PL83548B1

PL83548B1 -

Info

Publication number: PL83548B1
Application number: PL15461972A
Authority: PL
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1972-04-08
Publication date: 1975-12-31
Also published as: SU492089A3; PL84566B1; ES405212A1

Description

Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pirydo (3,2-d) pirymidyn i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pirydo[3,2-d]pirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja ewentualnie podstawiona niz¬ sza grupa alkilowa grupe morfolinowa, tiomorfo- 5 linowa, 1-oksydo-tiomorfolinowa, 1,1-dwuoksydo- tiomorfolinowa, piperydynowa, ewentualnie pod¬ stawiona w polozeniu 4 grupa acylowa, karbamy- lowa lub nizsza grupa alkilowa grupe piperazy- nowa, grupe dwualkanoloaminowa lub alkileno- io dwuaminowa, a R8 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, oraz ich dopuszczalnych farmako¬ logicznie soli addycyjnych zakwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne 15 wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza bardzo sil¬ ne dzialanie powstrzymujace skupianie i zlepia¬ nie sie trombocytów.Nowe pirydo[3,2-d]pirymidyny wytwarza sie we¬ dlug wynalazku w nastepujacy sposób. 2o Zgodnie z wynalazkiem nowe zwiazki wytwa¬ rza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, je¬ den z symboli Zt lub Z2 oznacza grupe dajaca sie wymienic, taka jak atom chlorowca lub pod- 2d stawiona grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilo- wa grupe hydroksylowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, a drugi z symboli Zx lub Z2 ma znaczenie podane wyzej dla Rt lub R2, z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Rj i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie. 83 548 2 Reakcje prowadzi sie w zaleznosci od reaktyw¬ nosci wymienianego podstawnika w temperaturze 0—250°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, korzystnie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, takiego jak dioksan, eter dwumetylowy gli¬ kolu etylenowego lub nadmiar stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3.Jezeli ZA oznacza atom chlorowca, podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa grupe sulfinylowa lub sulfonylowa, to reakcje te pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze 80—110°C, natomiast jesli ZA oznacza podstawiona grupa al¬ kilowa, arylowa lub aryloalkilowa grupe hydroksy¬ lowa lub merkapto, to reakcje te prowadzi sie ewentualnie w naczyniu cisnieniowym, korzystnie w temperaturze 150—200°C.Jezeli Z2 oznacza atom chlorowca, podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa grup, sulfinylowa lub sulfonylowa, to reakcje te pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze 0—40°C, na¬ tomiast jesli Z2 oznacza podstawiona grupa alkilo¬ wa, arylowa lub aryloalkilowa grupe hydroksylo¬ wa lub merkapto, to reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze 80—150°C.W celu wytworzenia zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rx i R2 sa jednakowe, mozna stosowac jako substrat zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym oba podstawniki Z± i Z2 stanowia grupy dajace sie wymienic, a reakcja zachodzi wówczas stopniowo. I tak. np. podczas reakcji 2,4-dwuchloro-6-metylopirydo[3,2-d]pirymidyny^ 3 atom chloru w polozeniu — 4 wymienia sie juz w temperaturze 0—40°C, nastepnie wymienia sie dopiero atom chloru w polozeniu 2 w podwyzszo¬ nej temperaturze.Jezeli jako produkt koncowy otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i/lub R2 oznaczaja wolna grupe piperazynowa, to zwiaz¬ ki te ewentualnie mozna nastepnie acylowac. Ko¬ lejno nastepujace acylowanie prowadzi sie ko¬ rzystnie za pomoca odpowiedniego halogenku kwasowego, bezwodnika kwasu lub za pomoca odpowiedniego kwasu i oddzielacza wody, albo w obecnosci srodków odciagajacych wode, takich jak N, N^dwucykloheksylokarbodwuimid; a przy tym grupe karbamylowa wprowadza sie korzystnie na drodze reakcji z cyjanianem metalu alkalicznego w slabo kwasnym roztworze.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku wyjscio¬ we zwiazki o wzorach 2 otrzymuje sie metodami znanymi w literaturze fachowej. I tak np. podczas reakcji 2i4-dwuchloropirydo[3,2-d]pirymidyny [J.Amer, Chem. Soc. 78, 973 (1956), J. Chem. Soc. 1956, 1045 oraz J. Chem. Soc. 1956 4433] z odpowiednia amina w niskiej temperaturze, np. w temperaturze 0—40°C, otrzymuje sie odpowiednie zwiazki 2-chio- ro-4-aminowe o ogólnym wzorze 2 [W.J. Irwin i D.G. Wibberley w czasopismie Advances in Hetero- cyclic Chemistry 10, 149 (1969)].Na drodze lagodnej hydrolizy 2,4-dwuchloropiry- do[3,2-d]pirymidyny za pomoca 1 równowaznika wodorotlenku metalu alkalicznego w niskiej tempe¬ raturze otrzymuje sie 2-chloro-4-hydroksypiry- do[3,2-d]pirymidyne, która nastepnie w podwyzszo¬ nej temperaturze poddaje sie reakcji z odpowied¬ nia amina. Otrzymany zwiazek 2-amino-4-hydroksy- lowy przeksztalca sie dalej w odpowiedni zwiazek 2-amino-4-chlorowcowy o ogólnym wzorze 2.Chlorowcozwiazek o ogólnym wzorze 2, mozna odpowiednim merkapto — lub hydrozwiazkiem w obecnosci mocnej zasady przeksztalcic w odpowied¬ ni, podstawiony merkapto- lub hydroksyzwiazek o ogólnym wzorze 2, a otrzymany merkaptozwiazek o ogólnym wzorze 2 mozna dalej przeksztalcic na drodze utleniania w odpowiedni zwiazek sulfinylo- wy lub sulfonylowy.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeksztalcac w ich sole z dopuszczal¬ nymi farmakologicznie kwasami. Do takich kwa¬ sów zalicza sie np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy.Jak wspomniano we wstepie nowe zwiazki wyka¬ zuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza bardzo silne dzialanie powstrzymujace skupianie i sklejanie sie trombocytów.Rozmaite z tych zwiazków, takie jak 4-piperazy- no-2-(l-oksydotiomorfolino)pirydo[3,2-d]pirymidyna, 4-piperazyno-2-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyna i 2-piperazyno-4(l-oksydo-tiomorfolino)-pirydo[3*2- -d]pirymidyna, wykazuja równiez dzialanie obniza¬ jace cisnienie tetnicze krwi.Dzialanie powstrzymujace skupianie sie trombo¬ cytów mozna wykrywac za pomoca metody Borna i Cross'a (J. Physiol. 