Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania pochodnych 1-winylokarbonylo-piperazyny o dzialaniu przeciwbólowym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych piperazyny dzialajacych przeciw- bólowo o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom /woldOiru, grupe aflkilowa o 1—4 atenach wegla, ko¬ rzystnie o 1—2 atoniach wegla, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma atomami chlorowca, korzystnie-fluoru, chloru lub bromu, albo jedna lub dwoma grupami alkilowy¬ mi i/lub alkoksylowymi kazdorazowo o 1—4 ato¬ mach wegla, korzystnie kazdorazowo o 1—2 ato¬ mach wegla, R*, R8 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie kazdorazowo atom wodoru, grupe alkilowa lub alkofesylowa kazdorazowo o 1—4 atomach wegla, korzystnie o 1—2 atomach wegla, lub atom chlorowca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu i R5 oznacza grupe alkilowa o 1—2 atomach weg¬ la lub grufce fenylowa, oraz zwiazków addycyj¬ nych tych piperazyn z fizjologicznie nieszkodli¬ wymi kwasami.Znana jest reakcja aldehydów beta-chlorowiny- lowych z drugorzedowymi aminami z wytworze¬ niem odpowiednich aldehydów beta-aminowinylo- wyoh (Arnold Z., Zemlicka J., Collection Czecho- slovak Chemical Communications 24, 2385 (1959)).O mozliwosciach zastosowania tych substancji nic jednak nie jest wiadomo, zwlaszcza nieznane jest ich dzialanie farmakologiczne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu lub chloru i Rh R2, Rs i R4 maja wyzej po- 10 15 20 25 30 dane znaczenie, poddaje sie reakcji w rozpuszczal¬ nikach niewodnych korzystnie z 1—3 molowymi równowaznikami bezwodnego zwiazku piperazyny o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane zna¬ czenie i otrzymane zwiazki ewentualnie przepro¬ wadza sie za pomoca fizjologicznie nieszkodli¬ wych kwasów w ich sole.Jako rozpuszczalniki niewodne stosuje sie np. alkohol etylowy, acetonitryl, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, korzystnie rozpuszczalniki takie, jak bezwodny benzen, toluen, lub ksylen.Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 20— 140°C, przy czasie trwania reakcji od 2 godzin do kilku dni, korzystnie przez 3—8-godzinne ogrze¬ wanie w temperaturze 80—120°C. Mozna przy tym równiez prowadzic reakcje w atmosferze ga¬ zu obojetnego, ewentualnie w obecnosci aminy trzeciorzedowej, np. trójetyloaminy, lub nadmiaru pochodnej piperazyny. Zwiazki o wzorze 1, podob¬ nie jak ich sole^ sa krystaliczne.Zwiazki wedlug wynalazku o wzorze 1, które zawieraja w czasteczce jednoczesnie grupe fun¬ kcyjna karbonylowa i enaminowa, odznaczaja sie zaskakujaca dla tej klasy zwiazków stabilnoscia.Sa one np. odporne na dzialanie wodnych roztwo¬ rów kwasu octowego, podczas gdy na ogól ena- miny w obecnosci wody ulegaja rozszczepieniu juz pod wplywem katalitycznych ilosci kwasów organicznych. W szczególnosci zwiazki wedlug wynalazku o wzorze 1, w których R5 oznacza niz- 82 6433 sza grupe alkilowa, tworza trwale sole krystalicz¬ ne z szeregiem dwuzasadowych