloacetamido/penicylanu benzhydrylu w bezwodniku octowym ogrzewa sie w ciagu 20 minut w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy warstwy octanu etylu i wody. Warstwe organiczna odparowuje sie do sucha do otrzymania surowego 6-metoksy-6-/2-tienyloacetamido/-3-acetoksymetylo- -3-metylo-7*keto-4-tia-1«azabicyklo(3.2.0)heptano-2-karboksylanu benzhydrylu. Produkt oczyszcza sie przez chromatografie Florosilu.4 86 959 Etap B. S-tlenek 6^rietoksy«6V2-tienyloacetamido/-3-acetoksymetylcH3HfTietylo«7-keto^tia*'1-«zabicyklo(3- ,2.0)heptano-2-karboksylanu benzhydrylu. 600 mg 6-metoksy-6-/2-tienyloacetamido/«3-acetoksymetylo-3-metylo- ^-ketc^tia-l-azabicykMS^.OJheptano^-karboksylanu benzhydrylu w 100 ml 50% wodnego roztworu acetonu poddaje sie obróbce strumieniem ozonu w ciagu 6 godzin w temperaturze topnienia lodu. Po odpedzeniu acetonu pod zmniejszonym cisnieniem wytraca sie surowy produkt. Chromatogram na silikazelu wykazuje obecnosc zarówno a jak i 0 izomerów S-tlenku 6-metoksy-6-/2-tienyloacetamido/3-acetoksymetylO"3-metylo«»7-keto-4-tia-1n ^zabicyklo(3 2.0)-heptano-2-karboksylanu benzhydrylu.Etap C. 7-metoksy-7«/2—tienyloacetamido/3»acetoksymetylo-cefemo-3«karboksylanu benzhydrylu.Postepujac jak w przykladzie I etap A S-tlenek 6-met.oksy-6-/2»tienyloacetamido/-3^icetoksymetylo»3-metylo«7- •keto-4-tia«1«azabicyklo(3.2.0)heptano-2-karboksylanu benzhydrylu przeprowadza sie w 7-metoksy-7-/2-tienyk acetamido/°3°acetoksymetylo-cefemo«3-karboksylan benzhydrylu, który poddaje sie chromatografii na silikazelu przy zastosowaniu mieszaniny chloroformu i octanu etylu (w stosunku 50:1), otrzymujac czysty produkt o temperaturze topnienia 141,5—143°C.Przyklad III. 3-karbamoiloksymetylo-7«metoksy-7«/2-tienyloacetamido/cefemcK3-karboksylan benzhy¬ drylu.Etap A. S-tlenek 6-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetylo-6-metoksy-3-metylo-7-keto-4-tia-1-azabicyklo(- 3.2.0) heptano-2-karboksylanu benzhydrylu. S-tlenek 6-metoksy-6-/2-tienyloacetamido/-3-acetoksymetylo-3-mety lo-7-keto«4»tia»1^azabicyklo(3.2.0)heptano'»2-karboksylanu benzhydrylu rozpuszcza sie w bezwodnej pirydynie (1 :1), chlodzi sie w kapieli z lodu i dodaje 1 równowaznik 0,1 normalnego wodorotlenku sodu. Po 20 minutach, gdy wartosc pH ustali sie w granicach 5—7, usuwa sie pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje sie octan etylu i faze organiczna przemywa sie woda, 0,05 normalnym roztworem kwasu fosforowego, woda, roztworem kwasnego weglanu a nastepnie suszy nad siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie S-tlenek 6- -/2-tienyloacetamidoA^ydroksymetyla£--metoksy-3^ ylanu benzhydrylu.Etap B. S-tlenek 6-/2-tienyloacetamido/-3-/karbomoiloksymetylo/-6-metoksy-3-metylo-7-keto-4-tia-1-azabi- cyklo(3.2.0)heptano«2~karboksylanu benzhydrylu. S-tlenek 6-/2-tienyloacetamido/-3«hydroksymetylo-6-metoksy- -3-metylo-7-keto-4-tia-1-azabicyklo(3.2.0)heptano-2-karboksylanu benzhydrylu (0,5 g) rozpuszcza sie w chlorku metylenu (20 mililitrów) i powoli dodaje w temperaturze 10 do 20°C do roztworu równowaznika chlorosulfonyl- oizocyjanianiu w chlorku metylenu (20 mililitrów). Po dwóch godzinach mieszanine reakcyjna wylewa sie na pokruszony lód, odparowuje w wysokiej prózni do sucha bez ogrzewania. Pozostalosc poddaje sie chromatografii w celu otrzymania S-tlenku 6-/2-tienyloacetamido/-3Vkarbamoiloksymetylo/-6-metoksy-3-metylo«7-keto-4-tia-1- azabicyklo(3.2.0)heptano-2-karboksylanu