170, 397 (1964) lub K. Breddin'a (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965); dzialanie 548 4 na sklejanie sie trombocytów mozna okreslac za pomoca tak zwanego testu retencji, np. wedlug Mor¬ risa (E. Deutsch, E. Gerlach i K. Moser: 1. Miedzy¬ narodowe sympozjum o przemianie materii i o blo- 5 nowej przepuszczalnosci erytrocytów i trombocytów, Wieden 1969; wydanie Georg Thieme Yerlag Stutt¬ gart); a oddzialywanie przedluzajace czas krwawie¬ nia mozna stwierdzic metoda Duke'a (J. Amer. Med.Assoc. 15, 1185 (1910). Badanie obiegu krazenia pro- 10 wadzono na uspionych kotach lub na psach (Ecken- hoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947).Dla podanych nizej w tablicy 1 substancji czyn¬ nych, oznakowanych literami A—Q okreslano meto¬ da Morris'a ich dzialanie powstrzymujace skupianie 15 sie trombocytów, a metoda Duke'a ich oddzialywa¬ nie przedluzajace czas krwawienia.Tablica 1* Substancje czynne Substancja czynna A B C .D E F G H I J K L M N O P Q ' . Nazwa zwiazku Maleinian 2-piperazyno-4-tiomorfo- lino-pirydo[3,2-d]-pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-(N-metylopipe- razyno) -4-tiomorfolino-pirydo [3,2-d] pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4- -(-l-oksydotiomorfolino)pirydo[3,2-d] pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-(N-metylopipe- razyno)-4-(l-oksydotiomorfolino)pi- 1 rydo[3,2-d]pirymidyny Chlorowodorek 2-(dwupropanoloami- no) 4-(l-oksydotiomorfolino)piry- do[3,2-d]pirymidyny Chlorowodorek 2-(etanolo-heksanolo- amino)-4-(l-oksydotiomorfolino)-pi- rydo[3,2-d]pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-(piperazyno- -4- (1-oksydo-2-metylotiomorfoli- no)pirydo[3,2-d]pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyino-4- morfolino-pirydo[3,2-id]pirymidyiny Dwuchlorowodorek 2-(N-metylopi- perazyno)-4-morfolino-pirydo [3,2-d]- pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-dwupropanolo- amino-4-morfolino-pirydo[3,2-d] pi¬ rymidyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4- piperydyno-pirydo[3,2-d]pirymidyny Chlorowodorek 2-dwupropanoloami- no-4-piperydyno-pirydo^ [3,2-d]piry¬ midyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4- (l,l-dwuoksytiomorfolino)-pirydo- [3,2-d] pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-tiomorfolino-4- piperazyno-pirydo[3,2-d]pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-(1-oksydo-tio¬ morfolino)-4-piperazyno-pirydo- [3,2-d] pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4- (oksydo-tiomorfolino)-6-metylopiiry- do[3,2-d]pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-tiomorfolino-4- piperazyno-6-metylopirydo [3,2-d] pi¬ rymidyny5 Podane nizej metody badan 1(.—3). sluzyly do okre¬ slania wlasciwosci substancji czynnych A—Q wy¬ szczególnionych w podanej nizej tablicy 2. 1) W celu okreslenia dzialania substancji czyn¬ nych powstrzymujacego skupiania sie trombocytów w kazdym przypadku odpipetowywuje sie w 1 ml ludzkiej krwi do malej probówki oraz badana sub¬ stancje do koncowego stezenia równego 5*10*5 mola/ /litr. Probówki pozostawia sie w ciagu 10 minut w inkubatorze w temperaturze 37°C. Do polowy pro¬ bówki dodaje sie nastepnie po 1 g szklanych pere¬ lek (np. Glass-Beads for gas-chromatography, firmy BDH, Poole, Wielka Brytania), po czym zamkniete probówki umieszcza sie na tarczy obracajacej sie wokól poziomej osi i porusza je w ciagu 1 minuty, dzieki czemu dochodzi do dokladnego zetkniecia perelek szklanych z krwia.Nastepnie krew w tych samych probówkach po¬ zostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej, przy czym zachodzi zadowalajaca sedymen¬ tacja erytrocytów. Z warstwy osocza znajdujacej sie nad warstwa sedymentacyjna odbi«ra sie 0,01 ml osocza, rozciencza go roztworem celoskopowym w stosunku 1:8000 i liczy ilosc plytek w celoskopie (mikroskopie biologicznym). Okresla sie z 4—6 prób wartosc srednia procentowego obnizenia ilosci zlep¬ ków pod wplywem substancji czynnej (w porówna¬ niu-z zawartoscia probówek bez szklanych perelek). 2). W celu okreslenia czasu krwawienia, substan¬ cje badane aplikuje sie bez narkozy myszom w daw¬ ce po 10 mg na 1 kg wagi zwierzecia. Po uplywie 1 godziny z konca ogona kazdego zwierzecia odcina sie okolo 0,5 mm ogona, a wyplywajaca krew w od¬ stepach 30 sekundowych ostroznie wyciera sie bi¬ bula filtracyjna. Liczba tak otrzymanych kropli krwi stanowi miare czasu krwawienia dla porównania ze zwierzetami, którym nie aplikowano substancji ba¬ danej (5 zwierzat w kazdej próbie). 3). Ostra toksycznosc pewnych substancji okresla sie na myszach (czas obserwacji równy 14 dni) cze¬ sciowo orientacyjnie lub jako LD50 z procentowego kompletu zwierzat, które zmarly po róznych daw¬ kach substancji czynnej podczas okresu obserwacji (porównaj metode wedlug J. Pharmacol. exper.Therap. 96, 99 (1949).Tablica 2 Wyniki prób wedlug 1).—3). dla substancji czynnych A—Q Substancja czynna A B C D E F G Obnizenie ilosci zle¬ pienców w o/o 99 53 99 87 88 71 96 Przedluzenie czasu krwa¬ wienia w % 171 118 — 88 40 35 55 LD50w mg/wa¬ gi zwie¬ rzecia doustnie 413 — 872 — — — — 548 6 c.d. tablicy 2 H I J K L M N O P Q 96 70 50 39 20 88 77 98 89 34 55 40 45 138 103 98 98 35 98 — _ 1 — — — — 250 (0—10 zwierzat mar¬ twych) 250 (0—10 zwierzat mar¬ twych) 250 (0—10 zwierzat mar¬ twych) — — 1 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna w znany sposób przerabiac na farmaceutyczne preparaty, ewentualnie w polaczeniu z innymi (substancjami czynnymi. Dawka jednakowa dla doroslych wynosi 25 5—100 mg, zwlaszcza 10—50 mg. Dawka dzienna wynosi 100—200 mg.Tytulem przykladu nastepujace sposoby od A do F wyjasniaja blizej wytwarzanie zwiazków wyjscio¬ wych. 30 A. 2-metylomerkapto-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]- pirymidyna Do roztworu 1,3 g (0,0566 mola) sodu w 50 ml metanolu wprowadza sie 3,1 g merkaptanu mety- 35 lowego. Do calosci dodaje sie 10 g (0,039 mola) 2-chloro-4-tiomorfolinopirydo[3,2-d]pirymidyny i o- grzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Po ochlodzeniu mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie woda, a produkt 40 reakcji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i mala iloscia alkoholu i prze- krystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 7 g (64% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 107—109°C. 45 B. 2-etylomerkapto-4-tiomorfolino-pirydo [3,2-d] pi¬ rymidyna 8,0 g 2,4-bis-etylomerkaptopirydo [3,2-d]pirymidy¬ ny (o temperaturze topnienia 47°C ogrzewa sie 50 z 3,5 g