kwasów organicz¬ nych, np. fumarowym, szczawiowym lub burszty¬ nowym. Równiez z kwasem metanosulfonowym lub 2 n kwasem siarkowym mozna otrzymac z bardzo dobra wydajnoscia trwale sole krysta¬ liczne.Zwiazki wedlug wynalazku i ich fizjologicznie nieszkodliwe sole odznaczaja sie cennymi wlasci¬ wosciami przeciwbólowymi. Dla przykladu porów¬ nano wodorosiarczan l-/l,2-dwufenylo-2-formylo- winylo/-4^metylopiperazyny (zwiazek A) i meta- nosulfonian l-[l-74-metoksyfenylo/-2-/4-metoksy- fenyloA-2-formylowinylo]-4-metylopdperaizyny (zwia¬ zek B) z aminofenazonem (zwiazek wzorcowy) w nastepujacych:* warunkach doswiadozalnych: Próba 1: Próba wrazliwosci na ból'pod wply¬ wem bodzca termicznego u myszy (metoda pro¬ mieniowania cieplnego wedlug: Ther L. i wspól¬ pracownicy, Deutsche Apotheker-Zeitung 103, 514 (1963».Próba 2: Próba na goracej plytce na myszy (plytka miedziana o temperaturze 56°C) (wedlug: Woolfe G., Mc Donald A.D., J. Pharmacol. Exp.Ther. 80, 300 (1944)).W zalaczonej tablicy EDM oznacza okreslona graficznie przecietna jednorazowa dawke-substan¬ cji czynnej w miligramach na 1 kg ciezaru ciala dla kazdorazowo 60 zwierzat, przy której 50% zwie¬ rzat wykazuje czas reakcji na ból, przedluzony o co najmniej 100% w porównaniu z czasem reakcji przed zaaplikowaniem srodka zwierzetom.Tablica l Substancja czynna Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek wzorcowy Próba 1 (promieniowanie cieplne) J doustnie 85 mg/kg 82 mg/kg 400 mg/kg podskórnie EDM 51 mg/kg 76 mg/kg 110 mg/kg Próba 2 (goraca plyta) podskórnie EDjt -55. mg/kg 74 mg/kg 177 mg/kg Na podstawie podanych wyników widoczne jest, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynala¬ zku pod wzgledem swych wlasciwosci przeciwbó¬ lowych wyraznie przewyzszaja substancje wzor¬ cowa.Zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac w preparatach farmaceutycznych o dzialaniu prze¬ ciwbólowym, a mianowicie w polaczeniu z pow¬ szechnie uzywanymi w farmacji nosnikami, roz- . puszczalnikami lub srodkami wiazacymi.Do doustnego aplikowania stosuje sie proszki, tabletki, drazetki lub kapsulki, -zawierajace sro¬ dek przeciwbólowy w dozach 0,05—0,5 g, korzysta nie 0,1—0,3 g na dawke jednostkowa, w miesza-* ninie z nosnikami, np. cukrem mlekowym, skro¬ bia, talkiem, weglanem magnezowym, kwasem krzemowym lub podobnymi.Do aplikacji pozajelitowej stosuje sie zwiazki 82 643 4 wedlug wynalazku korzystnie w postaci roztwo¬ rów izotonicznych. L Zwiazki wedlug wynalazku o dzialaniu przeciw¬ bólowym mozna takze stosowac w kombinacji 5 z innymi srodkami leczniczymi. Naleza do nich np. obok innych srodków przeciwbólowych, srodki przeciwgoraczkowe, jak kwas acetylosalicylowy, N-acetylo-p-aminofenol, fenacytyna, pochodne pi- razolonu, etoksybenzamid lub ewentualnie pochod- 10 ne puryny, np. kofeina.Przyklad I. a. Wytwarzanie l-/l,2-dwufenylo-2-formylowi- nylo/-4Hmetylopiperazyny. 