Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ihis-[(4-hydroksy-3-hy- droksymetylofenylo)etanolo]-dwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n jest liczba calkowita 0—8, albo grupe o wzorze 9, w którym m oznacza 1 lub 2, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w ten sposób, ze uwodornia sie zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik benzylowi, a R2 oznacza rodnik benzylowy lub, jezeli R± ozna¬ cza rodnik benzylowy, to R2 oznacza równiez atom wodoru i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.W przypadku, gdy A w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 oznacza lancuch alkilenowy, to zawie¬ ra on korzystnie 2—6 atomów wegla, zwlaszcza 4 atomy wegla. Jezeli A w zwiazkach o ogóln3Tm wzorze 1 oznacza lancuch dwualkilenofenylowy, to grupy alkilenowe w nim oznaczaja korzystnie grupy metylenowe.Proces uwodorniania mozna prowadzic na przy¬ klad w obecnosci katalizatora, korzystnie kataliza¬ tora palladowego, w rozpuszczalnikach obojetnych w warunkach reakcji, takich jak octan etylowy, nizsze alkanole, na przyklad metanol lub etanol, ewentualnie z dodatkiem kwasu, takiego jak kwas solny, kwas octowy i inne, w temperaturze 20— —100°C i pod cisnieniem wodoru 1—200 atmosfer.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna wydzielac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac w znany spo¬ sób, wolne zasady mozna przeprowadzac w zna¬ ny sposób w sole addycyjne z kwasami i odwrot¬ nie z soli addycyjnych z kwasami mozna wydzier lac wolne zasady.Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac na przyklad w sposób nastepujacy: a) Zwiazki o wzorze 2a, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza rodnik benzylowy, mozna wytwarzac na przyklad droga redukcji zwiazków o wzorze 3, w którym Rj i A maja wy¬ zej podane znaczenie, za pomoca ewentualnie kom¬ pleksowych wodorków metali. Odpowiednimi wo¬ dorkami metali sa na przyklad ewentualnie kom¬ pleksowe wodorki glinu i innego metalu, takie jak wodorek litowoglinowy, wodorek glinowy, wodo¬ rek dwuizóbutylo-glinowy, wodorek trójalkoksy-li- towo-glinowy, bis-/2-metoksyetoksy/-glinian dwu- wodorosodowy, boroetan albo borowodorek litowy.Redukcje mozna prowadzic na przyklad w rozpusz¬ czalnikach obojetnych w warunkach reakcji, takich jak etery, na przyklad eter etylowy, czterowodoro- furan, dioksan, lub dwumetoksyetan, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do okolo 84 71084 710 S 100°C. Czas reakcji wynosi korzystnie 1/2 — 5 godzin. b) Zwiazki o wzorze 2b, w którym Ri i A maja wyzej podane znaczenie, a R 2 oznacza rodnik ben¬ zylowy, mozna wytwarzac na przyklad przez re¬ dukcje zwiazków o wzorze 4, w którym R1? R ^ i A maja wyzej .podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, za pomoca ewentualnie kompleksowych wodorków metali, na przyklad w warunkach reakcji opisanych dla wariantu a). c) Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymywac na przyklad droga reakcji zwiazków o wzorze 5, w którym R« posiada wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze 6, w którym A ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bro¬ mu. Reakcje mozna prowadzic za pomoca metod zwykle stosowanych do wytwarzania amidów kwa¬ sowych. Reakcja moze przebiegac na przyklad w obecnosci organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji takiego, jak chlorowane we¬ glowodory, na przyklad chloroform lub chlorek me¬ tylenu, alifatyczne ketony, na przyklad aceton lub metyloetyloketon albo dwtimetylofofmamid, ko¬ rzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensu- jacego, takiego jak weglany metali