PL85052B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[3,2-d) pirymidyn o wzo¬ rze ogólnym 1 i ich soli addycyjnych z kwasami nieorgani¬ cznymi albo organicznymi. Zwiazki te przedstawione sa wzorem 1, w którym Roznacza wolna grupeaminowa, lub 5 nizsza alifatyczna grupe acyloaminowa ewentualnie pod-* stawione jednym lub dwoma atomami chloru, grupemono- alkiloaminowa o 1-5 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe alliloaminowa, grupe cyklohe- ksyloaminowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu 10 grupe hydroksylowa, grupe dwuaikiloaminowa o 1-4 ato- mich wegla, grupe hydroksyalkiloaminowa o 1-6 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1-5 grup hydroksylowych ewentualnie podstawiona przy atomie azotu rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, a przy rodniku alkilenowym rodnikiem fenylowym, grupe dwu-(hydroksyalkilo)-aminowa o 1-5 atomach wegla olancuchu prostym lub rozgalezionym,grupe alkoksyalki- loaminowa lub dwu-(alkoksyalkilo)-aminowa o 1-2 ato¬ mach wegla w grupie alkoksylowej i 1-3 atomach wegla i w grupie alkilenowej, wolna lub dwualkilowana grupe aminoalkiloaminowa o 1-3 atomach wegla wgrupie alkile¬ nowej wzglednie alkilowej, która ewentualnie moze byc podstawiona w grupie alkilenowej grupa hydroksylowa;, grupa N-acetyloalkilenodwuaminowa o dwóch lub trzech atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe anilinowa, ewentualniepodstawiona wpierscieniu atomem chloru lub jedna grupe metoksylowa, metylowa lub hydroksylowa, grupe N-metylbanilinowa, grupe fenyloalkiloaminowa o 1-2 atomach wegla w grupie alkilenowej, lub oznacza 30 zawierajacy atom azotu i zwiazany przez ten atom z piers- . cieniem tieno [3,2-d] pirymidynowym nasycony, 5-cio lub 6-cio czlonowy monocykliczny, heterocyklicznypierscien, który ewentualnie moze jeszcze zawierac atom tlenu lub siarki lub dalszy atom azotu i/lub podstawiony rodnikiem alkilowym, lub grupa hydroksylowa i który, jezeli w piers¬ cieniu znajduje siedrugiatomazotu,moze bycewentualnie podstawiony przy drugim atomie azotu grupa hydroksye- tylowa, formylowa lub karboetoksylowa i który, jezeli w pierscieniu znajduje sie atom siarki, mozebyc utleniony przy tym atomie, a Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri posiada wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca, albo wolna lub podstawiona grupe merkapto z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, z wyjatkiem alifatycznej grupy acyloa- minowej ewentualnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym wy¬ stepuja wolne grupy aminowe (np. R = NH2), ewentualnie nastepnie acyluje sie otrzymujac zwiazki, w których R oznacza ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chloru nizsza alifatyczna grupe acyloaminowa.W przypadku, gdy Z we wzorze ogólnym 2 oznacza atom chlorowca, pozadanajestobecnoscsrodkawiazacegochlo¬ rowcowodór.Reakcje prowadzi sie korzystnie w organicznym rozpu-85052 "V szczalniku lub osrodku rozpraszajacym w temperaturze -150*0.Jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie molo¬ wa ilosc zasady nieorganicznej lub trzeciorzedowejzasady organicznej lub nadmiar molowy uzytej aminy o wzorze a ogólnym 3.Doreakcjinadajesie szczególniepolarny rozpuszczalnik ^ organiczny, np. alkohol, dwumetyloformamid, sulfotlenek; dwumetylowy, l-metylo-2-pirolidynon. lubtris[dwumety~ loamid] kwasufosforowego. 10 Fakultatywnie przewidziane acylowanie wolnej grupy aminowej przeprowadza sie, np. za pomoca chlorku kwa¬ sowego lub bezwodnika kwasowego w temperaturze do temperatury wrzenia uzytego srodka acyiujacego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzic 15 w znany sposób za pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych w ich fizjologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami. Jako kwasystosuje sie, naprzyklad: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas wino¬ wy, kwas adypinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, 20 kwas cytrynowy. \ Zwiazkiwyjscioweo wzorze 2, wktórymZoznaczaatom chlorowca, otrzymuje sie przezrakcjeestrukwasu 5-nitro- furano-2-iminokarboksylowego (W. R. Sherman, A.v.Fsch, J. med. Chem. 8,25 [1965] (z estrem kwasu 3-amino- 26 tiofeno-2-karboksylowego (opis patentowy RFN nr 1 055 007) i nastepujace po tym chlorowcowanie otrzymanej 2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksy-tieno [3,2-d] pirymidyny np. tlenohalogen-kami fosforu, pieciohalogenkami fosfo¬ ru, lubhalogenkami. 