tiomorfoliny w temperaturze 150°C na lazni olejowej w ciagu 28 godzin. (Po ochlodzeniu calosc ekstrahuje sie w warstwach wody i octanu etylowego, zateza sie warstwe organiczna, a otrzy¬ mana pozostalosc przekrystalizowuje sie z meta- 55 nolu. Otrzymuje sie 4,4 g (47,5% wydajnosci teo¬ retycznej) produktu o temperaturze topnienia 83—85°C.C. 2-metylosulfonylo-4-(l,l-dwuoksydo-tiomorfoli- 6o no)-pirydo[3,2-d] pirymidyna Do zawiesiny 2,5 g (0,009 mola) 2-metylomer- kapto-4-tiomorfolinopirydo[3,2-d]pirymidyny w 15 ml 2n kwasu solnego i 100 ml wody wkrapla sie w temperaturze 0,5°C roztwór 2,9 g (0,018 mola) 65 nadmanganianu potasowego w 10 ml 2n kwasu\ 7 solnego i 100 ml wody. Calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie az do calkowitego rozpuszczenia pow¬ stalego dwutlenku manganu dodaje sie roztwór wodorosiarczynu sodowego, a pozostaly osad od¬ sacza sie i przemywa go woda i etanolem. Otrzy¬ muje sie 2,0 g (65% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 268—270°C.D. 2-fenoksy-4-tiomorfolino-pirydo [3,2-d]pirymi- dyna Do roztworu 1,5 g (0,016 mola) fenolu w 15 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1,4 g (12,5 mili- mola) III-rzed. butylanu potasowego, a nastepnie 2,5 g" (0,010 mola) 2-chloro-4-tiomorfolino-pirydo- [3,2-d]pirymidyny i ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 150°C. Pózniej calosc chlodzi sie, dodaje do niej 15 ml 2n lugu sodowego, odsacza krystaliczny produkt reakcji i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 2,6 g (81% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 166,5—168°C.E. 2-(N-karboetoksypiperazyno)-4-chloropirydo- [3,2-d]pirymidyna 5 g 2-(N-karboetoksypiperazyno)-pirydo[3,2-d]pi- rymidyn-3H-onu-4 (o temperaturze topnienia 237— —238°C) ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 35 ml tlenochlorku fosforu. Przezroczysty roztwór zateza sie pod próznia, a otrzymana pozostalosc ekstrahuje sie w warstwach wody zawierajacej wodoroweglan i chloroform. Warstwe organiczna oddziela sie, rozpuszczalnik odpedza sie pod' próz¬ nia, a pozostalosc ogrzewa sie ze 100 ml cyklo¬ heksanu w temperaturze wrzenia, saczy i ponow¬ nie zateza. Produkt reakcji krystalizuje sie malej ilosci cykloheksanu. Otrzymuje sie 3,2 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 138—140°C.F. 2-piperazyno-4-etylomerkapto-pirydo-[3,2-d]- pirymidyna a). 2-chloro-4-etylomerkapto-pirydo[3,2-d]pirymi¬ dyna Zawiesine 15 g (0,075 mola) 2,4-dwuchloro-piry- do[3,2-d]pirymidyny w 100 1 acetonu zadaje sie w temperaturze —40°C roztworem 3,2 g (0,08 mola) wodorotlenku sodowego i 4,9 g (5,8 ml) merkap- tanu etylowego w 25 ml wody. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej i dodaniu 200 ml wody wytraca sie produkt reakcji, który przekrystalizowuje sie z eteru naftowego. Otrzy¬ muje sie 11,0 g (65% wydajnosci teoretycznej pro¬ duktu) o temperaturze topnienia 101—103°C. b). 2-piperazyno-4-etylomerkapto-'pirydo [3,2-d] - pirymidyna 5 g (0,022 mola) zwiazku otrzymanego jak w przykladzie F a)., oraz 4,7 g (0,055 mola) bezwod¬ nej piperazyny ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w 20 ml dioksanu w ciagu 15 minut. Nastep¬ nie calosc zateza sie, pozostalosc ekstrahuje 2n kwasem octowym i saczy. Z przesaczu straca sie produkt reakcyjny za pomoca 4n lugu sodowego i przekrystalizowuje go z ukladu benzen-cyklo- heksan. Otrzymuje sie 3,6 g (59% wydajnosci teo- 548 8 retycznej) produktu o temperaturze topnienia 98— —101°C.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. 5 Przyklad I. 2-piperazyno-4-tiomorfolino-piry- do[3,2-d]pirymidyna Wrzacym roztworem 30,6 g (0,356 mola) bez¬ wodnej piperazyny w 150 ml dioksanu ekstrahuje 10 sie z kolby ze szlifem 18,0 g (0,0715 mola) 2-chlo- ro-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 162—164°C), co trwa w ciagu okolo 5 godzin. Nastepnie calosc zateza sie, a po¬ zostalosc ekstrahuje sie w warstwach wody i ben- 15 zenu. Pozostalosc po zatezeniu warstwy organicz¬ nej rozpuszcza sie w 300 ml metanolu, przesa¬ cza i ponownie zateza. Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z 600 ml cykloheksanu. Lacznie z obróbka lugów macierzystych otrzymuje sie 2a 17,3 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 144—145°C.Wodzian 'dwuchlorowodórku produktu (krystali¬ zowany z etanolu) wykazuje temperature topnie¬ nia 220—225°J z rozkladem. 25 Wodzian dwubromowodorku wykazuje tempera¬ ture topnienia 114—115°C z rozkladem, a malei- nian produktu (krystalizowany z metanolu) wy¬ kazuje temperature topnienia 190—191°C.Identyczny zwiazek otrzymuje sie z tych samych 30 reagentów na drodze jednogodzinnego ogrzewania do wrzenia w srodowisku 1,2-dwumetoksyetanu.Otrzymuje sie wówczas z wydajnoscia równa 72% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 143—144°G. 35 Przyklad II. 2-(N-karboetoksypiperazyno)-4- tiomorlolino-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu- 40 rze topnienia 162—164°C) i karboetoksypiperazyny wytwarza sie z wydajnoscia równa 83% wydaj¬ nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie¬ nia 153—154°C (z etanolu). 45 Przyklad III. 2-(N-benzoilopiperazyno)-4-tio- morfolino-pirydo [3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C) i benzoilopiperazyny wy- 50 twarza sie z wydajnoscia równa 85% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 168—170°C (z izopropanolu).Przyklad IV. 2-(N-p-toluenosulfonylopiperazy- 55 no)-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C) i p-toluenosulfonylopipe- razyny wytwarza sie z wydajnoscia równa 76% 6o wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 195—196°C (z ukladu benzen — eter naftowy).Przyklad V. 2-(N-metylopiperazyno)-4-tiomor- 65 folino-pirydoi[3,2-d]pirymidyna83 548 9 10 Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C) i N-metylopiperazyny wytwarza sie z wydajnoscia równa 69% wydaj¬ nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie¬ nia 133—135°C (z octanu etylowego). Dwuchloro- wodorek tego produktu wykazuje temperature top¬ nienia 272—274°C z rozkladem (z etanolu).Przyk.lad VI. 2-dwupropanoloamino-4-tiomor- folino-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C) i dwupropanoloaminy wytwarza sie z wydajnoscia równa 50% wydaj¬ nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie¬ nia 115—116°C (z octanu etylowego).Chlorowodorek