alkalicznych, na przyklad weglan sodowy lub potasowy albo zasada organiczna, na przyklad trójetyloamina, w tempe¬ raturze okiolo 0—50°. d) Zwiazki o wzorze 4, mozna wytwarzac na przyklad drofga reakcji zwiazków o wzorze 7, w którym Ru R8 i X maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze 8, w którym R 2 i A ma¬ ja, wyzej podane znaczenie. Reakcje mozna pro¬ wadzic na przyklad w rozpuszczalnikach obojetnych w warunkach reakcji, na przyklad w weglowodo¬ rach aromatycznych, takich jak toluen lub ben¬ zen, w cyklicznych eterach, takich jak dioksan, w chlorowanych weglowodorach, takich jak chloro¬ form, w dwumetyloformamidzie lub w alifatycz¬ nych ketonach, takich jak aceton lub metyloetyr loketon, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, na przyklad weglanu metalu alka¬ licznego, takiego jak weglan sodowy lub potasowy lub zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w temperaturze okolo 50—150°, w ciagu .-I—ilO godzin. Reakcja moze przebiegac jednak równiez bez rozpuszczalnika w stopie, w tempera¬ turze okolo 80—200°C, w ciagu okolo 1/2—5 go¬ dzin. e) Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac na przyklad droga reakcji zwiazków o wzorze 7a, w którym R -' , Ra i X maja wyzej podane zna¬ czenie, z amoniakiem, na przyklad w warunkach opisanych dla wariantu d), i nastepnej redukcji produktu reakcji za pomoca ewentualnie kom¬ pleksowych wodorków metali tak, jak opisano w wariancie c).Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nie byly dotychczas opisane. Wykazuja one interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne i dlatego mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Jak wykazaly badania na zwierzetach, posiadaja one zwlaszcza dzialanie bronchospazmolityczne. U kotów w daw¬ kach okolo 0,0002—0,01 mg/kg wstrzyknietych do- zylnie, hamuja wywolany przez histamine skurcz oskrzeli.Ze wzgledu na ich dzialanie bronchospazmoli¬ tyczne mozna stosowac zwiazki o wzorze 1 do le¬ czenia przewleklych chorób dróg oddechowych, takich jak skurcze oskrzeli, na przyklad astma ostrzelowa (Asthma bronchiale). Stosowane dawki zmieniaja sie zaleznie od rodzaju substancji, spo¬ sobu podawania i leczonego stanu. Ogólnie jednak uzyskuje sie zadowalajace wyniki u zwierzat do- swiadczalnych przy dawkach podawanych doustnie 0,05—0,15 mg/kg ciezaru ciala. Dawki te mozna po¬ ddawac w razie potrzeby w dwóch lub trzech czes¬ ciach albo takze w postaci o przedluzonym dzia¬ laniu. v Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wy- nosi okolo 2—10 mg. Dawki czesciowo do stosowa¬ nia doustnego zawieraja 0,5—5 mg zwiazków o wzo¬ rze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Do inhalacji stosuje sie ciecze do rozpylania, któ¬ re zawieraja okplo l°/o zwiazków o wzorze 1 obok odpowiedniego nosnika. Szczególnie skutecznym zwiazkiem okazala sie na przyklad N,N'-bis-[2-/4- -hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-2-hydroksyety- lo]-szesciometylenodwuamiina.Zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopusz- , czalne sole addycyjne z kwasami mozna podawac same lub pod postacia odpowiedniej formy leku ' z farmakologicznie obojetnymi srodkami pomocni¬ czymi. Jezeli sposób wytwarzania zwiazków wyj¬ sciowych nie zostal opisany, to znaczy, ze zwiazki te sa znane lub mozna je wytwarzac w znany spo¬ sób lub analogicznie do opisanych tu lub analogicz¬ nie do znanych sposobów.W nastepujacych przykladach blizej wyjasniaja¬ cych wynalazek, ale nie ograniczajacych jego za- 4f kresu, wszystkie dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza.Przykl ad I. N^,-bis[2-/4-hydroksy-3-hydro- ksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-szesciometyleno- ewuamina. 41 26^1 g N,N^dwubenzylo-N,N'-bis-[2-/4-hydroksy- -3^hydroksymetylofenylo/-3-hydroksyetylo]-szescio- metylenodwuaminy rozpuszcza sie w 120 ml eta¬ nolu i po dodaniu 1,0 g palladu osadzonego na weglu, uwodornia sie w temperaturze 50° i pod ci¬ ao snieniem wodoru 4 atn az do zakonczenia pobie¬ rania wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje, a pozostalosc, stanowiaca zwiazek wymieniony w tytule, przeprowadza w dwuchlorowodorek. Temperatura topnienia zwiazku ¦i przekrystalizowanego z etanolu wynosi powyzej 350° (z rozkladem).Ponizej podano sposób wytwarzania zwiazku wyjsciowego! a) 57,8 g bromku 3-karboetoksy-4-hydróksyfeina- 00 cylu i 54,0 g NJNt-dwubenzyloszesciomeitylenodwu- aminy w 250 ml metyloetyloketonu ogrzewa sie ppd chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie w kapieli lodo¬ wej, saczy, odparowuje przesacz, a pozostalosc sta- m nowiaca, N^^dwubenzylo-tNiN^-bis/S-karbóetoksy-84 710 -4-hydroksyfenacylo/-szesciometylenodwuamine przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 109—111°. b) 54,3 g poprzednio opisanego produktu w 1500 ml czterowodorofuranu redukuje sie za po¬ moca 13,7 g wodorku glinowo-litowego w ciagu dwugodzinnego ogrzewania pod chlodnica zwrotna.Nieprzereagowany wodorek rozklada sie niewielka iloscia wody, odsacza, a pozostalosc na saczku roz¬ puszcza w 2n roztworze kwasu solnego. Przez do¬ danie kwasnego weglanu sodowego doprowadza sie wartosc pH roztworu do 6 i nastepnie ekstrahuje wyczerpujaco izobutanolem. Ekstrakt suszy sie siar¬ czanem sodowym i zateza. NjN^dwubenzylo-NjN'- -bis-[2-/4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-2-hy- droksyetylo]-szesciometylenodwuamina krystalizu¬ je pod postacia dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 131—133°.Przyklad II. N,N'-bis-[2-/4-hydroksy-3-hy- droksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-czteromety- lenodwuamina .20 g N,N,-bis-[2-/4-hydroksy-3-hydroksymetylo- fenylo/-2-hydroksyetylo]-N,N'-dwubenzyloczterome- tylenodwuaminy rozpuszcza sie w 150 ml metano¬ lu i po dodaniu 3 g 10% palladu osadzonego na weglu uwodornia sie w temperaturze 50° i pod cisnieniem wodoru 5 atn, az do zakonczenia po¬ bierania wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje, a (pozostalosc stanowiaca zwiazek wymieniony w tytule przeprowadza sie w naftaleno-l^dwusulfonian. Temperatura topnienia zwiazku po przekrystalizowaniu z metanolu wy¬ nosi powyzej 194° (z rozkladem).Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: a) N,N,-dwu;benzylo-N,N'-biis-3Jkarboetoksy-4- -hydroksyfenacylo/-czterometylenodwuamine wy¬ twarza sie analogicznie do przykladu I a) z 57,2 g bromku 3-karboetoksy-4-hydroksyfenacylowego i 53,7 g NjN^dwubenzyloczterometylenodwuaminy w 250 ml etylometyloketonu w ciagu 3 godzin. Tem¬ peratura topnienia produktu przekrystalizowanego z mieszaniny chloroform/eter wynosi 140—142°. b) N,N'-dwubenzylo-N,N'-bis-[2-/4-hydroksy-3- hydroksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-czterome- tylenodwuamine wytwarza sie analogicznie do przykladu I b) przez redukcje 23 g wyzej opisanego produktu w 500 ml czterowodorofuranu za pomoca 8,5 g wodorku litowoglinowego. Otrzymany olej o duzej lepkosci mozna bezposrednio przerabiac da¬ lej.Przyklad III. N,N,-bis-[2-/4-hydroksy-3-hy- droksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-pieciometyle- nodwuamina.W sposób opisany w przykladzie II uwodornia sie g N^,-dwubenzylo-N^,-bis-[2-/4-hydroksy-3- hydroksymetylofenylo/^2-hydroksyetylo]-pieciome- tylenodwuaminy w 200 ml metanolu i w obecnosci 3 g 10% palladu osadzonego na weglu.Temperatura topnienia naftaleno-l,5-dwusulfo- nianu zwiazku wymienionego w tytule i przekry¬ stalizowanego z etanolu wynosi powyzej 300° (z roz¬ kladem).Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) N^,-dwubenzylo-iN^,-bis-/3-karboetoksy-4- -hydroksyfenacyloZ-pieciometylenodwuamine wy¬ twarza sie analogicznie do przykladu I a) z 57,2 g bromku 3-karboetoksy-4-hydroksyfenacylu i 56,5 g N,N'-dwiibenzylopiedometylenodwuaminy w 750 mJ etylometyloketonu. Otrzymany olej o duzej lepkos¬ ci mozna bezposrednio przerabiac dalej. b) N,N,-dwubenzyloJN^,-bis-[2-/4-hydroksy-3- -hydroksymetylofenylo/-l2-hydroksyetylo]-pieciome- tylenodwuamirte wytwarza sie analogicznie do przyr kladu Ib) przez redukcje 68,0 g wyzej opisanego produktu w 1500 ml czterowodorofuranu za pomo¬ ca 30,0 g wodorku litowoglinowego. Otrzymany olej o duzej lepkosci mozna bezposrednio przerabiac dalej. v Przyklad IV. N,N'-bis-{2-/4-hydroksy-3-hy- droksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-osmiomety- lenodwuamina W sposób opisany w przykladzie II uwodornia sie 20 g N^-dwubenzylo-NjN^bis-p-^-hydroksy- -3-hydroksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-osmio- metylenodwuamiriy w 250 ml metanolu i w obec¬ nosci 3 g 10% palladu osadzonego na weglu. Tem¬ peratura topnienia przekrystalizowanego z meta- nolu naftaleno-ll5-dwusulionianu zwiazku wyr mienionego w tytule wynosi powyzej 300° kladem).Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: a) N,N,-dwubenzylo-N^,-bis-/3-karboetoksyr4- -hydroksyfenacylo/-osmiometylenodwuamine wy¬ twarza sie analogicznie do przykladu la) z 57,2 g bromku 3-karboetoksy-4-hydroksyfenacylu: i 59,2 g N^-dwubenzyloosmiometylenodwuaminy w 750 ml etylometyloketonu. Otrzymany olej o duzej lepkos¬ ci mozna bezposrednio przerabiac dalej. ,b) N,N,-dwubenzylo^N^,-bis-[2-/4-hydroksy-3- -hydroksymetylofenylo/-2-hydroksyetylo]-os'miome- tylenodwuamine wytwarza sie analogicznie do 40 przykladu Ib) przez redukcje 71,7 g wyzej opisa¬ nego produktu w 1500 ml czterowodorofuranu za pomoca 30,0 g. wodorku litowoglinowego. Otrzyma- - ny olej o duzej lepkosci mozna bezposrednio prze¬ rabiac dalej. 45 Przyklad V. N^N,-bis-[2-hydroksy-2-/4-hy- droksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2,-/p-feny- leno/-bi?-/etyloaminay . 17,4 g N^^dwubenzylo-NjN^bis-^-hydroksy^T -/4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2'- ^ -/p-fenyleno/-bis-/etyloaminy/ rozpuszcza sie w 350 ml etanolu i po dodaniu 2,5 g palladu osadzone^ go na weglu uwodornia sie w temperaturze 50° i pod cisnieniem wodoru 4 atn aiz do zakonczenia pobierania wodpru. Mieszanine reakcyjna rozcien- 55 cza sie w 500 ml etanolu, ogrzewa do wrzenia i na goraco saczy. Przesacz zateza sie do objetosci 200 ml, przy czym wykrystalizowuje produkt reakcji. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia zwiazku wymie¬ nionego w tytule wynosi 152—154°, Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: a) N^-dwubenzylo-bis-^-karboetoksy^-hydro- ksyfenacylp/-2,|2*-/p-fenyleno/'-bis-/etyloianiine/ wy- 45 twarza sie analogicznie do przykladu la) z 48,7 g 6084 710 8 bromku 3-karboetoksy-4-hydroksyfenacylu i 58,5 g l,4-bis-/N-benzylo-2-aminoetylo/-benzenu w 250 ml metyloetyloketonu w ciagu 30 godzin w tempera¬ turze 60°. Temperatura topnienia produktu prze- krystalizowanego z etanolu wynosi 103—106°. to) N,N'-dwubenzylo-N5N,-ibis-[2"hydroksy-2-/4- -hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2,-/p- -fenylcno/-bis-/etyloamine/ wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu Ib) przez redukcje 37,1 g wyzej opisanego produktu w 500 ml czterowodorofuranu za pomoca 9,2 g wodorku litowoglinowego. Otrzy¬ mana zóltawa zywice mozna dalej przerabiac bez oczyszczania.Przyklad VI. N,N,-bis-[2-hydroksy-2-/4-hy- droksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2,-/o-feny- leno/-bis-/etyloamina) ,6 g N^,-dwubenzylo-N,N,-bis-[2-hydroksy-2- -/4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2'- K-/o-fenyleno/-bis-/etyloaminy/, rozpuszcza sie' w ,250 ml etanolu i po dodaniu 2,3 g palladu osadzo¬ nego na weglu uwodornia sie w temperaturze 50° i pod cisnieniem wodoru 4 atn w ciagu 8 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator, odparowuje prze¬ sacz, a otrzymany jako pozostalosc zwiazek wymie¬ niony w tytule doprowadza do krystalizacji przez roztarcie z octanem etylowym. Temperatura top¬ nienia produktu wynosi 67—70°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: a) N,N'-dwubenzylo-N,N'-bis-/3-karboetoksy-4- -hydroksyfenacylo/-2,2Vo-fenyleno/-bis-/etyloami- ne/ wytwarza sie analogicznie do przykladu I a) z 48,7 g bromku 3-karboetoksy-4-hydroksyfenacylu i 58,5 g N^-dwubenzylo-l^-bis-^-aminoetylo/- -benzenu w 250 ml metyloetyloketonu w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°.Zwiazek mozna przeprowadzic w dwuchlorowo- dorek za ipomoca etandlowego roztworu kwasu sol¬ nego. Temperatura topnienia produktu przekrysta- lizowanego z mieszaniny etanol/eter wynosi 204— 205°. c) N,N'-dwubenzylo-N,N'Hbis-[2-hydroksy-2-/4- -hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2,-/o-fe- n-yleno/-bis-/etyloamine/ wytwarza sie analogicznie do przykladu Ib) przez redukcje 55,2 g uprzednio opisanego produktu w 700 ml czterowodorofuranu za pomoca 13,7 g wodorku litowoglinowego. Otrzy¬ mana zóltawa zywica jest dostatecznie czysta dla dalszego przerobu. Dzialajac kwasem naftaleno-1,5- -dwusulfonowym wytwarza sie naftaleno-l,5-dwa- sulfonian zwiazku, który krystalizuje z etanolu.Temperatura topnienia wynosi powyzej 250° (z roz¬ kladem).Przyklad VII. N,N'-bis-[2-hydroksy-2-/4-hy - droksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2,-/m-£e- nyleno/-bis-/etyloamina/ ,8 g N^-dwubenzylo-N^-bis-p-hydroksy^-Al- -/hydroksy-3-hydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2'-/m- -fenyleno/-bis-/etyloaminy/ rozpuszcza sie w 350 ml etanolu i po dodaniu 2,5 g palladu osadzonego na weglu uwodornia sie w temperaturze 50° i pod cisnieniem wodoru 4 atn w ciagu 6 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator i przesacz od¬ parowuje. Do pozostalosci dodaje sie etanolowego roztworu kwasu szczawiowego. Szczawian wykry- stalizowuje pod dwoma postaciami z etanolu oraz z mieszaniny etanol/eter, które odpowiadaja szcza¬ wianowi racematu oraz odmiany mezo zwiazku wymienionego w tytule. Temperatury topnienia wynosza odpowiednio 150° i 130—131° (z rozkla¬ dem).Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: a) N,N,-dwubenzylo-N,N'-'bis-/3-karboetoksy-4- l0 -hydroksyfenacylo/-2,2,-/m-fenyleno/-bis-/etyloami- ne/ wytwarza sie analogicznie do przykladu la z 48,7 g bromku 3-karboetoksy-4-hydroksyfenacylu i 58,5 g N^-dwubenzylo-ljS-bis-^-aminoetylo/- -benzenu w 250 ml metyloetyloketonu. Surowy produkt wydzielony pod postacia oleju mozna bez¬ posrednio przerabiac dalej. ' v b) N,N'-dwubenzylo-N^N7-[2-hydroksy-2-/4-hy- droksy-3-liydroksymetylofenylo/-etylo]-2,2,-An-feny- leno/-bis-/etyloamine/ wytwarza sie analogicznie do przykladu Ib przez redukcje 55,2 g wyzej opisane¬ go produktu w 700 ml czterowodorofuranu za po¬ moca 13,7 g wodorku litowoglinowego. Produkt wy¬ dziela sie pod postacia jasno zóltej zywicy i jest dostatecznie czysty do dalszego przerobu. PL