benzhydrylu.Etap C. 3-karbamoiloksymetylo-7-metoksy-7«/2*tienyloacetamido/-cefemo-3-karboksylan benzhydrylu. Pos¬ tepujac jak w przykladzie I etap A S-tlenek 6»/2«tienyloacetamido/-3-/karbamoiloksymetyloA6-metoksy-3-metylo- -7-keto-4-tia-1-azabicyklo(3.2.0)heptano-2 -karboksylanu benzhydrylu przeprowadza sie w 3-karbamoiloksymety- lo-7-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/cefemo-3*karboksylan benzhydrylu. Surowy produkt rozdziela sie pomiedzy warstwy chlorku metylenu i wody. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie roztworami kwasnego weglanu sodu i chlorku sodu. Nastepnie roztwór suszy sie, saczy i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na silikazelu przy uzyciu mieszaniny chloroformu i octanu etylu (w stosunku 3:2) w celu otrzymania czystego 3»karbamoiloksymetylo-7-metoksy~7-/2-tieny!oacetamido/cefemo-3-karboksylanu benzhy¬ drylu. Widmo w podczerwieni IR (CHCI3) 178, 1730, 1630 cm"1. Widmo w ultrafiolecie UV (CH3OH)Amax 2640fzme = 6400. x Przyklad IV. Kwas 3-karbamoiloksymetylo-7-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/cefemo-3-karboksylow- y-4. Zimny roztwór estru benzhydrylowego kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/ce- femo-3-karboksylowego-4 (1,36 g) w 10, 88 mililitrów anizolu miesza sie wciagu 10 minut w temperaturze 0°C z 5,44 mililitrów kwasu trójfluorooctowego. W wysokiej prózni usuwa sie substancje lotne a produkt przekrystali- zowuje sie z octanu etylu. Temperatura topnienia produktu 165—167°C. Widmo w ultrafiolecie UV (pH 7, bufor) Xmax 263/zm - 8840, 236/im - 14000; a]D (C = 1, CH3OH) =+199°. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego NMR: (rozpuszczalnik -CD3CN + D20) 0 = 3,48(-OCH3 S),^3,4(2-H2, czesciowo widzialne), 5,05 (6-H,S), 4,91(10-H2 d), 3,86 (13-H2, S).Przyklad V. Kwas 3-/acetoksymetylo/-7-/2-tienyloacetamido/cefemo-3-karboksylowy-4. Zimny roztwór estru benzhydrylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-tienyloacetamido/cefemo-3-karboksylowego-4 (100 mg) w anizolu (1 mililitr) miesza sie wciagu 10 minut w temperaturze 0°C z kwasem trójfluorooctowym (0,5 mililitra). Dodaje sie czterochlorek wegla (50 mililitrów) i mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha.Pozostalosc rozciencza sie na proszek w heksanie. Heksan usuwa sie przez dekantacje a pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu (10 mililitrów), zateza do objetosci 1 mililitra i dodaje sie eteru etylowego w celu wytracenia osadu. Osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i octanu etylu, otrzymujac kwas 3-/acetoksymetylo/-7-/2- -tienyloacetamido/-cefemo-3-karboksylowy-4 o temperaturze topnienia 164°C. Postepujac jak w przykladach I,86 959 5 II i 111 i zastepujac 1-tlenek 6-metoksy-6-/2-tienyloacetamido/penicylanu benzylu równowazna iloscia innego odpowiednio podstawionego estru 1-tlenku kwasu 6-acyloamido-6-metoksypenicylanowego, otrzymujac odpo¬ wiednie estry kwasu 7-acyloamido-7-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 1, które mozna w znany sposób odblokowywac, otrzymujac kwas 7-acyloamido-7-metoksy-cefemo-3-kar|Doksylowy-4 o wzorze 1a. Sche¬ mat 5 oraz tablica I przedstawiaja substancje wyjsciowe, produkty posrednie oraz produkty koncowe, które mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku.Przyklady VI—XXXI przedstawiono w tablicy I.Przyklad XXXII. 