tego produktu wykazuje tempe¬ rature topnienia 186—188°C (z n-propanolu).Przyklad VII. 2-dwuetanoloamino-4-tiomorfo- ]ino-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie VI z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C) i dwuetanoloaminy wy¬ twarza sie z wydajnoscia równa 72% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 114—115°C (z octanu etylowego).Chlorowodorek tego produktu wykazuje tempe¬ rature topnienia z rozkladem 212^213°C (z meta¬ nolu).Przyklad VIII. 2-piperazyno-4-(l-oksydo-tio- morfolino)-pirydo[3,2-d] pirymidyna Do wrzacego roztworu 36,6 g (0,425 mola) bez¬ wodnej piperazyny w 240 ml dioksanu (lub 1,2- dwumetoksyetanu) dodaje sie w ciagu 1 godziny 24,0 g (0,085 mola) 2-chloro-4-(1-oksydotiomorfoli¬ no)-pirydo[3,2-d]pirymidyny) o temperaturze top¬ nienia 198—200°C z rozkladem). Nastepnie calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2,5 godziny po czym calosc zateza sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 180 ml goracej wody i odsacza sie nieznaczna ilosc nie- rozpuszczonych czastek.Przesacz ekstrahuje sie 8-krotnie porcjami po 50 ml mieszaniny chloroform-metanol (4:1). Kazdy z ekstraktów nastepnie przemywa sie dwukrotnie porcjami po 50 ml wody.Uwolnione w ten sposób od nadmiaru pipera¬ zyny warstwy organiczne laczy sie, suszy i zateza.Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo benzenem, saczy, a produkt przekrystalizowuje nastepnie z octanu etylowego. Otrzymtuje sie 23,8 g (84% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 200—202°C.Dwuchlorowodorek produktu krystalizowany z 80% etanolu wykazuje temperature topnienia 305—307QC z rozkladem.Przyklad IX. 2-(N-metylopiperazyno)-4-(l- oksydotiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- (1-oksydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C z rozkladem) 10 i N-metylopiperazyny wytwarza sie z wydajnos¬ cia równa 82% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 192—194°C (z benzenu).Dwuchlorowodorek produktu krystalizowany 5 z etanolu wykazuje temperature topnienia 260— —261°C z rozkladem.Przyklad X. 2-dwupropanoloamino-4-(l-oksy- do-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- (1-oksydo-tiomorfolino-)-pirydo[3,2-d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C z rozkladem) i dwupropanoloaminy wytwarza sie z wydajnoscia równa 73% wydajnosci teoretycznej produkt o tem- 15 peraturze topnienia 146—148°C (z benzenu).Chlorowodorek produktu wykazuje temperature topnienia 202—203°C (z ukladu etanol-eter).Przyklad XI. 2-(etanolo-heksanoloamino)-4- 20 (1-oksydotiomorfolino)pirydo[3,2-d] pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie VI z 2-chloro-4- (l-oksydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C z rozkladem) i etanolo-heksanoloaminy wytwarza sie z wydaj¬ noscia równa 71% wydajnosci teoretycznej pro¬ dukt, którego chlorowodorek wykazuje temperatu¬ re topnienia 192—193°C (z ukladu etanol-eter ety¬ lowy). 25 30 35 40 50 Przyklad XII. 2-morfolino-4-(l-oksydo-tiomor- folino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- (1-oksydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C z rozkladem) i morfoliny wytwarza sie z wydajnoscia równa 83% wydajnosci produkt o temperaturze topnienia 218—220°C.Chlorowodorek produktu krystalizowany z eta¬ nolu wykazuje temperature topnienia 262—263°C z rozkladem.Przyklad XIII. 2-etylenodwuamino-4-(l-oksy- do-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna 45 Analogicznie jak w przykladzie VIII z 2-chloro- 4-(l-oksydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C z rozkladem) i etylenodwuamin wytwarza sie z wydajnoscia równa 17,5% wydajnosci teoretycznej produkt, któ¬ rego dwuchlorowodorek krystalizowany z ukladu metanol-woda (9:12) wykazuje temperature top¬ nienia 299—300°C z rozkladem.Przyklad XIV. 2-piperazyno-4-(l-oksydo-2- 55 metylo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie VIII z 2-chlo- ro-4-(l-oksydo-2Tmetylotiomorfolino)-pirydo[3,2-d]- pirymidyny (o temperaturze topnienia 196—199°C i piperazyny wytwarza sie z wydajnoscia równa 60 48% wydajnosci teoretycznej produkt o tempera¬ turze topnienia 165—167°C (z ukladu benzen-cy- kloheksan).P r zy k l a d XV. 2-piperazyno-4-morfolino-piry- 65 do[3,2-dl-pirymidyna83 548 11 Analogicznie jak w przykladzie VI z 2-chloro-4- morfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 174—175°C) i szesciowodzianu piperazyny w dwumetylowym eterze glikolu etylenowego wy¬ twarza sie z wydajnoscia równa 74% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 167—168°C (z benzenu).Wodzian dwuchlorowodorku tego produktu kry¬ stalizowany z etanolu wykazuje temperatury top¬ nienia 281—283°C.Przyklad XVI. 2-(N-metylopiperazyno)-4-mor- folino-pirydo[3,2-d] pirymidyna 4,5 g 2-chloro-4-morfolino-pirydo[3,2-d] pirymidy¬ ny (o temperaturze topnienia 174—175°C) ogrzewa sie w temperaturze 110°C z 15 ml N-metylopipe- razyny w ciagu 3,5 godziny. Po ochlodzeniu calosc rozciencza sie woda, odsacza produkt reakcji i po suszeniu ogrzewa go w temperaturze wrzenia z 200 ml cykloheksanu. Z przesaczonego ekstraktu po jego zatezeniu wykrystalizowuje 3,7 g (66% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 142—143°C.Dwuchlorowodorek produktu wykazuje tempera¬ ture topnienia 264—267°C (z etanolu).Przyklad XVII. 2-dwuetanoloamino-4-morfoli- no-pirydo-[3,2-d] pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XXIII z 2-chlo- ro-4-morfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o tempera¬ turze topnienia 174—175°C i dwuetanoloaminy wy¬ twarza sie z wydajnoscia równa 38,6% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 143—145°C (z benzenu lub octanu etylowego).P r z yk l a d XVIII. 2-dwupropanoloamino-4-mor- folino-piryda[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- morfolino-pirydo [3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 174—175°C) i dwupropanoloaminy wy¬ twarza sie produkt o temperaturze topnienia 112— ^113°C (z czterochlorku wegla).Przyklad XIX. 2-etanolo-heksanoloamino-4- morfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- morfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 174—175°C) i etanolo-heksanoloaminy wytwarza sie z wydajnoscia równa 53% wydaj¬ nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie¬ nia 100—102°C (z octanu etylowego).Przyklad XX. (+)-2-piperazyno-4(2-metylo- morfolino)-pirydo [3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z (+)-2-chlo- ro-4-(2-metylomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 96—98°C) i piperazyny wy¬ twarza sie z wydajnoscia równa 70% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 135—137°C (z cykloheksanu) i o wspólczynniku stracalnosci (a)20 =+43° (c=l,0 w metanolu).Pólwodzian dwuchlorowodorku tego produktu wykazuje temperature topnienia 172°C (z etanolu) i wspólczynnik skrecalnosci (a) 20 =+42° (c=0,91 w wodzie). 