0,3 mola, tj. 73 g alde- 15 hydu 3-chloro-2,3-dwufenyloakrylowetgo (wytwo¬ rzonego wedlug: Weissenfels M. i wspólpracowni¬ cy, Z. Chem. 6, 472 (1966)) gotuje sie z 0,6 mola, tj. 60 g N-metylopiperazyny w 500 ml bezwodne¬ go benzenu w ciagu 4 godzin pod chlodnica 20 zwrotna. Produkt reakcji pozostawia s'ia nastep¬ nie w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przemywa sie dwukrotnie za pomoca o- kolo 200 ml 2 n NaOH i wody, a rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia. Pozostalosc rozpu- 25 szcza sie w 300 ml eteru dwuizopropylowego przez dodanie octanu etylu w temperaturze wrze¬ nia. Po ochlodzeniu wydziela sie 73 g jednorod¬ nych wedlug analizy metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej krysztalów o temperaturze topnie- 30 nia 142°C z wydajnoscia 80% wydajnosci teore¬ tycznej. b. W ten sam sposób otrzymuje sie z 0,3 mola, tj. 86,5 g aldehydu 3-bromo-2,3-dwufenyloakrylo- wego przez reakcje z 0,6 mola, tj. 60 g N-metylo- 35 piperazyny 60,3 g krysztalów o temperaturze top¬ nienia 142°C z wydajnoscia 65% wydajnosci teo¬ retycznej.Aldehyd/ 3-bromo-2,3-dwufenylo^krylóiwf otrzy¬ muje sie wedlug Arnold Z., Holy A., Collection 40 Czechoslovak. Chemical Communications 26, 3059 (1961) z dwumetyloformamidu, trójbromku fosforu i dezoksybenzoiny w trójchloroetylenie. Tempera¬ tura topnienia 166°C. c. 0,05 mola, tj. 15,3 g zwiazku otrzymanego tf wedlug przykladu la lub Ib rozpuszcza sie w 150 ml CHClj. Mieszajac, wkrapla sie 49 ml 2 n H2S04. Po okolo 1-godzinnym mieszaniu roztwór krzepnie na papke krystaliczna, która odsacza sie i przemywa kolejno chloroformem, eterem dwu- 50 izopropylowym i niewielka iloscia zimnego meta¬ nolu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 15 g wodoro¬ siarczanu l-/l,2-dwufenylo-2-formylowinylo/-4- -metylopiperazyny o temperaturze rozkladu po¬ wyzej 210°C. 59 Przyklad II. Wytwarzanie metanosiarczanu, bursztynianu i fumaranu l-/l,2-dwufenylo-2-for- myilowinylo/-4-metylopiperazyny. a) 9,2b^ zwiazku I i 2,9 g kwasu metanosulfono- w wego rozpuszcza sie w metanolu i przez wytrace¬ nie eterem dwuetylowym otrzymuje sie 12 g me- tanosulfonianu o temperaturze topnienia 203°C.Sól rozpuszcza sie klarownie w wodzie i nie hyd- rolizuje nawet po uplywie 3 dmi. w W analogiczny sposób otrzymuje sie:82 643 6 b) bursztynian l-/l,2-dwufenylo-2-formylowiny- lo/-4-metylopiperazyny o temperaturze topnienia 136°C. c) fumaran l-/l,2-dwiifenylo-2-fonmylowinylo/-4- -metylopiperazyny o temperaturze topnienia 5 152°C.Przyklad III. a. Wytwarzanie l-[l,2-dwu- -/4-nietoksyfenylo/-2-formylowinylo] -metylopipe- razyny. 12 g tj. 39,6 miMmola aldehydu 3-chloro- io -2,3-dwu-/4-metoksyfenylo/-akrylowego (sposób wytwarzania podano nizej) rozpuszcza sia w 250 ml bezwodnego toluenu i ogrzewa do wrzenia z 8 g tj. 80^milimolami 1-metyiopiperazyny w ciagu 4 godzin pod chlodnika zwrotna. Produkt reakcji, 15 ochlodzony do temperatury pokojowej, przemywa sie 2 n NaOH i nastepnie ekstrahuje 2 n HC1, przy czym kwasne ekstrakty wodne wlewa sie natychmiast do nadmiaru 2 n NaOH. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahuje sie teraz benzenem, 20 roztwór benzenowy przemywa woda, suszy nad siarczanem, sodowym i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik pod silnie obnizonym cisnieniem. Pozostaje 14,6 g jasnobrazowej, stalej substancji, która po przekrystalizowaniu z cykloheksanu daje 9,9 g, 25 tj. 67% wydajnosci teoretycznej, jednorodnych wedlug analizy metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej, krysztalów o temperaturze topnienia 160—161°C. b. W celu wytworzenia metamosulfonianu do 9,9 g 30 wyzej wymienionej pochodnej piperazyny w iao- propanolu dodaje sde 2,6 g kwasu metanosulfono- wego. Po przesaczeniu i przekrystalizowamiu z eta¬ nolu otrzymuje sie 10,1 g metanosulfonianu 1-[1,2- -dwu-/4-metoksyfenylo/-2-formylowinylo]-4-mety- 35 lopiperazyny o temperaturze rozkladu 230—232°C.Aldehyd 2,3^dwu-/4-metoksyfenylo/-3-chloroa- krylowy otrzymuje sile, wedlug Weissenfels M. i wspólpracowników, Tetrahedron Letters 1968, 3045, z dezoksyanizoiny, dwumetyloformamidu 40 i tlenochlorku fosforu w trójchloroetylenie. Tem¬ peratura topnienia 155—157°C (z etanolu).Przyklad IV. Wytwarzanie l-[l,2-dwu-/4- -metoksyfenylo/-2-formylowinylo]-4-fenylopipera- a zymy. 3 g aldehydu 3Hchloro-2,3-dwu-/4-«netoksyfe- nylo/-akrylowego ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 8 godzin pod chlodnica zwrotna z wyklucze¬ niem wilgoci z 4 g 1-fenylopiperazyny w 50 ml toluenu. Po dwumastogodzinnym odstaniu roztwór 50 przesacza sie, przesacz przemywa 2n NaOH a na¬ stepnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik pod silnie zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,6 g oleju, któ¬ ry po roztarciu z eterem dwuetylowym krzepnie 55 dajac 1,97 g, tj. 46% wydajnosci teoretycznej, zóltych krysztalów, topiacych sie po przekrystali¬ zowaniu z etanolu w temperaturze 166—168°C.PrzykladV. ro a. Wytwarzanie l-[l-/4nmert;ylafienylo/2-fenylo-2- -fotcmylowmylol^^metyliopiperazyny. 9,48 g alde¬ hydu 2-fe^ylo-3-/4-metylo(fenylo/-3-chlioaxwka:ylowe- go i 7,45 g- lHmetylo#peotfttyiny w toluenie ogrzewa sie w ciagu 4 godzin'z wykluczeniem wilgoci pod & chlodnika zwrotna do wrzenia. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsacza sie, przesacz wy¬ trzasa z 2 n NaOH, nastepnie przemywa woda do reakcji prawde obojetnej, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje ixx^pusaozalndk pod zmniejszonym cisnieniem. Po roztarciu oleistej po- ziostalosoi z eterem dwuetylowym otozymaije siie 7,14 g, tj. 60,5% wydajnosci teoretycznej, jedno¬ rodnych, wedlug analizy chromatografii cienkowar¬ stwowej, krysztalów o temperaituirBe topnienia 138—139°C. b. W celu wytworzenia soli do 7,14 g wyzej wy- mdemionej pochodnej piiperazyny w izopropaniolu dodaje sie 1,75 g kwasu szczawiowego. Po odsa¬ czeniu i praekrysitaliizowainiu soli z metanolu otrzy¬ muje sie 5 g wodorosEOzawdanu o temperaituirze topnienia 182—183°C (z rozkladem).Sluzacy jako suibstanioja wyjsciowa aldehyd 2- -fenylo^-/4Hmetylofenylo/-3-chlio3ioaikirylow^ wy¬ twarza sde metoda podana w przykladnie III z 4- -metylo-deiziolksyibenzokiy. Temperaitura topndenda 1ie—.Ul9°C (z etanolu).Przyklad VI. a. Wytwarzanie l-[l-/4Hohlorofenylo/-2-fenylo-2- -formylowinylo]-4-mety]iopiperazyny. 