7-metoksy-3-metylo-7-/2-tienyloacetamido)«cefemo-3-karboksylan benzylu. 1-tle- nek 7~metoksy-672-tienyloacetamido/penicylanu benzylu (0,068 g, 0,14 milimola) rozpuszcza sie w dioksanie (3 mililitry) i dodaje kwas etylosiarkowy (0,028 milimola). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu wciagu 18 godzin przy uzyciu sita molekularnego. Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa powstaly roztwór woda, suszy i usuwa rozpuszczalnik otrzymujac mieszanine 7-metoksy-3-metylo-7-/2-tienyloacetamido/-cefemo-3-karboksylanu ben¬ zylu i 7-metoksy-3-metylo-3-hydroksy-7-/2-tienyloacetamido/-cefemo-3-karboksylanu benzylu. Mieszanine te rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie (2 mililitry) z dodatkiem bezwodnika octowego (0,5 mililitra) i ogrzewa sie wciagu 1/2 godziny na lazni parowej, po czym wylewa sie do wody, ekstrahuje chloroformem, suszy nad siarczanem sodu i poddaje chromatografii jak opisano w przykladzie I etap A, otrzymujac 7-metoksy-3-mety- lo-7-/2«tienyloacetamido/cefemo-4-karboksylan benzylu.Wytwarzanie substancji wyjsciowych: Ester 1-tlenku kwasu 6-metoksy-6-acyloamidopenicylanowego. 7-meto» ksy-3-metylo-7-/2"tienyloacetyloamido/-cefemo-3«kar boksylan benzylu.Etap A. 6«dwuazopenicylan benzylu. Sól 6-aminopenicylanu benzylu kwasu p-toluenosulfonowego (0,5 g) dodaje sie, starannie mieszajac, do mieszaniny skladajacej sie z chlorku metylenu (50 mililitrów), lodu (50 cm3) i azotynu sodu (1,5 g). Do powstalej mieszaniny dodaje sie w trzech róznych porcjach co 5 minut kwas p-toluenosulfonowy w sumarycznej ilosci 0,2 g, a zimna mieszanine (10°C) miesza sie ponownie przez wstrzasa¬ nie w ciagu 20 minut. Nastepnie oddziela sie zólty roztwór 6-dwuazopenicylanu benzylu w chlorku metylenu, suszy sie go w temperaturze 0—10°C nad siarczanem sodu, saczy, a osuszony roztwór odparowuje w temperatu¬ rze pokojowej do objetosci 5 mililitrów.Etap B. 6-azydo 6-bromopenicylan benzylu. Do roztworu 6-dwuazopenicylanu benzylu (2 g) w chlorku metylenu (20 mililitrów) dodaje sie nitrometan (20 mililitrów) a nastepnie roztwór azydku trójetyloamoniowego (20 mililitrów). Powstala mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 5°C i dodaje sie do niej wciagu sekund 20 mililitrów bromku azotu. Do otrzymanej ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 milili¬ trów 0,1 normalnego roztworu tiosiarczanu sodu z jednoczesnym intensywnym mieszaniem. Po mieszaniu w ciagu 2 dodatkowych minut roztwór daje negatywny wynik próby z papierkiem jodoskrobiowym. Wówczas do roztworu dodaje sie kwasny weglan sodu i mieszanine miesza sie tak dlugo, dopóki nie przestanie wydzielac sie C02.Oddziela sie faze organiczna a faze wodna ekstrahuje sie 20 mililitrami chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, do czasu az nie bedzie sie wydzielac dwutlenek wegla. Wówczas faze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, otrzymujac 1,3 g surowego frszydo-e-bromopenicylanu benzylu.Surowy produkt oczyszcza sie przez adsorbcje na 2,5 g silikazelu, umieszcza zaabsorbowana substancje, rozpuszczona w mieszaninie heksanu i benzenu w stosunku 1 :1. Na wierzcholku kolumny zawierajacej 50 g silikazelu, rozwija sie kolumne tym samym rozpuszczalnikiem i otrzymuje 200 mililitrów frakcji odcieku, odzyskujac roztwór 6azydO'6-bromopenicylanu benzylu (0,55 g) z frakcji 5—10. Produkt ten ma Rf = 0,60 ( CHCI3). Widmo w podczerwieni IR: 