12 Przyklad XXI. (—)2-piperazyno-4-(2-metylo- morfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z (—)-2-chlo- ro-4-(2-metylomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o 5 temperaturze topnienia 99°C) i piperazyny wytwa¬ rza sie z wydajnoscia równa 73% wydajnosci teo¬ retycznej produkt o temperaturze topnienia 134— —136°C (z cykloheksanu) i o wspólczynniku (a) 20 = _43)5o (c=i,o w metanolu). io Pólwodzian dwuchlorowodorku tego produktu wykazuje temperature topnienia 170—172°C (z eta¬ nolu) i wspólczynnik (a) 20 = —39,5Ó (c=0,75 w wodzie).Przyklad XXII. 2-piperazyno-4-piperydyno- pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- piperydyno-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 115—118°C) i piperazyny w dwume¬ tylowym eterze glikolu etylenowego wytwarza sie z .wydajnoscia równa 72% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 113—114,5°C (z cykloheksanu). 20 25 Przyklad XXIII. 2-dwupropanoloamino-4-pi- perydyno-pirydo[3,2-d]piTymidyiia Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- piperydyno-pirydo [3,2-d] pirymidyny (o temperatu¬ rze topnienia 115—118°C) i dwupropanoloaminy wy¬ twarza sie z wydajnoscia równa 66% wydajnosci teoretycznej i produkt o temperaturze topnienia 98—100°C (z ukladu octan eylowy-eter nafto¬ wy 2:1). 35 40 Przyklad XXIV. 2-piperazyno-4-(l,l-dwuoksy- dotiomorfolino) pirydo[3,2-d] pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- (1,1 -dwuoksydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d] pirymidy¬ ny (o temperaturze topnienia 256—258°C) i pipera¬ zyny wytwarza sie z wydajnoscia równa 75% wy¬ dajnosci teoretycznej produkt o temperaturze top¬ nienia 208—210°C (z etanolu).Dwuchlorowodorek produktu wykazuje tempera¬ ture topnienia z rozkladem 328—330°C (z ukladu etanol-woda 8:2).Przyklad XXV. 2-tiomorfolino-4-(N-karboeto- ksy-piperazyno) -pirydo[3,2-d]pirymidyna 50 Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro -4- (N-karboksy-piperazyno)-pirydo[3,2-d]pirymidyny/(o temperaturze topnienia 120—123°C) i tiomorfoliny wytwarza sie z wydajnoscia równa 80% wydaj¬ nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie- „ nia 171,5—172,5°C (z octanu etylowego). 55 Przyklad XXVI. 2-piperazyno-4-tiomorfolino- pirydo[3,2-d]pirymidyna 2 g 2-metylomerkapto-4-tiomorfolino-pirydo- 60 [3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 107— —109°C) i 3,1 g bezwodnej piperazyny ogrzewa sie w zatopionej rurze w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 200°C. Po ochlodzeniu zawartosc rury ekstrahuje sie w warstwach wody i chloroformu, 65 warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy13 i zateza. Pozostalosc rozpuszcza isie w 20 ml meta¬ nolu i saczy.Przesacz zateza sie, a zasade straca sie w po¬ staci soli z kwasem maleinowyim. Otrzymuje sie 2,0 g (64% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 190—191°C.Przyklad XXVII. 2-piperazyno-4-tiomorfolino- pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XXVI z 2-ety- lomerkapto-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 83—85°C) i piperazyny w temperaturze 200°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 63% wydajnosci teoretycznej produkt, któ¬ rego maleinian wykazuje temperature topnienia 190—191°C.Przyklad XXVIII. 2-piperazyno-4-(1-oksydo- tiomorfolino)-pirydo [3,2-d] pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XXVII z 2-mety- lo-sulfinylo-4-(1-oksydo-tiomorf olino)pirydo[3,2-dl- pirymidyny (o temperaturze topnienia 218—221°C z rozkladem) i piperazyny na drodze dwugodzin¬ nego ogrzewania w temperaturze wrzenia w dio¬ ksanie wytwarza sie z wydajnoscia równa 54% wydajnosci teoretycznej produkt, którego dwuchlo- rowodorek wykazuje temperature topnienia 307— —309°C z rozkladem.Przyklad XXIX. 2-piperazyno-4-(l-dwuoksy- do-tiomorfolino)pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie VI z 2-metano- sulfonylo-4- (1,1-dwuoksydo-tiomorfolino)pirydo- [3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 268— —270°C) i piperazyny na drodze 6 godzinnego ogrzewania w temperaturze wrzenia w dioksanie otrzymuje sie z wydajnoscia równa 64% wydaj¬ nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie¬ nia 208—210°C, którego dwuchlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 328—330°C z rozkla¬ dem.Przyklad XXX. 2-piperazyno-4-tiomorfolino- pirydo{3,2-d]pirymidyna 2,5 g 2-fenoksy-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]piry¬ midyny (o temperaturze topnienia 166,5—168°C) i 4,4 g bezwodnej piperazyny ogrzewa sie w za¬ topionej rurze w temperaturze 200°C w ciagu 8 godzin. Po ochlodzeniu zawartosc rury ekstrahuje sie w warstwach wody i octanu etylowego i od¬ sacza trudno rozpuszczalne czastki. Warstwe orga¬ niczna w celu usuniecia fenolu przemywa sie roz¬ cienczonym lugiem sodowym, suszy i zateza. Po przekrystalizowaniu pozostalosc z ukladu benzen- cykloheksan otrzymuje sie 600 mg (25% wydaj¬ nosci teoretycznej) krystalicznego produktu o tem¬ peraturze topnienia 137,5—140°C. Maleinian tego produktu wykazuje temperature topnienia 190— 191°C (z metanolu).Przyklad XXXI. 2-(N-karboetoksypiperazyno)- 4-(tiomorfolino-piry do[3,2-d]pirymidyna 100 mg (0,0031 mola) 2-!(N-ikarboetoksypiperazy- _no)-4 tchloropirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze 1548 14 topnienia 138—140°C) rozpuszcza sie w 1 ml eta¬ nolu i zadaje 100 mg (0,010 mola) tiomorfoliny.Po uplywie 2 godzin produkt reakcji straca sie za pomoca dodania wody i przekrystalizowuje z eta- 5 nolu. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 100 mg (83% wydajnosci teoretycznej) produkt o tempera¬ turze topnienia 153—154°C.Przyklad XXXII. 