16,5 g aldehydu 2-tfenylo-3-/4^chlorofeinylo/-3-ohloroakirylowegD i 18,4 g lnmeityloipdjpienaizyny ogrzewa sie w ciagu 4,5 godzin w 250 ml bezwiodnego toluenu pod chlodnaca zwrotna do wrzenia. Dalej postepuje sie; w sposób opisany w przykladzie I i otrzymuje sie 16,17 g surowego produktu oleistego który po za¬ daniu eterem dwuetylowym daje 10,04 g, tj. 50%. wydajnosci teoretycznej, krysftafeznej l-[l-/4-chlo- rofenylo/n2-fenylo-2-farmylowimylo]-4-mety!liopdp^ razyny. Po piTzekrystaliizowanau z eteru dwuetylo- wego otrzymuje sie jednorodny wedlug analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej produkt o temperajtuanze rozkladu 185—187°C. b. Wytworzony analogiiczmie jak w przykladzie Illb metanosulfonian ma po przeltoysiaMizowaniu z metanolu temperature rozkladu 237°C.Sluzacy jako surowiec wyjsciowy aldehyd 2-fe- nylo-3-/4^chloirofenylo/-3-(chloroakrylowy mozna otrzymac metoda opisana pr&Sz Bodendorf K., Ma¬ yer R., Chem. Ber. 98, 3557 (1965). Po przetorystali- zowaniu z izopropanolu topi sie on w temperatu¬ rze 110—.112°C.Przyklad VII.Z aldehydu 2-fenylo-3-/4Hmetoksyfenylo/-3-ohlo- roakrylowego o temperaltuirze topnienia 1H3°C z wydajnoscia 67% wydajnosci teoretycznej: 1-[1- -/4Hmetoksyfenylo/-2-fenylo-2-formylowinylo]-4- -metyllopiperaizyrae o temperiaturze topnienia 197°C (z metanolu). Odpowiedni meteaaosulifoniian rozkla¬ da sie w temperaiturze 252—253°C (z mieszaniny eteru dwutajpropylowego i metanolu).Przyklad VIII.Z aldehydu 2-fenylo-3-/4-me(toksyfenylo/-3-chlo- roakrylowego o temperaturze topnienda 113°C z wydajnoscia 62% wydajnosci teoretycznej: 1-[1- -^-metoksyfenylo/^^fenylo^-formylowinylo]-4-82 643 -fenylopSDeraizyne o temperaturze topnienda 20Q— —202°C (& etanolu).Przyklad IX.Z aldehydu 2-/4-metoksyfenylo/-3-feny]o-3^hlD- roakrylowego o temperaturze topnienia 128—129°C z wydajnoscia 70% wydajnosci teoretycznej: 1-[1- -fenylo-i2-/4-metoksyifienylo/-2^fiarmyiowdnylo] -4- -metylopiperazyne o temperaturze topnienia 140— —141°C (z eteru dwuetylowego). Odpowiedni wo- dcroszczaiwian rozklada sie w temperaturze 186— —187°C (z etanolu).Przyklad X.Z aldehydu 2-fenylo-3-/2^metoksy£enyloA3^chlo- roakrylowiego o temperaturze topnienia 98°C z wy¬ dajnoscia 58% wydajnosci teoretycznej: l-[l-/2- Hmetoflflsyifenylo/-^-fenylo-Snformyioiwinylo] -4nme- tylopftpenaizyne o temjperaltuirze topnienia 139—141°C wdan topi sie w temperaturze 211—212°C (z meta¬ nolu).Przyklad XI.Z aldehydu 2-/2Hbhlorofenylo/-3-fenylo-3Hchl)oiiio- akrylowego z wydaijnosdia 56% wydajnosci teore¬ tycznej : 1-[l-fenylon2-/2-chlorofenylo/-2-^onnyliowi- nylo]-4Tmetylopdjperaizyne o temperaturze topnie¬ nia 147—149°C (z eteru dwuetylowego). Odpowied¬ ni metanosuLfoniian topi sie w temperaturze 202°C Przyklad XII.Wytwarzanie l-[l-/2,4Hdwomietoksyfenylo/-2-£ior- mylowinylo]-4- -2-chloTO-2-/2,4-d!waimetoksyfenyio/-etylenu