4,69/i(azydo); 5,53 (Struktura 0-laktamu) i 5,71 ju(ester). Widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego NMR: 2,62 tau (S), (fenyl); 4,7 tau (S), (5H); 4,79 tau (S), (CH2 -C6H5); 5,47 tau (S), (3H);8,41 tau (S); 8,63 tau (S); (gemCH3) (S) oznacza singlet.Roztwór azydku trójetyloamoniowego otrzymuje sie przez rozpuszczenie azydku sodu (3 g) w wodzie, ochlodzenie tego roztworu do temperatury 0—10°C, dodanie chlorku metylenu (20 mililitrów) i wkroplenie przy szybkim mieszaniu stezonego kwasu siarkowego (3 mililitry), oddzielenie fazy organicznej, ekstrahowanie fazy wodnej chlorkiem metylenu (5 mililitrów), wysuszenie polaczonych faz organicznych nad chlorkiem wapnia i dodawanie do wysuszonego roztworu trójetyloaminy az do osiagniecia pH 7. Roztwór bromku azotu otrzymuje sie, chlodzac mieszanine azydku sodu (5,3 g) i chlorku metylenu (16 mililitrów) do temperatury 5°C, dodajac do ochlodzonej mieszaniny brom (1,28 g), a nastepnie stezony kwas solny i mieszajac mieszanine reakcyjna w zamknietym naczyniu w temperaturze 0-10°C wciagu 3 godzin. Oddziela sie faze organiczna od ciastowatej fazy nieorganicznej. Faze nieorganiczna przemywa sie chlorkiem metylenu (4 mililitry) i laczy fazy organiczne, otrzymujac 20 mi Iitrów roztworu.6 86 959 Etap C. 6^azydo~6-metoksypenicylan benzylu. Do roztworu 0,55 g 6~azydo-6-bromopenicilanu benzylu w 50 mililitrach metanolu dodaje sie 0,334 g czterofluoroboranu srebra i otrzymana mieszanine miesza sie w zamknietym naczyniu wciagu 2 1/2 godziny. Nastepnie usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem metanol, a pozostalosc dodaje sie do 30 mililitrów chlorku metylenu, saczy przez ziemie okrzemkowa i przemywa niewielka iloscia chlorku metylenu. Przesacz i ciecz po przemyciu przemywa sie raz 5% roztworem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie solanka, suszy i odparowuje, otrzymujac 0,464 g surowego 6-azydo-6-metoksypenicy- lanu benzylu. Produkt ten oczyszcza sie przez chromatografie na silikazelu, rozwijajac kolumne 70% mieszanina heksanu z benzenem. Eluat zbiera sie w 50 miI i litrowych frakcjach i odparowuje frakcje 16—26, otrzymujac 6,6—dwubromopenicylan benzylu. Nastepnie kolumne przemywa sie 70% roztworem benzenu w heksanie i odparowuje sie frakcje 28—39, otrzymujac 0,325 g pozadanego produktu, 6-azydo-6-metoksypenicylanu benzylu. Produkt ten ma wspólczynnik rozdzialu Rf 0,435 (CHCI3), widmo w podczerwieni IR 4,70n (grupa azydowa), 5,58 ju. /j3»laktam/ i 5,71 jli (ester) oraz widmo magnetycznego rezonansu jadrowego NMR wCDCI3, 2,62 tau (S), (fenyl); 4,60 tau (S), (5H); 4,78 tau (S), (CH2C6H5); 5,47 tau (S), (3H); 6,35 tau (S), (OCH3); i 8,4 tau (S) i 8,58 tau (S), (gemCH3).Etap D. 6"flmino-6-metoksypenicylan benzylu. Do roztworu 6-azydo«6-metoksypenicylanu benzylu (1 g) w octanie etylu (25 ml) i N,N—dwuizopropyloetyloaminie (2,5 mililitra) dodaje sie 10% pallad osadzony na weglu (2g). Mieszanine reakcyjna uwodarnia sie wciagu 50 minut pod cisnieniem atmosferycznym, saczy, a przesacz zageszcza do sucha, otrzymujac 0,95 g 6»amino-6'metoksypenicylanu benzylu.Etap E. 6~metoksy-6-/2-tienyloacetyloamido/penicylan benzylu. 6amino-6~metoksypenicylan benzylu (0,95 g) rozpuszcza sie w chlorku metylenu (20 mililitrów). Roztwór ochladza sie do temperatury—5° i dodaje pirydyne (0,5 g). Do tak przygotowanego roztworu w ciagu 5 minut dodaje sie chlorek 2-tienyloacetylu (0,57 g) w chlorku metylenu (10 mililitrów). Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie przemywa 5% roztworem kwasnego weglanu sodu (25 mililitrów) i dwoma porcjami nasyconego roztworu chlorku sodu, po 25 mililitrów kazda, po czym suszy sie ja nad siarczanem sodu, saczy i usuwa rozpuszczalnik, otrzymujac 1,35 g surowego produktu. Surowy produkt poddaje sie rozdzialowi na drodze chromatografii na silikazelu (30 g) w kolumnie w ksztalcie litery H, stosujac roztwór chloroformowy zawierajacy 2% octanu etylu i otrzymujac 0,3 g czystego 6metoksy"6-/2-tienyloacetyloamido/-penicylanu benzylu.Etap F: 1-tlenek 6»metoksy«'6-72«tienyloacetyloamido/-penicylanu benzylu. 6-metoksy~6-/2-tienyloacetylo- amido/penicylan benzylu (0,3 g, 0,58 milimoli) rozpuszcza sie w chlorku metylenu (6,5 mililitra). Roztwór oziebia sie na lazni wypelnionej lodem i dodaje kwas m-chloronadbenzoesowy (100 mg, 0,58 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C az do zakonczenia utleniania, po czym przemywa sie ja roztworem kwasnego weglanu sodu w celu usuniecia kwasu m-chlorobenzoesowego a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Mieszanine reakcyjna suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i usuwa rozpuszczalnik, otrzymujac 0,3 g surowego 1-tlenku 6-metoksy«£-/2-tienyloacetyloamido/»penicylanu benzylu, który oczyszcza sie na kolumnie wypelnionej silikazelem (9 g), uzywajac jako cieczy nosnej chloroformu zawierajacego 2% octanu etylu. PL PL PL

Claims (13)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 7-acyloamido-7-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa lub karbamoiloksylowa, R oznacza grupe acylowa o ogólnym wzorze R2R3CH—CO—, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, guanidynowa, hydroksylowa, karboksylowa, atom fluoru, grupe tetrazolilowa, sulfonowa lub sulfaminowa, R3 oznacza grupe fenylowa, fenoksylowa, tiofenylowa, podstawiona grupe fenylowa, podstawiona grupe fenoksylowa, podstawio¬ na grupe tiofenylowa, pierscien heterocykliczny 5 lub 6-czlonowy, zawierajacy 1—4 heteroatomy, takie jak tlen, siarka, azot lub grupe tiofenylowa, a R1 oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie a R1 oznacza grupe blokujaca, taka jak nizszy rodnik alkoksyalkilowy, alkilowy o rozgalezio¬ nym lancuchu, rodnik chlorowcoalkilowy lub rodnik aryloalkilowy, ewentualnie podstawiony poddaje sie reakcji z kwasem w podwyzszonej temperaturze, po czym z otrzymanego produktu o wzorze 1, w którym R1 oznacza wyzej okreslona grupe blokujaca, a R i A maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie te grupe blokujaca.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i,e n n y tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka suszacego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas sulfonowy, kwas fosfonowy, kwas trójfluorooctowy, kwas dwuchlorowcometylofosfonowy, niskoalkilowe monoestry kwasu siarkowego lub monoestry kwasu fosforowego.86 959 7

5. Sposób wedlug zastrz. 4,# z n a m i e n n y t y m, ze stosuje sie kwas ortofosforowy, polifosforowy, pirofosforowy, metanosulfonowy, p-toluenofosfonowy, metanosulfonowy, fenylofosfonowy, trójfluorooctowy, dwuchlorometylofosforowy, metylosiarkowy, etylosiarkowy, monotrójchloroetylofosforowy lub monofenylofos- forowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i,e n n y tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 75—140°C.