2-(N-karboetoksypiperazy- 10 no)-4-(tiomorfolino)pirydó[3,2-d]pirymidyna 500 mg 2-(N-karboetoksypiperazyno)-4-etylomer- kapto-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top¬ nienia 101—102°C) i 730 mg tiomorfoliny ogrzewa sie w temperaturze 150°C na lazni olejowej w cia- 15 gu 7 godzin, po czym produkt reakcji ekstrahuje sie w warstwach wody i octanu etylowego, a czesc produktu zawarta w warstwie octanu etylo¬ wego chromatografuje sie na 20 g zelu krzemion¬ kowego za pomoca octanu etylowego, otrzymujac 20 120 mg (22% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 153—154°C.Przyklad XXXIII. 2-(N-karboetoksypiperazy- no)-4-tiomorfolino-piry do[3,2-d]pirymidyna 25 70 mg 2-(N-karboetoksypiperazyno)-4-etanosulfo- nylopirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze top¬ nienia 156°C z rozkladem) i 100 mg tiomorfoliny ogrzewa sie w 1 ml dioksanu w temperaturze 80°C w ciagu 5 godzin. Po zatezeniu, ekstrahowa- 30 niu w warstwach wody i octanu etylowego, czesc produktu zawarta w warstwie octanu etylowego chromatografuje sie na 15 g zelu krzemionkowego za pomoca octanu etylowego, otrzymujac 20 mg (30% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe- 35 raturze topnienia 153—154°C.Przyklad XXXIV. 2-piperazyno-4-(1-oksydo- tiomorfolino) -pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XXXII z 2-pi- perazyno-4-etylomerkapto-pirydo- [3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 98—101°C) i 1-tlenku tiomorfoliny w dioksanie na drodze ogrzewania w temperaturze 150°C w ciagu 8 godzin wytwarza sie z wydajnoscia równa 23% wydajnosci teore¬ tycznej produkt o temperaturze topnienia 200— 45 —202°C.Przyklad XXXV. 2-tiomorfolino-4-piperazyno- pirydo[3,2-d] pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XXXI z 2-tio- 50 morfolino-4-chloro-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 138—140°C) i piperazyny w metanolu w temperaturze pokojowej wytwarza sie z wydajnoscia równa 63% wydajnosci teoretycz¬ nej produkt o temperaturze topnienia 155—156°C 55 (z metanolu).Przyklad XXXVI. 2-tiomorfolino-4-piperazy- no-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XXVI z 2-tio- 60 morfolino-4-etylomerkaptopirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 119—120°C) i piperazyny o temperaturze 200°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 11% wydajnosci teoretycznej produkt, któ¬ rego dwuchlorowodorek wykazuje temperature 65 topnienia 278—280°C (z n-propanolu).15 Przyklad XXXVII.. 2-(l-oksydotiomorfolino)- 4-piperazynoHpirydo[3,2-d]piryimidyna Analogicznie jak w przykladzie XXVI z 2-(l- oksydotiomorfolino)-4-etylomerkaptopi!rydo[3,2-d] - pirymidyny (o temperaturze topnienia 199—200°C) i piperazyny w temperaturze 200°C wytwarza sie produkt, którego dwuchlorowodorek wykazuje tem¬ perature topnienia 294—296°C, z wydajnoscia rów¬ na 18% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVIII. 2-(N-benzoilopiperazyno- 4-(l-oksydotiomorfolino)pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- (1-oksydo-tiomorfolino) -pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C z rozkladem) i N-benzoilopiperazyny wytwarza sie produkt o temperaturze topnienia 256—258°C (z octanu etylowego).Przyklad XXXIX. 2-(N^karboetoksypiperazy- no)-4- (1-oksydo-tiomorfolino)pirydo [3,2-d]pirymi- dyma Analogicznie jak w przykladzie z 2-chloro-4-(l- oksydo-tiomorfolino)-piryda[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 198—200°C) i N-karboeto- ksypiperazyny wytwarza sie produkt, o tempera¬ turze topnienia 206—207°C (z etanolu).Przyklad XL. 2,4-bis-tiomorfolino-pirydo{3,2- djpirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I z 2-chloro-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyny i tiomorfoliny wytwarza sie z wydajnoscia równa 49% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 134— 135°C (z etanolu).Przyklad XLI. 2,4-bis(N-karboetoksypiperazy- no)-pirydo-[3,2-d] pirymidyna 2,0 g (0,010 mola) 2,4-dwuchloropirydo[3,2-d]-pi¬ rymidyny w 10 ml dioksanu zadaje sie 7,1 g (0,045 mola) karboetoksypiperazyny. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej.Powstalej 2-chloro-4-(N-karboetoksypiperazyno)-pi- 'rydo[3,2-d]pirymidyny nie wyodrebnia sie, ogrze¬ wajac ja nastepnie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc za- teza sie, a pozostalosc zadaje sie woda, przy czym powoli krystalizuje produkt reakcji. Po odsacze¬ niu i wysuszeniu ogrzewa sie go w temperaturze wrzenia w duzej ilosci eteru naftowego. Otrzymu¬ je sie 2,2 g (50% wydajnosci teoretycznej) krysta¬ licznego produktu o temperaturze topnienia 120— —122°C.Przyklad XLII. 2-(N-acetylopiperazyno)-4-tio- morfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyna 6,3 g (0,020 mola) 2-piperazyno-4-tiomorfolino- pirydo[3,2-d]pirymidyny rozpuszcza sie w 40 ml dioksanu, zadaje 2,9 ml (0,030 mola) bezwodnika octowego, a nastepnie wkrapla 3,0 g (0,030 mola) trójetyloaminy. Po 3 godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej calosc rozciencza sie woda, odsacza wytracony produkt reakcji i przekrystali- zowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 4,6 g (65% 16 wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 158—159°C.Przyklad XLIII. 2-(N-metanosulfonylopipera~ 5 zyno)-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XLII z 2-pipe- razyno-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-dlpirymidyny i chlorku metanosulfonylu w dioksanie i w obec¬ nosci pirydyny wytwarza sie z wydajnoscia rów- io na 66% wydajnosci teoretycznej produkt p tempe¬ raturze topnienia 218—219°C (z benzenu).Przyklad XLIV. 2-(N-formylopiperazyno)-4- tiomorfolino-pirydo[3,2-dlpirymidyna 15 9,5 g 2-piperazyno-4-tiomorfolino-pirydo[3,2-d]-pi¬ rymidyny lacznie z 7,5 g kwasu mrówkowego ogrzewa sie w 120 ml toluenu w ciagu 90 minut pod oddzielaczem wody. Nastepnie toluen oddesty- lowuje sie pod próznia, a pozostalosc ogrzewa sie 20 razem z octanem etylowym w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Czastki nierozpuszczal¬ ne odsacza sie, a przesacz zadaje eterem nafto¬ wym, przy czym wykrystalizowuje produkt reak¬ cji, który oczyszcza sie droga przekrystalizowania 25 z izopropanolu. Otrzymuje sie 7,3 g (71% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 129,5—131°C.Przyklad XLV. 2-(N-formylopiperazyno)-4-(l~ 80 oksydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna 5,6 g (20 milimoli) 2-chloro-4-(l-oksydo-tiomor- folino)-piryda[3,2-d]pirymidyny i 4,8 g (42 