o tem¬ peraturze topnienia 60—62°C rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i wkrapla do roztworu 30 g 1-metylo- pipenaizyny w 100 ml benzenu. Po czterogodzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna ochladza sie, przemywa dwukrotnie po 50 ml 2 n NaOH i na¬ stepnie woda do odczynu obojetnego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cAsndenieim i pozo¬ stalosc piszekrystaliizowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego w stosunku 11:1. Otrzy¬ muje sie 20 g, tj. z wydajnoscia 70% wydajnosci teoretycznej, 1-[1-/2,4-dw!Umetoksyfenylo/-2^fcinmy- lowinylo]-4^metylopiperazyny o temperaturze top¬ nienia 131°C. Wytworzony w znany sposób wodo- rofumaran topli sie w temperaturze 113—115°C.Substancje wyjsciowa w przykladzie XII i XIV wytwarza sie wedlug Welssenfels M., Schurig H„ Huhsaim G., Zeditsohrift fur Chemie, 471 (1966), lipsk, NRD.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiaizki: Przyklad XIII.Z l-farmylo-2^ohloro-2-fenyloetylenu z wydaj¬ noscia 64% wydajnosci teoretycznej; l-/2-formylo- -l-fenylowinylo/-4-meitykpiperaizyne o temperatu¬ rze topnienia 96°C. Meitanosulfonian topi sie w temipeiraiturze 214°C.Substancje wyjsciowa w przykladzie XIII i XV wytwarza sie wedlug Ziegenbedn W., Eranke W., Angewandte Chemie, 71, 573 (1959).Przyklad XIV. 5 Z l-formylo-2^hloro-2-/4-br^^ z wydajnoscia 67% wydajnosci teoretycznej: 1-[1- -/4-ibroniofenylo/^2Hfiarniylowdnylo]-4-metylopipe- razyne o temperaturze topnienia 120°C. Wodorofu- marian topi sie w temperaturze 208°C» 10 Przyklad XV.Z l-foirniyJo-2-chloro-2-/4Hme(tylofenylo/-etylenu z wydajnoscia 68% wydajnosci teoretycznej: 1-[2-formylo-1-/4-metylofenylowinylo]-4-metylopi- 15 perazyne, której wpdorofuimaran topi sie w tem¬ peraturze 215°C Przyklad XVI.Z aldehydu 2-fenylo-3-/3,4-dwiunietoksyfenylo/- 20 -3nchloroaflfirylowego o temperaturze topnienia 137—139°C z wydajnoscia 77% wydajnosci teore¬ tycznej : l-[l-/3,4^dfWiumetoksyfenyio/-2-fenylo-2- -forniylowinylol^^metylopdperazyne o temperatu¬ rze topnienia 156-Hli58°C (z octanu etylu). 25 Przyklad XVII.Z aldehydu 2-fenylo-3-/3-metylofenylo/-3Hchloro- akrylowego o temiperaiturze topnienia 80,5—81,5°C, z wydajnoscia 64% wydajnosci teoretycznej: 1-[1- 30 -/3-imetylafenylo/ 2-fenyloj2^formylowlinylo]-4-me- tylopdperazyne o temperaturze topnienia 135°C (z cykloheksanu). Wodoroszczawian tego zwiazku rozklada sie w temperaturze 123^125°C (z etylp- metyloketomu). 35 Przyklad XVIII.Z aldehydu 2nfenylo-3-/4-fluorofenylo/-3-iohloro- akrylowego o temperaturze topnienia 152-^153°C z wydajnoscia 66% wydajnosci teoretycznej: l-[l. 40 -/4nfluccofenylo/-2-fenylo-2-fiormylowanylo]-4-me- tylopiperiazyne o temperaturze topnienia 154^-di55°C (z cykloheksanu).Wodoroszczawlian tego zwiazku rozklada sie po przeikrystalizowandiu z metanolu w temperaturze 96°C.Substancje wyjsoiowe w przykladach XVI i XVIII wytwarza sie wedlug metody Weiasenfels i inni, Zeitsohrdfit fur Chemie, 6, 471 (1966), Llipsk, NRD. PL