7. Sposób wytwarzania estru kwasu 7«acyloamido-7-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa lub karbamoiloksylowa, R oznacza grupe acylowa o ogólnym wzorze R2 R3CH—CO—, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, guanidynowa, hydroksylowa, karboksylowa, atom fluoru, grupe tetrazolilowa, sulfonowa lub sulfaminowa, R3 oznacza grupe fenylowa, fenoksylowa, tiofenylowa, podstawiona grupe fenylowa, podstawiona grupe fenoksylowa, podstawio¬ na grupe tiofenylowa, pierscien heterocykliczny 5 lub 6«czlonowy, zawierajacy 1—4 heteroatomy, takie jak tlen, siarka, azot lub grupe tiofenylowa, a R1 oznacza grupe blokujaca taka jak nizszy rodnik alkoksyalkilowy, alkilowy o rozgalezionym lancuchu, rodnik chlorowcoalkilowy lub rodnik aryloalkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, R maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza wyzej okreslona grupe blokujaca, poddaje sie reakcji z kwasem w podwyzszonej temperaturze.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A i R maja znaczenie podane w zastrz. 7, a R1 oznacza grupe metoksymetylowa, benzhydrylowa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, 11 l-rz.butylowa, p-metoksybenzylowa, orto- lub paranitrobenzylowa, lub 3,5-dwumeto- ksybenzylowa.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka suszacego.

11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas sulfonowy, kwas fosfonowy, kwas trójfluorooctowy, kwas dwuchlorowcometylofosfonowy, niskoalkilowe monoestry kwasu siarkowego lub monoestry kwasu fosforowego.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie kwas ortofosforowy, poliofosforowy, pirofosforowy, metanosulfonowy, p-toluenofosfonowy, metanosulfonowy, fenylofosfonowy, trójfluorooctowy, dwuchlorometylofosforowy, metylosiarkowy, etylosiarkowy, monotrójchloroetylofosforowy lub monofenylofos- forowy.

13. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 75—140°C. RNH CHgA OCH, katalizator RNH- /~"Y C-OR II O CH2A WZÓR 2 WZÓR 1 RNH WZÓR la Schemat 186 959 n -coor' OCH3 ^ 4-rVch33 OCH, s /CH rsYcH3 N LCOOR1 Hcilo- J-N COOP CH3OH OO-L s- N LC00R« RHN WZÓR 2a Schemat 2 RNH- liT^ ^-RNH-U^&YCH,0CCH, WZÓR 2a OCH,V O J[l CH, II RNH- O -r CH2OCCH3 COOR1 WZÓR 2b Schemat J86 959 RNH O /-N~^COOR' /-N-^COOR* O OCH, RNH- i. .CH3 ° N COOR OCH. (OL CH2OCNH2 ~?^^RNH J S^CH3 i—f rCH2c ,0CNHo .r. COOR wzór :?d WZÓR 2c Schemat 4 CH0A WZÓR 2d Schemat £86 959 Nr i VI VII VIII IX X VI XII XIII Tablica A 1 -c-CHr-Q JLh2-ohQ _«_CH2-^ 0 0 -C-CH2-<^\CH20-OH COOH CH3 -C-CHjjO-^^ 0 -C-CH,-^ I -. R1 | -CH2CCl3 — CH2CCl3 -ch2-(Q-ochJ —ch2cci3 -C(CH3)3 NA —CHgCCl3 -C(CH3)3 A 1 H H H -OCNH2 -OCNH2 H H H n 1 u -OCCH3 Tablico I [Praykl. Nr. XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI o -C-CH -C-CH. n2 "Ti Tl o n—|rCH2-c- -C-CHg- S-^3 o -C-CH8S—^\l ,N=N O II / i -C-CHfCH I -CHjNH-^-^ -cH2ca3 -CHzCCl3 -ch2cci3 o -OCNH, H H H H H 0 -OOCH3 H86 959 Tablico I iPrzykl. Nr. XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII R ¦-&o C02H Xl 'C02H OH N N II II N H N S02(OH) ---o _Ch_^) NH2 1 ** -ch2cci3 1 * M •t « " " __.. l 1 A o -OCNH, 0 -OCNH2 H H H H H 1 Tablica I Przykl. Nr XXIX xxx XXXI R -CH-P s NH2 -5"-O COOH -ch4J i & COOH R* | -CH2CCl3 • A H II -OCNH2 1 H CZYTF.L5- i JP!* Pitj* ^rfr. PL PL PL