milimo- le) N-formylopiperazyny ogrzewa sie w dioksanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik odpedza sie pod próznia, a otrzymana pozostalosc zadaje sie woda.Warstwe wodna ekstrahuje sie chlorkiem metyle¬ nu, warstwe organiczna przemywa sie woda, su¬ szy, przesacza i zateza pod próznia. Po przekrysta¬ lizowaniu, otrzymanej pozostalosci z 35 ml octanu etylowego otrzymuje sie 5,6 g (77,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 161—163°C. Po ponownym przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie substancje o tempe- 45 raturze topnienia 165—166°C.Przyklad XLVI. 2-(N-aminokarbonylopipera- zyno)-4-(l-oksydo-tiomorfolino)pirydo[3,2-d]pirymi- so dyna Roztwór 8,0 g (0,020 mola) dwuchlorowodorku 2-piperazyno-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pirydo- [3,2-d]pirymidyny w 40 ml wody zadaje sie 1,9 g (0,023 mola) cyjanianu potasowego. Po 15 godzin- B5 nym pozostawieniu w temperaturze pokojowej ca¬ losc ogrzewa sie jeszcze w temperaturze 40°C w ciagu 30 minut, a nastepnie alkalizuje lugiem so¬ dowym i odsacza produkt reakcji.Otrzymuje sie 5,8 g produktu o temperaturze 60 topnienia 230—231°C. Chlorowodorek z etanolowe- go roztworu kwasu solnego otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia 6 g (73% wydajnosci teoretycznej). Wy¬ kazuje on po przekrystalizowaniu z ukladu etanol- woda (9:1) temperature topnienia 190—192°C 65 kladem).83 548 17 18 Przyklad XLVII. 2-dwuetanoloamino-4-(l-o- ltsydo-tiomorfolino)-pirydo[3,2-d]pirymidyna 5,6 g (0,020 mola) 2-chloro-4-{l-oksydo-tiomorfo- lino)-piryda[3,2-d]pirymidyny i 5^ g (0,050 mola) dwuetanoloaminy ogrzewa sie w 40 ml dioksanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia, a pozostalosc zadaje sie woda i produkt reakcji ekstrahuje sie chloroformem. Otrzymuje -krystalizowanego z etanolu, o temperaturze topnie¬ nia 232—233°C.(Przyklad XLVIII. 2-piperazyno-4-(l-oksydo- iiomorfolino)-6-metylopirydo[3,2-d] pirymidyna Za pomoca wrzacego pod chlodnica zwrotna roz¬ tworu 3,9 g (0,045 mola) bezwodnej piperazyny ^w 30 ml dioksanu ekstrahuje sie z ampulki 2,6 g (0,0095 mola) 2-chloro-4-(l-oksydotiomorfolino)-6- metylopirydo[3,2-d]pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 228—229°C w ciagu 2,5 godziny.Nastepnie calosc zateza sie, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w wodzie, a wytracony produkt odsacza sie. Przesacz ekstrahuje sie 10-krotnie porcjami po 20 ml ukladu chloroform-metanol (3:1), a kaz¬ dy ekstrakt przemywa sie dwukrotnie porcjami po 20 ml wody. Po suszeniu i zatezeniu polaczo¬ nych ekstraktów otrzymuje sie 2,8 g (68% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 192—194°C. Dwuchlorowodorek (o tempera¬ turze topnienia 222—224°C z rozkladem) otrzymu¬ je sie z roztworu izopropanolowego przez dodanie izopropanolowego roztworu kwasu solnego.Przyklad XLIX. 2-(N-benzoilopiperazyno)-4- (l-oksydo-tiomorfolino)-6-metylopirydo[3,2-d] piry¬ midyna 2,96 g (0,010 mola) 2-chloro-4-(l-eksydotiomorfo- lino)-pirydo[3,2-d]pirymidyny i 5,70 g (0,030 mola) N-benzoilo-piperazyny ogrzewa sie w 20 ml dio¬ ksanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie calosc roz¬ ciencza sie 40 ml wody, odsacza produkt reakcji i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 88% wydajnosci teoretycznej pro¬ dukt o temperaturze topnienia 230—231°C.Przyklad L. 2-piperazyno-4-tiomorfolino-6- metylo-pirydo[3,2^d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 2-chlo- ro-4-tiomorfolino-6-metylopirydo[3,2-d]pirymidyny dzianu piperazyny w temperaturze 60—100°C otrzy¬ muje sie z wydajnoscia równa 26% wydajnosci teoretycznej produkt, którego wodzian chlorowo¬ dorku wykazuje temperature topnienia 304—*306°C (z metanolu).Przyklad LI. 2-(N-karboetoksypiperazyno)-4- tiomorfolino-6-metylopirydoi[3,2-d]piperazyna Analogicznie jak w przykladzie XLIX z 2-chlo- ro-4-tiomorfolino-6-metylopirydoi[3,2-d]pirymidyny -etoksypiperazyny w dioksanie wytwarza sie z wy-. dajnoscia równa 71% wydajnosci teoretycznej pro¬ dukt o temperaturze topnienia 115—116°C (z cy¬ kloheksanu). 5 Przyklad LII. 2-piperazyno-4-(l,l-dwuoksydo- tiomorfolino)-6-metylopirydoi[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XDVTII z 2- chloro-4-(l,ldwuoksydotiomorfolino)-6-metylopiry- do[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia io 286—288°C) i piperazyny w eterze glikolu dwu- metylowego wytwarza sie z wydajnoscia równa 75% wydajnosci teoretycznej produkt o tempera¬ turze topnienia 190—192°C (z wody).Dwuchlorowodorek krystalizowany z ukladu 15 etanol-woda (85:15) wykazuje temperature topnie¬ nia 235° (z rozkladem).Przyklad LIII. 2-tiomorfolino-4-(N-karboeto- ksypiperazyno) -6-metylo-pirydoi[3,2-d]pirymidyna 20 Analogicznie jak w przykladzie XLIX z 2- chlo- ro-4-(N-karboetoksypiperazyno)-6-metylo-pirydo-, [3,2-d]pkymidyny (o temperaturze topnienia 172— —173°C) i tiomorfoliny we wrzacym dioksanie wytwarza sie z wydajnoscia równa 90% wydaj- 25 nosci teoretycznej produkt o temperaturze topnie¬ nia 157—158°C (z octanu etylowego).Przyklad LIV. 2-piperazyno-4-morfolino-6- metylo-pirydo[3,2-d]pirymidyna 30 Analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 2- chloro-4-morfolino-6-metylo-pirydo[3,2-d]pirymidy- ny (o temperaturze topnienia 146—149°C) i pipe¬ razyny we wrzacym dioksanie wytwarza sie z wy¬ dajnoscia równa 65,5% wydajnosci teoretycznej 35 produkt, którego dwuchlorowodorek krystalizowany z etanolu wykazuje temperature topnienia 320— —322°C (z rozkladem).Przyklad LV. 2-(N-metylopiperazyno)-4-mor- 40 folino-6-metylo-pirydoi[3,2-d] pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XLIX z 2-chlo- ro-4-morfolino-6-metylo-pirydo[3,2-d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 146—149°C) na drodze ogrzewania z nadmiarem N-metylo-piperazyny w 45 temperaturze 100°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 66% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze 128—130°C (z eteru naftowego).Dwuchlorowodorek krystalizowany z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 202—204°C (z roz- 50 kladem).Przyklad LVI. 2,4-bis-tiomorfolino-6-metylo- pirydo[3,2-dlpirymidyna 1 g (0,0036 mola) 2,4-dwuchloro-6-metylo-pirydo- 55 [3,2-d]-pirymidyny (o temperaturze topnienia 152— —154°C; temperatura topnienia wedlug literatury 138°C) w 10 ml dioksanu zadaje sie 1,8 g (0,018 