PL84511B1 - Production of 3-fluoro-d-alamine[au5136973a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-fluoro-D-alaniny ewentualnie w postaci jej analogu deuterowego. Substancje wykazuja wlas¬ ciwosci bakteriobójcze, stosowane sa korzystnie do hamowania wzrostu bakterii chorobotwór¬ czych, zarówno Gram-dodatnich jak i Gram- -ujemnych.Sposób wedlug wynalazku polega na asyme¬ trycznej syntezie, w której kwas fluoropirogro- nowy poddaje sie reakcji z optycznie czynna prawoskretna amina, taka jak D-a-metylobenzylo- amina, R-(D)-fenyloglicyna lub l-amino-(S)-2-[(R)- -l-hydroksyetylo]-indolina, otrzymujac odpowied¬ nia ketoimine, która nastepnie katalitycznie uwo¬ dornia sie lub deuteruje, pó czym uzyskany pro¬ dukt poddaje sie hydrogenolizie, uzyskujac 3-fluoro-D-alanine lub 2-deutero-3-fluoro-D-ala- nine.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, prawo¬ skretna amine, jak D-a-metylobenzyloamine, R- -(D)-fenyloglicyne, l-amino-(L)-2- [(R)-l-hydro- ksyetyloj-indoline poddaje sie reakcji z kwasem fluoropirogronowym, najkorzystniej w srodowisku nizszego alkanolu, np. etanolu. Reakcje prowadzi sie poczatkowo w obnizonej temperaturze, a na¬ stepnie umozliwia sie ogrzanie mieszaniny do temperatury pokojowej, przy czym w warunkach tych reakcja przebiega zasadniczo do konca w ciagu 1 godziny.Otrzymana ketoimina, kwas 2-(D-a-metyloben- zyloimino)-3-fluoropropionowy, np. kwas 2-(D- -a-karboksybenzyloimino) -3-fluoropropionowy, poddawana jest nastepnie reakcji z wodorem lub z deuterem pod zwiekszonym cisnieniem, najko¬ rzystniej okolo 2,8 atm w obecnosci katalizatora uwodorniania, jak pallad na nosniku weglowym.Uwodornienie kontynuuje sie az do zaniku ubyt¬ ku wodoru, a nastepnie usuwa sie na drodze fil¬ tracji katalizator, zas produkt wydziela sie z przesaczu, otrzymujac np. N-(D-a-metylobenzylo)- -3-fluoro-D-alanine, N-(D-a-karboksybenzylo)-3- -fluoro-D-alanine.Roztwór podstawionej przy atomie azotu po¬ chodnej w mieszaninie wody i etanolu, poddaje sie nastepnie reakcji z wodorem pod zwiekszo¬ nym cisnieniem, np. 2,8 atm, stosujac katalizator uwodorniania taki jak wodorotlenek palladu na weglu drzewnym, przy czym podstawnik przy atomie azotu ulega hydrogenolizie.Po ustaniu zuzywania wodoru, katalizator od¬ sacza sie, przesacz odparowuje do suchosci pod próznia, zas pozostalosc rekrystalizuje sie z wod¬ nego roztworu izopropanolu otrzymujac 3-fluoro- -D-alanine lub 2-deutero-3-fluoro-D-alanine.Podane ponizej przyklady ilustruja sposób we¬ dlug wynalazku, przy czym nie stanowia one jego cgraniczenia.Przyklad I. Do roztworu 5,3 g kwasu flu- oropirogronowego w 250 ml etanolu dodano po- 84 51184 511 3 woli zimny roztwór, zawierajacy 12,1 g D-a-me- tylobenzyloaminy w 100 ml etanolu. Otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze 0°C, a na¬ stepnie ogrzewano do temperatury 25°C i utrzy¬ mywano przez okres 1 godziny w tej tempera¬ turze. Roztwór zawierajacy kwas 2-(D-a-metylo- benzyloimino)-3-fluoropropionowy poddano re¬ akcji z wodorem pod cisnieniem 2,8 atm, stosujac jako katalizator 5 g katalizatora, zawierajacego 10l0/o palladu naniesionego na nosniku weglowym.Proces uwodorniania kontynuowano do zaniku zuzywania wodoru, a nastepnie odsaczono katali¬ zator, zas filtrat odparowano do polowy poczat¬ kowej objetosci.Do otrzymanego roztworu dodano okolo 100 ml wody uzyskujac wodno-etanolowy roztwór zawie¬ rajacy N-(D-a-metylobenzylo)-3-fluoro-D-alanine.Grupe metylobenzylowa poddano hydrogenolizie pod cisnieniem 2,8 atm, stosujac jako katalizator g katalizatora, zawierajacego 10% wodorotlenku palladu na weglu drzewnym. Po ustaniu zuzywa¬ nia wodoru odsaczono katalizator, zas przesacz zatezono do sucha pod próznia, a pozostalosc przekrystalizowano z 50% roztworu izopropanolu w wodzie, a nastepnie z wody uzyskujac zasadni¬ czo czysta 3-fluoro-D-alanine.Przyklad II. Do roztworu 5,3 g kwasu flu- oropirogronowego w 250 ml etanolu podano po¬ woli zimny roztwór zawierajacy 12,1 g D-a-me- tylobenzyloaminy w 100 ml etanolu, utrzymujac roztwór o temperaturze 0°C. Nastepnie ogrzewano roztwór do temperatury 25°C i utrzymywano w tej temperaturze przez okres 1 godziny. Roztwór zawierajacy kwas 2-(D-a-metylobenzyloimino)-3- -fluoropropionowy poddano nastepnie reakcji z deuterem pod cisnieniem 2,8 atm, stosujac jako katalizator 5 g katalizatora zawierajacego 10% palladu na nosniku weglowym.Reakcje kontynuowano do zaniku zuzycia deuteru, a nastepnie odfiltrowano katalizator, zas przesacz odparowano do polowy poczatkowej ob¬ jetosci. Nastepnie dodano okolo 100 ml wody uzyskujac wodnoetanolowy roztwór zawierajacy N- (D-d-metylobenzylo)-2-deutero - 3-fluoro-2- -alanine, w której grupe metylobenzylowa podda¬ no hydrogenolizie przy uzyciu wegla drzewnego jako katalizatora. Po zakonczeniu zuzywania wo¬ doru, katalizator usunieto na drodze filtracji, zas przesacz odparowano do sucha pod próznia, a po¬ zostalosc rekrystalizowano z 50% wodnego roz¬ tworu izopropanolu a nastepnie z wody, uzysku¬ jac zasadniczo czysta 2-deutero-3-fluoro-D-alanine.Stosujac powyzszy sposób zamiast' TS^a-metylo- benzyloaminy w reakcji z kwasem fluoropirogro- nowym uzyto R(D)-fenyloglicyne oraz 1-amino- 4 -(S)-2-[(R)-l-hydroksyetylo]-indoline otrzymujac odpowiednie produkty posrednie i ten sam pro¬ dukt koncowy. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.