30 Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza wolna lub podstawiona grupe merkapto, otrzymuje sie np. przez reakcje odpowiednich 4-chlorowco-tieno [3,2-d] pirymi- dyn z tiomocznikiem i nastepujacepo tym alkilowanie np. alkoholanempotasu. • as Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Roznacza wolna grupe aminowa otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2 z amoniakiem.Zwiazkio wzorzeogólnym 1 posiadaja cennewlasciwos¬ ci famakologiczne; sa one zwlaszcza skuteczne przeciw 40 bakteriom gramdodatnim i gramujemnym, dalej przeciw grzybom i rzesistkom, np. przeciw Trichomanas vaginalis.Badania skutecznosci przeciwbakteryjnej przeprowa¬ dzono wedlug próby dyfuzyjnej na agarze i wedlug próby szeregowego rozcienczacza w oparciu o metodyke opisana 45 przez P.Klein'a w „BakteriologischeGrundlagen der che- motherapeutischen Laboratoriumspraxis" Springe-Ver- lag, 1957, strony 53-76 i 67-109.Nastepujace substancje, na przyklad dzialaja szczegól¬ nie dobrze przeciwbakteryjnie nawet w stezeniach mniej- so szych niz 3y/ml przeciw Staphylococcus aiireus SG 511, mniejszych niz 2y/mi przeciw Streptococcus Aronson i mniejszych niz 25Y/ml przeciw Escherichia coli- 4-metyloamino-2-(5-nitro- 2-furylc)-tieno [3?2-dj pirymi¬ dyna, 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-fuiylo)- 55 tienó [3,2-d] pirymidyna, 4-(2,3-dwuhydroksy-propyioa- mino)-2-(5-nitro-2-fuiy!o)-tieno [3,2-d] pirymidyna, 4-(2- hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2~furylo)-tieno[3,2-dJ piiymidyna, 4(bis- [2-hydroksyetylo] -amino)-2-(5-nitro- 2-fuiylo)-tieno [3,2-d] pirymidyna, 4-[(2-hydroksyetylo)- 00 metylo-amino]-2-(5-nitro-2-fuiyloHtieno [3,2-d] pirymi¬ dyna, 4-(2-metoksy-etyioamino)-6-metylo-2-(5-nitix-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyna, 4-amino-2(5-nitro-2- furylo]-tieno [3,2-d] pirymidyna, 4-acetamino-2-(5-nitro~ 2-furylo)-tieno [3,2-d] piiymidyna, 4-(2,3-dwuhydroksy- 65 propyioamino)-6-metylG°*2«(5-nitro-2-furyio)-tieno [3,2- d] piiymidyna.Szczególnie dobrze r^esbtkobójczo nawet w stezeniach nizszych niz ly/m\ dziala 4-(2-hydroksypropyioamino)-2~ (5-nitro-2-fuiylo)-tkao [3,2-d] pirymidyna przeciw Tri- chomonas vagin&li$.Podobnie silnie dzialaja, na przyklad takze nastepujace substancje: 4-(3-hydroksy«piperydyno)-2-(5-nitro-2-fuiylo)-tieno [3,2-d] pirymidyna, 4-[(2-hydroksyetyio)-metylo-aimiio]- 2-(5-nitro-2-fuiylo}-tieno [3,2-d] piiymidyna, 4r(4-hydro- ksypiperydyno)-2-{5-nitro-2-fuiylo)-tieno [3,2-dIpirymi¬ dyna, 4-(4-hydroksy-butyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyna; 4-(4-dwuetyloamino-2-hydro- ksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry- midynana, 4-^wuchloroacetamino-2-(5-nitro-2-fuiylo)- tieno [3,2-d] pirymidyna i 2-(5-nitro-2-furylo)-4-(tiomor- folino-l-tleno)-tieno [3,2-d] piiymidyna.Zwiazki o wzorzeogólnym 1 stosuje siewpostaci zwykle uzywanych farmaceutycznych form uzytkowych, takich jak tabletki, tabletki pochwowe, drazetki, tynktury lub mikstury. Dawka jednostkowa wynosi 10-200 mg, zwlasz¬ cza 5O-100 mg.Nizej podano przykladowo wytwarzanie zwiazków wyj¬ sciowych.A. 2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksy-tieno [3,2-d] piry¬ midyna.Miesza sie dobrze 18,4 g (0,1 mola) estru etylowego kwasu 5-nitrofurano-2-iminokarboksylowego, 17,3g(0,ll mola) estru metylowego kwasu 3-aminotiofeno-2-karbo- ksylowego i ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 130°C. Po krótkim czasie z klarownego stopu zaczyna sie wydzielac krystaliczna substancja. Przykoncuczasu reak¬ cji zawartosc kolby zestala sie calkowicie. Otrzymany produkt rozciera siez