mola) tiomorfoliiny, pozostawia :w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i ogrzewa nastepnie w 60 ciagu 5 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po rozcienczeniu woda, calosc ekstrahuje sie oc¬ tanem etylowym, a pozostalosc po zatezeniu eks¬ traktu octanowego przekrystalizowuje sie z ete- 65 ru naftowego, a nastepnie z etanolu. Otrzymuje83 548 19 20 sie 600 mg produktu o temperaturze topnienia 112—114°C.Przyklad LVII. 2-piperazyno-4-(l-oksydo-tio- morfolino)-6-metylo-pirydo[3,2-d]pirymidyna 5 450 mg (0,00128 mola) 2-fenoksy-4-(l-oksydo-tio- morfolino)-6-metylo-pirydo[3,2-cl]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 172—173°C) i 430 mg (0,005 mola) bezwodnej piperazyny ogrzewa sie w cia¬ gu nocy w temperaturze 200°C. Pozostalosc eks- io trahuje sie w warstwach wody i chlorku mety¬ lenu, warstwe organiczna przemywa sie lugiem sodowym, suszy i zateza a produkt (42% wydaj¬ nosci teoretycznej) przeksztalca sie w wodzian dwuchlorowodorku o temperaturze rozkladu 218— 15 —222°C.Przyklad LVIII. 2-piperazyno-4-tiomorfolino- 6-metylo-pirydo[3,2-d]pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie LVII na dro- 2o dze 20 godzinnego ogrzewania w temperaturze 200°C 2-etylomerk!apto-4-l3ioimorfolino-6-metylo-piry- do[3,2-d] pirymidyny (o temperaturze topnienia 100—101°C) z 5 molowym nadmiarem bezwodnej piperazyny wytwarza sie z wydajnoscia równa 25 48% wydajnosci teoretycznej produkt, którego wo¬ dzian chlorowodorku krystalizowany z metanolu wykazuje temperature topnienia 302—304°C.Przyklad LIX. 2-piperazyno-4-(l,l-dwuoksydo- tiomorfolino)-6-metylo-pirydo[3,2-d]pirymidyna 30 Analogicznie jak w przykladzie XLIX z 2-meta- nosulfonylo-4-(l,l-dwuoksydotiomorfolino)-6-mety- lo-pirydo[3,2-d]pirymidyny (o temperaturze topnie¬ nia 208—209°C) i bezwodnej piperazyny na dro¬ dze 5 godzinnego ogrzewania w dwumetyloforma- midzie wytwarza sie z wydajnoscia równa 61% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 191—193°C (z wody). PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 40 1. Sposób wytwarzania nowych pirydo[3,2-d]pi- rymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja ewentualnie 45 podstawiona nizsza grupa alkilowa grupe morfo- linowa, tiomorfolinowa, 1-oksydo-tiomorfolinowa, 1,1-dwuoksydo-tiomorfolinowa, piperydynowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa acylowa, karbamylowa lub nizsza grupa alkilowa grupe piperazynowa, gru- 50 pe dwualkanoloaminowa lub alkilenodwuaminowa, a R8 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej po- 55 dane znaczenie, jeden z symboli Z1 lub Z2 ozna¬ cza grupe dajaca sie wymienic, taka jak atom chlorowca lub podstawiona grupa alkilowa, arylo¬ wa lub aryloalkilowa grupe hydroksylowa, mer¬ kapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, a drugi z 60 symboli Zx lub Z2 ma znaczenie podane wyzej dla Rj lub R2, poddaje sie w temperaturze 0— —250°C reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Rj i R2 maja podane znaczenie, i w przy¬ padku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, 65 w którym Rx i/lub R2 oznacza wolna grupe pipe¬ razynowa, grupe te ewentualnie acyluje sie, i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza w jego dopuszczalna farmakologicznie sól z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rx oznacza podstawiona w polozeniu 4 grupa formylowa, acetylowa, kar¬ bamylowa lub metylosulfonylowa grupe piperazy¬ nowa lub dwuetanoloaminowa, a R2 oznacza gru¬ pe tiomorfolinowa lub 1-oksydo-morfolinowa oraz zwiazek o wzorze ogólnym 2, W którym Ra ozna¬ cza wodór, a jeden z symboli Z1 lub Z2 oznacza dajaca sie wymienic grupe taka jak atom chlo¬ rowca, podstawiona grupa alkilowa arylowa lub aralkilowa, grupa hydroksylowa, merkapto, sulfi¬ nylowa lub sulfonylowa, a drugi z symboli Zt lub Z2 ma znaczenie podane wyzej dla R± wzgled¬ nie R2.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rt i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa grupe morfolinowa, tiomorfolino¬ wa, 1-oksydo-tiomorfolinowa, 1,1-dwuoksydotiomor- folinowa, piperydynowa, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 grupa acylowa lub nizsza grupa alkilowa grupe piperazynowa, dwualkanoloamino¬ wa lub alkalenodwuaminowa oraz zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe mety¬ lowa, jeden z symboli Zx lub Z2 oznacza dajaca sie wymienic grupe taka jak atom chlorowca, pod¬ stawiona grupa alkilowa, arylowa lub aralkilowa grupa hydroksylowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, a drugi z symboli ZA lub Z2 ma znaczenie takie jak Ri wzglednie R2.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupa alkilowa grupe morfolinowar tiomorfolinowa, 1-oksydo-tiomorfolinowa, 1,-dwu- oksydo-tiomorfolinowa, piperydynowa ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 grupa acylowa lub nizsza grupa alkilowa grupe piperazynowa, grupe dwualkanoloaminowa lub alkilenodwuaminowa oraz zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym jeden z symboli Z± lub Z2 oznacza dajaca sie wymienic grupe, taka jak atom chlorowca, podstawiona gru¬ pa alkilowa, arylowa lub aralkilowa grupa hydro¬ ksylowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, a drugi z symboli Z± lub Z2 ma znaczenie takie jak RL wzglednie R2.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady orga¬ nicznej.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—110°C w przypadku, gdy Zt oznacza atom chlorowca lub podstawiona rodnikiem alkilowym, arylowym lub aryloalkilowym grupe sulfinylowa lub sulfonylowa.21

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w temperaturze 150—200°C w przypadku, gdy Z1 oznacza podsta¬ wiona grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa grupe hydroksylowa lub merkapto.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w temperaturze 548 22 0—40°C w przypadku, gdy Z2 oznacza atom chlo¬ rowca, podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa grupe sulfinylowa lub sulfonylowa. s

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w temperaturze 80—150°C w przypadku, gdy Z2 oznacza podsta¬ wiona grupa alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa.83 548 Wzór 1 Wzór 2 H-R| albo H-R2 Wzór 3 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 841/76 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL