PL83707B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia niskotopliwej odmiany zasady erytromycyny o temperaturze topnienia okolo 135°C.Zasada erytromycyny jest antybiotykiem poli- morficznym — wystepuje ja.ko substancja o wy¬ sokiej temperaturze topnienia, w zakresie 190— 200°C oraz jako substancja o niskiej temperatu¬ rze topnienia, okolo 135°C. Ze wzgledu na rózne wlasnosci fizyczne, takie jak rozpuszczalnosc, za¬ wartosc wody krystalizacyjnej, aktywnosc biologi¬ czna, kazda z tych form wykazuje inna przydat¬ nosc w przemysle farmaceutycznym do sporzadza¬ nia gotowych preparatów leczniczych oraz do prze¬ prowadzania zasady w jej sole i estry.Znanymi sposobami zasade erytromycyny wy¬ twarza sie w procesie fermentacyjnym szczepu Streptomyces erythreus i nastepnie przez izola¬ cje brzeczki pofermentacyjnej metoda filtracji, akstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi oraz stracania soli erytromycyny i przeprowadzania ich w wolna zasade i kwas.Jednym ze sposobów izolacji jest stracanie kom¬ pleksu rodankowego erytromycyny lub rodanku erytromycyny z ekstraktu octanowego lub buforo¬ wego. Dalszy rozklad rodanku erytromycyny na zasade wedlug patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 864 817 polega na tworzeniu stalych solwatów zasady erytromycyny z rozpuszczalni¬ kami organicznymi w roztworze wodno-organicz- nym i nastepnie na rozkladzie tych solwatów za¬ sady* w wodzie w temperaturze 0—100°C.Postepujac wedlug znanych sposobów, nie udaj«e sie otrzymac wprost w procesie izolacji, poprzez sterowanie tym procesem, zadanej formy erytro¬ mycyny, zaleznie od potrzeb. Jezeli uzyskana w procesie izolacji forma zasady erytromycyny nie odpowiada pod wzgledem temperatury topnienia stawianym wymaganiom, wówczas nalezy zastoso¬ wac dodatkowa operacje rozpuszczenia jednej for¬ my erytromycyny i wytracenia krysztalów dru¬ giej formy zasady erytromycyny w srodowisku wodnym, wodno-organicznym, organicznym, np. tluszczowym. Operacje te zawsze wiaza sie ze stratami antybiotyku, szczególnie duzymi, bo do —20%, w wypadku przejscia z formy wysoko- topliwej na forme niskotopliwa.Stwierdzono, ze istnieje mozliwosc wytworzenia zasady erytromycyny o temperaturze topnienia okolo 135°C wprost w procesie izolacji erytromy¬ cyny poprzez kompleks rodankowy i rodanek. Spo¬ sób ten dotyczy kierowanego rozkladu soli rodan- kowej erytromycyny na zasade erytromycyny i ro¬ danek sodu, potasu lub amonu.Sposobem wedlug wynalazku kompleks rodanko- wy-erytromycyny lub rodanek erytromycyny roz¬ klada sie w srodowisku alkalicznym dwustopniowo, przy czym przynajmniej jeden z tych stopni, zwykle drugi, przebiega w srodowisku wodnym, a preparat uzyskany z reakcja w pierwszym stop- 83 70783 707 niu zawiera co najmniej 10% calej ilosci jonów rodankowych, znajdujacych sie w wyjsciowym ro¬ danku erytromycyny. Jako srodek alkalizujacy sto¬ suje sie wodny roztwór wodorotlenku sodu lub wody amoniakalnej.Pierwszy stopien reakcji rozkladu rodanku moz¬ na prowadzic w srodowisku wodnym lub wodno- organicznym, nie przekraczajac wartosci pH = 10,5.Zwykle obraz mikroskopowy preparatu uzyskane¬ go po pierwszym etapie reakcji rozkladu wykazuje duze podobienstwo do obrazu mikroskopowego. wyjsciowego rodanku erytromycyny. Dopiero w drugim stopniu widoczna jest zmiana struktury krystalicznej osadu i tworzenie „plytek".Przyklad I. 120 g rodanku erytromycyny o mocy okolo 750 j/mg zawiesza sie w okolo 1,5 1 % /v/v/ wodnego roztworu etanolu, w tempera¬ turze otoczenia. Nastepnie nie przekraczajac war¬ tosci pH = 10,5, alkalizuje sie 24 ml 5% wodnego rozitwoiru*wodorotlenku sodu. Zawiesine podgrzewa sie do ™ Okolo 4g—50°C, a potem chlodzi ponizej °C i saczy. Otrzymany osad zawiesza sie w okolo 2200 ml wody i przeprowadza ciagle alkalizowanie w temperaturze okolo 50—60°C dopóty, dopóki za¬ wiesina wykazywac bedzie spadek pH. Koniec re¬ akcji nastapi wówczas, gdy wartosc pil ustali sie, a próbka otrzymanego osadu nie bedzie zawierala ' jonów CNS (reakcja z zelazem i kwasem solnym).Calkowita ilosc lugu uzytego do reakcji rozkladu tego rodanku wynosi okolo 90—100 ml. Zawiesine saczy sie, osad przemywa dokladnie ciepla woda i suszy. Otrzymuje sie okolo 90—98 g zasady topia¬ cej sie w temperaturze okolo 135°C i spelniajacej wymagania farmakopealne.Przyklad II. 100 g suchego kompleksu ro- dankowego erytromycyny o mocy okolo 500—600 j/mg rozpuszcza sie w 250 ml metanolu, dodaje g wegla aktywnego, roztwór saczy sie, przemy¬ wa wegiiel 50 ml metanolu, przemywki dolacza do przesaczu wlasciwego i calosc wlewa do 1200 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa zimna woda i zawiesza w 1 1 20% etanolu.Do zawiesiny dodaje sie podczas mieszania 8—8,5 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, nie przekraczajac wartosci pH = 10,5 ogrze- io wa do temperatury 45—48°C, potem chlodzi do okolo 18—25°C i saczy. Osad przemywa sde niewiel¬ ka iloscia wody, zawiesza w 1800 ml wody i pod¬ czas mieszania w temperaturze 50—60°C alkalizuje sie do chwili, az próbka osadu nie wykaze obec- nosci jonów rodankowych w reakcji z chlorkiem zelaza. Po zakonczeniu reakcji krysztaly zasady odsacza sie, przemywa ciepla woda i suszy w tem¬ peraturze okolo 40—50°C pod próznia. Otrzymuje sie w ten sposób okolo 50—60 g czystej farmako- M pealnej zasady erytromycyny o temperaturze top¬ nienia okolo 135°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania niskotopliwej zasady erytro¬ mycyny, znamienny tym, ze kompleks rodankowy erytromycyny lub rodanek erytromycyny poddaje sie dwustopniowemu rozkladowi w srodowisku al¬ kalicznym, w temperaturze 0—100°C, z wydziele- 30 niem po pierwszym stopniu pólproduktu zawiera¬ jacego jony tiocyjanianowe w ilosci przynajmniej 10%, korzystnie 75%, w stosunku do calkowitej ilo¬ sci tych jonów w wyjsciowej soli erytromycyny, przy czym rozklad alkaliczny przynajmniej w jed- 35 nym stopniu, a koniecznie w drugim, przeprowa¬ dza sie w srodowisku wodnym. Cena 10 zl PZG Kosz2i;n. Zam. D-816. Naklad 116 egz. PL