eterem, odsacza iprzekrystalizowuje z dwumetyloformamidu. Temperatura topnienia 300°C.Wydajnosc 17,1 g 65% wydajnosci teoretycznej.C10H5N3O4S (263,24) Obliczono: C 45,62 H 1,92 N 15,97 Znaleziono: 45,75 1,86 16,05 W ten sam sposób otrzymuje sie nastepujacy zwiazek: 6-metylo-2-(5-nitro-2-fuiylo)-4-hydroksy-tieno [3,2-d] pirymidyne z esteru etylowego kwasu 5-nitrofurano-2- iminokarboksylowego i estru metylowego kwasu 3-amino- -metylotiofeno-2-karboksylowego. Temperaturatopnie¬ nia 300°C (z dwumetyloformamidu).B. 4-chloro-2-(5-nitro-2Tfuiylo)-tieno [3,2-d] piiymi¬ dyna. 26,3 g (0,1 mola) 2-(5-nitro-2-fuiylo)-4-hydroksytieno [3,2-d] pirymidyny i 100 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa siewciagu 3 godzindo wrzenia podchlodnica zwrotna. Nie zachodzi calkowicie rozpuszczenie. Nadmiartlenochlorku fosforu oddestylowuje sie w prózni i pozostalosc rozklada siew wodzie zlodem, Poodsaczeniu nanuczyi wysuszeniu, zwiazek przekrystalizowuje sie z dioksanu. Temperatura topnienia 249-250°C.Wydajnosc 23,1 g (82% wydajnosci teoretycznej). doHuCLNaOaS (281,69) Obliczono: C 42,64 H5,01 CL 12,59 Znaleziono: 42,51 5,09 12s67 W tensposób wytwarza sienastepujacyzwiazek: 4-chlo- ro-S-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 6-metylo-2-(5-mtro-2-fuiylo)-4~hydroksy-tieno [3,2-d] pirymidyny i tlenochlorku fosforu; temperatura topnienia 190-191°C (z dioksanu)., 85052 C. 4-merkapto-2-(5-iutro-2-fiirylo)-tieno [3,2-d] piry¬ midyna.Roztwór 2,8 g (0,01 mola) 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny w 100 ml dwumetyloformamidu zadaje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 9,5 g (0,125 mola) tiomocznika. Po 5 minutach chlodzi sie ciemny roztwórdo temperaturypokojoweji wylewa siedo 1 litra wody z lodem.Wykrystalizowana przy tym substancje odsacza sie i przekrystalizowuje z dioksanu. Temperatura topnienia •215°C (z rozkladem).Wydajnosc: 1,5 g (54 % wydajnosci teoretycznej) C10H5N3O3S2 (279,30) Obliczono: C 43,00 Hl,81 N 15,06 S 22,94 Znaleziono: 42,90 1,84 15,20 22,75 D. 4-metylomerkapto-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyna.Do roztworu 0,85 g (0,012 mola) metylami potasu w 150 ml sulfotlenku dwumetylowego dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej 2,8 g(0,01 mola) 4-merkapto-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny zawieszonej w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego. Otrzymuje sie czer¬ wony roztwór, do którego wkrapla sie 1,7 g (0,012 mola) jodku metylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1,5 litra wody z lodem. Wydziela sie krystaliczna sub¬ stancja, która odsyca sie i przekrystalizowuje z dwumety¬ loformamidu. Temperaturatopnienia: 240°C.Wydajnosc: 1,9 g (65 % wydajnosci teoretycznej).C11H7N3O3S2 (293,33) Obliczono: C 45,11 H2,4L N 14,33 S 21.86 Znaleziono: 45,28 H2.50 N 14,27 S 21,70 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. 4-(etylo-[2-hydroksyetylo]-amiho(-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno-[3,2-d] pirymidyna.Do zawiesiny 5,0 g (0,018 mola) 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[3,2-d]pirymidyny w 50 ml sulfotlenku dwu¬ metylowego wkrapla sie mieszajac w temperaturze 80°C roztwór 3,6 g (0,036 mola) 2-etyloamino-etanolu w 10 ml sulfotlenkudwumetylowego. Mieszaninereakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C, przy czym powstaje klarowny roztwór. Po ochlodzeniu wylewa sie do wody, odsacza wytracona substancja na nuczy, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny dwumetyloforma¬ midu i etanolu. Temperatura topnienia: 207-208°C.Wydajnosc: 4,6 g (74 % wydajnosci teoretycznej).C14H14N4O4S (334,36) Obliczono: C 50,28 H4,22 N 16,76 Znaleziono: 50,30 4,23 16,69 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: ' a) 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidy¬ ne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[3,2-d]pirymidyny i amoniaku. Temperatura topnienia: 300°C (z dwumetylo¬ formamidu) b) 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pi¬ rymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[3,2-d] pi¬ rymidyny i metyloaminy. Temperatura topnienia 262- 264°C (z mieszaniny etanolu i dwumetyloformamidu) c) 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry- midyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry¬ midyny i etyloaminy. Temperatura topnienia: 178-179°C (z mieszaniny matanolu i dwumetyloformamidu) d) 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] e pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d| pirymidyny i izopropyloaminy. Temperatura topnienia: 197°C (z etanolu) e) 4-butyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pi* rymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pi¬ rymidyny i n-butyloaminy. Temperatura topnienia: 179- 180°C (z etanolu) f) 4-amyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d]piry¬ midyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry- midyny i n-amyloaminy. Temperatura topnienia: 141- 142°C (z mieszaniny etanolu i wody) g) 4-alliloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry¬ midyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry¬ midyny i alliloaminy. Temperatura topnienia: 191-193°C (z etanolu) h) 4-dwumetyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i dwumetyloaminy. Temperatura topnienia: 256-258°C (z dwumetyloformamidu) i) 4-dwubutyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne-z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i dwubutyloaminy. Temperatura topnienia: 125-127°C (z etanolu) k) 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tie- no [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-aminoetanolii. Temperatura topnienia 174-175°C (z etanolu) 1) 4-(3-hydroksy-propyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-aminopropanolu-l. Tempera¬ tura topnienia: 180-181°C (z etanolu) m) 4-(4-hydroksy-butyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-aminobutanolu-l.Temperatu- ra topnienia: 165-166°C (z mieszaniny matanolu z woda) n) 4-(5-hydroksy-pentyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 5-aminopentanolu-l. Tempera¬ tura topnienia: 137-138°C (z mieszaniny etanolu z woda) 40 o) 4-(2-hydroksy-propyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i l-aminopropanolu-2. Tempera¬ tura topnienia: 192-193°C (z etanolu) p) 4-(2,3-dwuhydroksy-propyloamino)-2-(5-nitro-2- 45 furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne i 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 1-aminopropandiolu- 2,3. Temperatura topnienia: 179-180°C (z metanolu) q) 4-(2-metoksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-furylo)-tieno 50 . [3,2-d] pirymidyny i 2-metoksy-etyloaminy. Temperatura topnienia: 151-152°C (z metanolu) r) 4-(2-etoksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-etoksy-etyloaminy. Temperatura 55 topnienia: 129-130°C (z mieszaniny etanolu i wody) s) 4-(3-metoksy-propyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-metoksy-propyloaminy.Tem¬ peratura topnienia: 133-134°C (z mieszaniny matanolu 60 i wody) t) 4-([2-hydroksyetylo]-metylo-amino)-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [8,2-d] pirymidyny i 2-metyloamino-etanolu.Temperatura topnienia: 204-205°C (z mieszaniny etanolu , 65 i dwumetyloformamidu)85052 u) 4-(butylo-[2-hydroksyetylo]-amino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-niero-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-butyloamino-etanolu.Temperatura topnienia: 148-149°C (z etanolu) V) 4-([3-hydrpksypropylo]-metyloamino)-2-(5-nitro-2- 5 furylo)*-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- ^ fiirylo)-tienq [3,2-d] pirymidyny i 3-metyloamino-propa- nolu. Temperaturatopnienia: 154-155°C (z etanolu) w) 4-(N-metylo-I-glukamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- 10 tieno [3,2-d] pirymidyny i N-metylo-D-glukaminy. Tem¬ peratura topnienia: 166-168°C (z wody) x) 4-(bis-[2-hydroksyetylo]-amino-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i bis-[2-hydroksyetylo]- 15 aminy.Temperatura topnienia: 220°C (z etanolu) y) 4-([2-hydróksyetylo]-[3-hydroksypropylo]-amino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-[(2-hydro- ksyetylo)-amino]-propanolu-l. Temperatura topnienia: 20 197-198°C (z mieszaniny matanolu z dwumetyloforma- midem) z) 4-(bis-[3-hydroksypropylo]-amino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i bis-[3-hydroksypropy- 25 lo]raminy. Temperatura topnienia; 188-I89°C (z etanolu) aa) 4-(bis-[5-hydroksypentylo]-amino)-2-(5-nitro-2- furylp)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-<;hloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i bis-[hydroksypentylo]- aminy. Temperatura topnienia: 114-115°C (z mieszaniny 30 etanolu i wody) ab) 4-([3-hydroksyetylo]-[2-hydroksypropylo]-amino)- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i l-(2-hy- droksyetyloamino)-propanolu-2. Temperatura topnienia: 35 210-211°C (z etanolu) ac) 4-(bis-[2-hydroksypropylo]-amino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furyloj-tieno [3,2-d] pirymidyny i bis-[2-hydroksypropy- lo]-aminy. Temperatura topnienia: 208-209°C (z acetonu) 40 ad) 4-(bis-[2-metoksyetylo]-amino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- , furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i bis-[2-metoksyetylo]- aminy.Temperaturatopnienia: 128-129°C (z metanolu) ae) 4-cykloheksyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno 45 [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno • [3,2-d] pirymidyny i cykloheksyloaminy. Temperaturato¬ pnienia: 183-184°C (z etanolu) af) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-piperydyno-tieno [3,2-d] piry¬ midyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry- 50 midyny i piperydyny. Temperatura topnienia: 196-198°C (z etanolu) ag) 4-(3-hydroksypiperydyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-hydroksypiperydyny.Tempe- 55 ratura topnienia: 214-215°C (z etanolu) ah) 4-(4-hydroksypiperydyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-hydroksypiperydyny.Tempe¬ ratura topnienia: 211-212°C (z mieszaniny etanolu i dwu- 60 metyloformamidu) ai) 4-(4-metylopiperazyno)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-metylopiperazyny. Temperatura topnienia: 178-179°C (zetanolu) 65 * ak) 4-(4-[hydroksyetylo]-piperazyno)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-(2-hydroksyetylo)-pi- perazyny.Temperaturatopnienia: 186-187°C (z etanolu) al) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-pirolidyno-tieno [3,2-d] piry¬ midyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] piry¬ midyny i pirolidyny.Temperaturatopnienia: 203-204°C (z etanolu) am) 4-(2-dwumetyloamino-etyloamino)-2-(5-nitrO-2- furylo)-tfeno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno [3,2-d]pirymidynyz 2-dwumetyloamino-etylo- aminy. Temperatura topnienia: 144-145°C (z mieszaniny metanolu i wody) - an) 4-(2-dwuetyloamino-etyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidynyi2-dwuetyloamino-etylo- aminy. Temperatura topnienia: 103-104°C (z mieszaniny etanolu z woda) ao) 4-(3-dwuetyloamino-propyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2^ , furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-dwuetyloamino-pro- pyloaminy. Temperatura topnienia: 127-128°C (z miesza¬ niny etanolu i wody) ap) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-piperazyno-tieno [3,2-d] pi¬ rymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pi¬ rymidyny i piperazyny.Temperaturatopnienia: 203-105°C (z dwumetyloformamidu) aq) 4-(4-formylopiperazyno)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-formylopiperazyny. Temperatura topnienia: 278°C (z dwumetyloformamidu) ar) 4-(4-karboetoksypiperazyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-karboetoksypiperazyny.Tem¬ peratura topnienia: 218°C (z dwumetyloformamidu) as) 4-benzyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i benzyloaminy.Temperaturatopnienia: 162°C (z octanu etylu) at) 2-(5-riitro-2-furylo)-4-(2-fenylo-etyloamino)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-fenylo-etyloaminy. Temperatura topnienia: 165°C (z octanu etylu) au) 4-anilino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymi¬ dyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymi¬ dyny i aniliny. Temperaturatopnienia: 162-164°C (z octa¬ nu etylu) av) 4-(4-chloroanilino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tienó [3,2- d] pirymidynez4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-chloroaniliny. Temperatura topnienia: 262°C (z octanu etylu) aw) 4-(2-chloroanilino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2- d] pirymidynez 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-chloroaniliny. Temperatura topnienia: 238-240°C (z octanu etylu) ax) 4-(3-chloroanilinó)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2- d] pirymidyne z4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-chloroaniliny.Temperaturatopnienia 257- 258°C (z octanu etylu) ay) 4-(4-metoksyanilino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-metoksyaniliny. Temperatura to¬ pnienia: 211-2129C (z octanu etylu) az) 4-(4-metyloanilino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2- . d] pirymidyne z4-chloro-2-(5-nitro-2'-furylo)-tieno [3,2-d]85052 pirymidyny i 4-metyloaniliny. Temperatura topnienia: 224-226°C (z octanu etylu) ba) 4-(4«hydroksyanilino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-cNoro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-aminofenolu. Temperatura topnie¬ nia: 268°C (z octanu etylu) bb) 4-(3-hydroksyanilino)-2-(5-nitro-2^furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-aminofenolu. Temperaturatopnie¬ nia: 282°C (z octanu etylu) be) 4-(2-hydroksyanilino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-aminófenolu. Temperaturatopnie¬ nia: 244°C (z octanu etylu) bd) 4-N-metyloanilino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2- d] pirymidynez 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny-i N-metyloaniliny. Temperatura topnienia: 201-202°C (z octanu etylu) be) 4-(2-hydroksy-etyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro-2- furyloj-tieno [3,2-d] pirymidynez 4-chloro-6-metylo-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-aminoetanolu.Temperaturatopnienia: 189-190°C (z etanolu) bf) 4-(bis-[2-hydroksyetylo]-amino(-6-metylo-2-(5-ni- tro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-6-me- tylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i bis-[2- hydroksyetylo]-aminy.Temperaturatopnienia: 187-188°C (z etanolu) bg) 4-amino-6-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,1'-d] pirymidyne z 4-chloro-6-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyny i amoniaku. Temperaturatopnie¬ nia: 300GC (z dwumetyloformamidu) bh)6-metylo-4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-6-metylo-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i metyloaminy. Tempera¬ tura topnienia: 231-233°C (z etanolu) bi) 4-(2,3-dwuhydroksy-propyloamino)-6-metylo-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-6-me- tylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 1-ami- nopropandiolu-2,3. Temperatura topnienia: 210-211°C (z etanolu) bk) 4-(2-metoksy-etyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidynez 4-chloro-6-metylo-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-metoksy-ety- loaminy. Temperaturatopnienia: 174-175°C z mieszaniny dwumetyloformamidu z chlorkiem metylenu) bl) 4-(4-[2-hydroksyetylo]-piperazyno)-6-metylo-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-6-me- tylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 4-(2- hydroksyetylo)-piperazyny. Temperatura topnienia: 180- 181°C (z mieszaniny octanu etylu i dwumetyloformamidu) bm) 4-(2-hydroksy-l-metyloetyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 2-hydroksy-l-metyloe- tyloaminy.Temperaturatopnienia: 205-206°C (z etanolu) bn) 4-(2-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[3,2-d]pirymidyny i 2-hydroksy-2-fenyloety- lo-aminy.Temperaturatopnienia: 188-189°C (z etanolu) bo) 4-(2-hydroksy-cyklóheksyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidynyi 2-hydroksy-cykloheksy- loaminy.Temperaturatopnienia: 137-138°C (zmieszaniny etanolu i wody) bp) 4-(4-hydroksy-cykloheksyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidynyi4-hydroksy-cykloheksy- loaminy.Temperaturatopnienia: 226-228°C (z mieszaniny tetrahydrofuranu i wody) bq) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-tiomorfolino-tieno [3,2-d] pi- rymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pi¬ rymidyny i tiomorfoliny. Temperatura topnienia: 205- 207°C (z octanu etylu) br) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-(tiomorfolino-l-tleno)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 1-tlenku tiomorfoliny. Temperatura topnienia: 280°C (rozklad) z sulfotlenku dwumetylowego) bs)4-(3-dwumetyloaminy-propyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidynez 4-chlorku-2-(5-nitró-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-dwumetyloamino- propyloaminy. Temperaturatopnienia: 119-120°C (z octa¬ nu etylu) bt) 4-(3-dwuetyloamino-2-hydroksy-propyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-dwuetyloa- mino-2-hydroksy-propyloaminy. Temperatura tofnienia: 150-152°C (z mieszaniny etanolu i wody) Przyklad II. 4-dwuetyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[3,2-d] pirymidyna Do zawiesiny 2,9 g (0,01 mola) 4-metylomerkapto-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidynyw 25 mlsulfotlen¬ ku dwumetylowego wkrapla sie mieszajac w temperaturze .' 120°C roztwór 0,75 g (0,01 mola) dwuetyloaminy w 25 ml sulfotlenku dwumetylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C, przy czym ulatnia sie metylomerkaptan i stopniowo otrzymuje sie klarowny roztwór. Po ochlodzeniu wylewa sie do wody z lodem, odsacza na nuczy wytracona substancje, przemy¬ wa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia: 128-129°C.Wydajnosc 1,3 g (41% wydajnosci teoretycznej).C14H14N4O3S (318,38) Obliczono: Znaleziono: C 52,81 52,80 H 4,43 4,52 N 17,60 17,45 40 Przyklad III. 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-2-(5-ni- tro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyna Do zawiesiny 5,0 g (0,018 mola) 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny w 50 ml sulfotlenku dwu¬ metylowego powoli wkrapla sie mieszajac w temperaturze 45 80°C roztwór3,6g (0,036mola) monoacetylo-etylenodwua- miny w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 80°C, przy czym powstaje kalrowny roztwór. Po ochlodze¬ niu wylewa sie do wody z lodem, odsacza wytracona 50 substancje, przemywawodaiprzekrystalizowuje z miesza¬ niny metanolu i dwumetyloformamidu. Temperatura to¬ pnienia: 241-242°C.Wydajnosc 5,0 g(82% wydajnosci teoretycznej).C14H13N5O4S (347,36) 0 — - --¦ C48,41 H3,78 N20,16 Obliczono: Znaleziono: 48,33 3,80 20,15 W ten sam sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a)4-(3-acetyloamino-propyloamino)-2-(5-nitro-2-fury- 60 «fe)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i 3-acetyloamino-propylo- aminy.Temperatura topnienia: 187°C (z etanolu) b)4-(2-acetyloamino-etyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyne z 4-chloro-6-metylo-2- 65 (5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny i monoacetylo-85052 11 etylenodwuaminy. Temperatura topnienia: 239-240°C (z dwumetyloformamidu).Przyklad IV. 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [3,2- d] pirymidyna Do zawiesiny 2,8 g (0,01 mola) 4-chloro-2-(5-nitro-2- 5 furylo)-tieno [3,2-d] pirymidyny w 30 ml sulfotlenku dwu- metylowego ogrzanej do temperatury 60°C wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 0,5 g (0,03 mola) amoniakuw 10 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w tej temperaturze jeszcze w ciagu 1 godziny.Nastepnie ochla- 10 dza i przelewa do 50 ml chlorku metylenu. Odsacza staly produkt, iprzemywa dokladniewoda, suszy iprzekrystali- zowuje z dwumetyloformamidu. Temperatura topnienia 300°C.Wydajnosc; 2,0 g (76% wydajnosciteoretycznej). i* C10H6N4O3S (262,26) Obliczono: C 45,81 H2,31 N 21,37 Znaleziono: 45,70 2,38 21,25 PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych 2-(5-riitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa i R oznacza grupe aminowa podstawiona grupa propylowa zawieraja- 25 ca jako podstawnik 1 lub 2 grupy hydroksylowe, grupa metoksyetylowa, acetyloaminoetylowa, dwumetyloamino- propylowa lub aminoalkilowa o 2-3 atomach wegla lub grupe N-hydroksyetylo-piperazynowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podaneznacze- 30 nie i Z oznacza atom chlorowca lub wolna albopodstawio¬ na grupe merkapto, poddaje sie reakcji z amina owzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór iotrzyma¬ ny pordukt ewentualnie przeprowadza-w sól addycyjna 35 z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie w molowej ilosci nieograniczna luborganiczna trzeciorzedowa zasade lub w molowym nadmiarze stosowana w reakcji amine 40 o wzorze ogólnym 3. 3. Sposób wytwarzania nowych 2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1, a R oznacza ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chloru nizsza grupe acyloa- 45 minowa, grupe hydroksycykloheksyloaminowa, prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkiloaminpwa o 1-6 atomach wegla i 1-5 grupach hydroksylowych, w której grupa alkilenowa podstawiona jest grupa fenylowa, wolna lub dwualkilowana grupe aminoalkiloaminowa o 1-3 atomach 50 wegla wgrupie alkilenowej lub alkilowej, przyczymgrupa alkilenowa jest podstawiona 1 grupa hydroksylowa, grupe N-acetylopropylenodwuaminowa, zwiazana przez atom azotu, grupetiomorfolinowalubtiomorfolino-1-tlenkowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri 55 12 i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z wyjatkiem ewentualnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru grupy acyloaminowej i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnieprzeprowadza wsól addycyjna z nieorganicznym lub ogranicznym kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku lub srodku powodujacym tworzenie sie zawiesiny, w temperaturze 20-150°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie molowa ilosc nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady huY molowy nadmiar uzytej aminy o wzorze 3. 6. Sposób wytwarzania nowych 2-(5-nitro-2-furylo)- tieno [3,2-d] pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1, a R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe monoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, grupe alliloaminowa, cykloheksyloaminowa ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu grupa hydroksylowa, grupe dwualkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe dwu-(hydroksyalkilo)-aminowa o 1-5 atomach wegla, grupe alkoksyalkiloaminowa lubdwu-(al- koksyalkilo)-aminowa o 1-2 atomach wegla w reszcie alkoksylowej i 1-3 atomach wegla w reszcie alkilenowej, grupe N-acetyioalkilenodwuaminowa o 2 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe anilinowa, ewentualnie mono- podstawiona w pierscieniu atomem chlorulubgrupamety¬ lowa, metoksylowa lub hydroksylowa, grupeN-metyloani- linowa, grupe fenyloalkiloaminowa o 1-2 atomach wegla w reszcie alkilenowej lub R oznacza zawierajacy atom azotu i przez ten atom azotu zwiazanyz pierscieniem tieno [3,2-d] pirymidynowym, nasycony, 5-cio lub 6-cioczlonó- wy, monocykliczny, heterocykliczny pierscien, ewentual¬ niezawierajacyatom tlenulub siarkilub dalszy atom azotu i/lub podstawiony grupa alkilowa lub hydroksylowa i któ¬ ry w przypadku gdy zawiera dalszy atom azotu wpierscie¬ niu moze byc podstawionygrupa hydroksyetylowa, formy- lowa lub karboetoksylowa, a w przypadku, gdy zawiera atom siarki, moze byc przy nim utleniony, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczeniewobecnosci srodkawiazace¬ go chlorowcowodór i otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku lub srodku powodujacym powstawanie zawiesiny, w temperaturze 20-150°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie molowa ilosc nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady lub molowy nadmiar uzytej aminy o wzorze

3.85052 Wzór 1 Wzór 2 R-H Wzór 3 PL PL PL PL