PL81616B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt nad Me¬ nem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania benzodiazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, grupe nitrowa, atom chlorow¬ ca lub grupe trójfluorometyIowa, R2 moze oprócz tego oznaczac takze prostolancuchowy lub rozgale¬ ziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i n oznacza liczbe 1—3.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym M oznacza kation metaliczny i Ry oraz R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami oksofosfinowymi o ogólnym wzorze X-(CH2)nP(0) (R3)2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca albo reszte kwasu alkano- lub arylosulfonowego.Jako benzodiazepiny, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku i które wytwarza sie w znany sposób, nalezy wymienic, np. 7 - chloro - l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- diazpinon-2, 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5-2'-chlorofe- nylo-2H-l, 4-benzodiazepinon-2, 7-fluoro-l, 3-dwu- wodoro - 5-4,-izopropylofenylo-2H-l,4-benzodiazepi- non-2, 7-nitro-l, 3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l, 4- -benzodiazepinon-2, 7-trójfluorometylo-l, 3-dwuwo- doro-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepinon-2, 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5-4'-n-oktylofenylo-2H-l, 4-benzodia- zepinon-2. 15 20 25 30 Równiez odpowiednie fosfinotlenki, jak np. chlo- rometylodwumetylofosfinotlenek, bromometylodwu- metylofosfinotlenek, 2-chloroetylodwumetylofosfino- tlenek, 3-chloro-propylo-dwumetylofosfinotlenek, jodometylodwumetylofosfinotlenek, ester dwumety- looksofosfinylometylowy kwasu metanosulfonowe- go, ester dwumetylooksofosfinylometylowy, kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymuje sie w znany spo¬ sób, podobnie jak wymienione wyzej zwiazki, w których czesc slowa „dwumetylo" jest zastapio¬ na przez „dwuetylo", „dwupropylo" lub „dwuizo- propylo".Przeprowadzenie lH-benzodiazepin w odpowied¬ nie zwiazki metali, przy czym chodzi glównie o zwiazki metali alkalicznych, nastepuje w znany sposób, np. przez ogrzewanie z wodorkiem wapjiia, wodorkiem sodu, amidem litowym, trzeclorzeclói- wym butylem potasu, metylanem sodu, itd^ Ko¬ rzystne jest przy tym zastosowanie rozpuszczalni¬ ków organicznych.Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie zalez¬ nie od reaktywnosci skladnika fosforowego ko¬ rzystnie w podwyzszonej temperaturze, w przybli¬ zeniu od temperatury pokojowej do 200CC. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w rozpuszczalniku w temperaturze jego wrzenia, mozna ja jednak prowadzic równiez bez rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalnik w procesie tworzenia zwiazku metalu, jak w przypadku reakcji ze zwiaskiem fosforowym stosuje sie rozpuszczalniki obojetne, 8161681616 np. toluen, ksylen, dwumetyloformamid, dwumety- loacetamid, czterowodorofuran, dioksan lub aceto- nitryl. Szczególnie korzystne wytwarzanie zwiaz¬ ków wedlug wynalazku bezposrednio po utworze¬ niu soli metalu, bez ich wydzielania, w tym samym naczyniu reakcyjnym.Sposób wedlug wynalazku umozliwia synteze nie¬ znanych dotad bezodiazepin z ugrupowaniem oksofosfinowym, które odznaczaja sie korzystnymi wlasciwosciami hydrofilowymi. Przez wybór odpo¬ wiednich skladników fosforowych mozna zmieniac w szerokich granicach stosunek rozdzialu wody i lipoidu. Mozna np. w ten sposób wytwarzac zwiazki rozpuszczalne dobrze w wodzie, które sa trwafe takze w •ukladzie wodnym w podwyzszonej temperaturze. * faajgw&z znane lagodne trankwilizatory, diaze- pahv^/7:ichloro-i,' 3-dwuwodoro-l-metylo-5-fenylo- -l,~4-benzodiazepinon-2 i meprobamat = 2, 2- -dwu-(karbamoiloksymetylo)-pentan nie sa roz¬ puszczalne w wodzie, a chlorodiazoepoksyd = 7-chlo- ro - 2-metyloaimiLno-5-femylo-3H- l,4-bftnyxKidfl7.epino- -4-tlenek nie jest trwaly w wodnym roztworze, rozpuszczalna w wodzie, trwala chemicznie substan¬ cja typu diazepanu stanowi znaczny postep tera¬ peutyczny. Produkty procesu sa wszystkie bardzo lub przynajmniej wystarczajaco dobrze rozpusz¬ czalne w wodzie i wykazuja silne dzialanie ochron¬ ne wobec ustawicznego drgania spazmatycznego oraz wobec maksymalnego tonicznego spazmu kar- diazolowego u myszy (Bastian et al. J. of pharma- col. 127, 75 (1959) i wobec wyzwolonego elektrycz¬ nie maksymalnego spazmu miesnia prostujacego u myszy.Oprócz tego wykazuja one wybitnie potegujacy efekt na narkoze myszy, wywolana przez preparat heksobarbitalowy.Równiez w stosowaniu doustnym zwiazki wedlug wynalazku wykazuja silna skutecznosc. Ponadto daja one bardzo korzystne wyniki przy oznaczaniu ostrej toksycznosci. Dobra rozpuszczalnosc w wo¬ dzie umozliwia stosowanie tych substancji dozylnie bez rozpuszczalników. Nieoczekiwane jest to, ze wprowadzenie ugrupowania dwualkilo-oksofosfino- wego przy silnie hydrofobowej podstawowej czas¬ teczce benzodiazepiny wywoluje tak dobra roz¬ puszczalnosc w wodzie, przy czym wlasciwosci trankwilizujace zostaja zachowane i toksycznosc zo¬ staje nawet znacznie obnizona.Zwiazki wedlug wynalazku znajduja zastosowa¬ nie jako srodki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, przystosowanych do podawania dojelitowego lub pozajelitowego. Preparaty moga miec postac stala, np. tabletek, drazetek, czopków, kapsulek lub w postaci cieklej pnzede wszystkim jako roztwór wodny. Moga one zawierac jeszcze ewentualnie srodki pomocnicze, jak srodki konser¬ wujace, stabilizujace itd. Moga równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe substan¬ cje.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. a) 30,5 g (0,11 mola) 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5- -fenylo-2H-li 4-benzodiazepinonu-2 rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego ksylenu i dodaje 5 g (0,11 mola) wodorku sodowego okolo 55%-go w oleju parafinowym. Po pieciogodzinnym gotowaniu pod chlodnica zwrotna wkrapla sie 13 g {0*13 mola) chlorometylodwumetylofosfinotlenku, rozpuszczone- 5 go w 50 ml absolutnego ksylenu, do mieszaniny reakcyjnej i ogrzewa mieszajac w ciagu 3 godzin do wrzenia. Nastepnie pozostawia sie mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej przez noc.Odsacza sie na goraco, pozostalosc przemywa sie io goracym ksylenem. Po zatezeniu przesaczu pod próznia usuwa sie z pozostalosci resztki rozpusz¬ czalnika przez destylacje z para wodna, odsacza przez wegiel aktywny i przemywa dokladnie go¬ raca woda. 15 Przesacz odparowuje sie pod próznia do sucha i usuwa sie pozostale ilosci wody przez gotowanie pozostalosci w toluenie na wodo-oddzielaczu. Wy¬ czerpujaca ekstrakcja pozostalosci w aparacie Soxhlet'a cykloheksanem i nastepnie przekrystali- 20 zowanie ekstraktu cykloheksanowego z ksylenu daja 21,2 g zwiazku tj. 52% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia wynosi 174—175°C albo 193—195°C, w zaleznosci od kazdorazowo otrzyma¬ nej odmiany krystalicznej. Wytworzony w ten spo- 25 sób 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l-dwumetylo-okso- fosfinylometylo-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepinon-2 odznacza sie bardzo dobra rozpuszczalnoscia w wo¬ dzie juz w temperaturze pokojowej. Strukture zwiazku potwierdza spektrometria w podczerwieni, 30 jadrowego rezonansu magnetycznego i spektrome¬ tria masowa.Wyliczono: Stwierdzono: C18H18ClN2O2P(360,5) C 60,0% 59,8% H 5,0% 5,1% 35 Cl 9,9% 9,7% N 7,8% 8,0% P 8,6% 8,4% b) do roztworu 27,5 g (0,22 mola) chlorometylo- dwumetylofosfinotlenku w 340 ml suchego benzenu 40 i dodaje sie mieszajac w temperaturze 40°C 50 g (0,185 mola) 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepinonu-2 i po uplywie okolo 5 minut wprowadza sie 8,5 g (0,195 mola) wodorku sodo¬ wego, okolo 55%-go w oleju parafinowym porcjami 45 mieszajac w taki sposób, aby temperatura nie prze¬ kroczyla 55% C.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie po¬ woli do wrzenia i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Z roztworu reakcyjnego prze- so saczonego ewentualnie z dodatkiem ziemi okrzem¬ kowej wykrystalizowuje po kilkugodzinnym pozo¬ stawieniu w temperaturze pokojowej glówna ilosc utworzonego 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l-dwumety- looksofosfinylometylo-5-fenylo-2-H-l, 4-benzodiaze- 55 pinonu-2. Dalsza czesc wydziela sie z lugu maciek rzystego. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzy¬ muje sie ogólem 53,5 g, tj. 80% wydajnosci teore¬ tycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 193—195°C. 60 c) 20 g (0,074 mola) 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5- -fenylo-2H-l, 4-benzodiazepinonu-2 rozpuszcza sie w 150 ml dwumetylo-formamidu i dodaje 4 g (0,092 mola) wodorku sodowego, okolo 55%-go w oleju parafinowym. Mieszanine reakcyjna miesza 65 sie w ciagu 1-godziny w temperaturze 50°C i do5 81616 6 utworzonej soli sodowej dodaje sie 18 g (0,097 mola) estru dwumetylooksofosfinylometylowego kwasu metanosulfonowego. Po pieciogodzinnym ogrzewa¬ niu w temperaturze 70°C reakcja przebiega prawie ilosciowo. Rozpuszczalnik odciaga sie w prózni i przerabia w sposób wyzej opisany. Otrzymuje sie z 60% wydajnoscia ten sam zwiazek, który we Wszystkich danych fizycznych pokrywa sie z sub¬ stancja wytworzona z chlorometylodwumetylofosfi- notlenku.Przyklad II. 27 g (0,1 mola) 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazpinonu-2 rozpuszcza sie w 130 ml absolutnego ksylenu i do¬ daje 5 g (0,11 mola) wodorku sodowego okolo 55%-go w oleju parafinowym. Po pieciogodzinnym gotowaniu pod chlodnica zwrotna wkrapla sie do mieszaniny reakcyjnej 17,5 g (0,12 mola) chloro- etylodwumetylofosfinotlenku, rozpuszczonego w 50 ml absolutnego ksylenu, i ogrzewa sie miesza¬ jac w ciagu 3 godzin do wrzenia.Dalsza przeróbke prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I. Z mieszaniny ligroiny i ksylenu 1: 1 krystalizuje 15,8 g, tj. 42% wydajnosci teore¬ tycznej, 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l-dwumetylo- oksofosfinyloetylo-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepino- nu-2 jako zwiazek dobrze rozpuszczalny w wodzie o temperaturze topnienia 170—175°C. Spektrografia w podczerwieni, jadrowego rezonansu magnetycz¬ nego i spektrografia masowa potwierdzaja jedno¬ znacznie strukture zwiazku.Obliczono: Stwierdzono: C19H20ClN2O2P (374,5) C 60,8% 61,1% H 5,3% 5,5% Cl 9,5% 9,4% N 7,50/o 7,4% P 8,3% 8,0% Przyklad III. Do 24 g (0,089 mola) 7-chlo¬ ro-l, 3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepi- nonu-2 w 400 ml absolutnego toluenu dodaje sie 4,4 g (0,1 mola) wodorku sodowego okolo 55%-go w oleju parafinowym i gotuje sie w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu 15 g (0,097 mola) 3-chloropropylodwumetylofosfinotlenku gotuje sie w ciagu dalszych 8 godzin, mieszajac, pod chlod¬ nica zwrotna i nastepnie odsacza od wytraconej soli kuchennej. Rozpuszczalnik odciaga sie pod próznia i pozostalosc miesza sie z 250 ml wody o temperaturze 50°C.Nastepnie saczony wodny roztwór obrabia sie weglem aktywnym. Przez wyczerpujaca ekstrakcje estrem etylowym kwasu octowego wydziela sie benzodiazepine wedlug wynalazku. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym usuwa sie rozpuszczalnik przez destylacje prózniowa. Po pozostawieniu w spokoju krystalizuje 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l- dwumetylooksofosfinylo - n-propylo-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepinon-2 w ilosci 16 g, tj. 47% wydaj¬ nosci teoretycznej.W celu oczyszczenia krystalizuje sie rozpuszczal¬ ny w wodzie zwiazek z mieszaniny benzenu z cykloheksanem (1: 1). Struktura zwiazku, który topnieje w temperaturze 154°C, jest calkowicie zgodna z wynikami spektroskopii w podczerwieni, jadrowego rezonansu magnetycznego i spektroskopii masowej.Obliczono: Stwierdzono: C20H22ClN2O2P (388,5) C 61,7% 61,5% H 5,6% 5,6% P 7,9% 7,8% 5 Przyklad IV. 30,5 g 7-chloro-l, 3-dwuwo- doro-5, 2'-chlorofenylo-2H-l, 4-benzodiazepinonu-2 (0,1 mola) rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego ksylenu i dodaje sie 5 g (0,11 mola) wodorku so¬ dowego okolo 55%-go w oleju 'parafinowym. Pó 10 pieciogodzinnym gotowaniu pod chlodnica zwrotna wkrapla sie 13 g (0,1 mola) chlorometylodwumety- lofosfinotlenlcu w 50 ml absolutnego ksylenu do mieszaniny reakcyjnej i ogrzewa mieszajac w ciagu 3 godzin do wrzenia. Nastepnie pozostawia sie 15 mieszanine reakcyjna przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie przerabia sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I.Zamiast chlorometylodwuetylofosfinotlenku moz¬ na stosowac równiez z takim samym wynikiem 20 bromometylodwumetylofosfinotlenek. Fizyczne dane analityczne przemawiaja jednoznacznie za struk¬ tura 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l-dwumetylooksofos- finylotylo-5-2'-chlorofenylo-2-H-l, 4-benzodiazepi- nonem-2. Temperatura topnienia 240°C z rozkladem, 25 wydajnosc 15,8 g, tj. 40% wydajnosci teoretycznej.Zwiazek ten w temperaturze pokojowej jest tylko umiarkowanie rozpuszczalny, wykazuje jednak do¬ bra rozpuszczalnosc w temperaturze 40—50°C.Obliczono: Stwierdzono: 30 C18H17C12N202P (395) C 54,7% 54,4% H 4,3% 4,5% Cl 18,0%'' 18,2% P 7,9%1;;; 7,8% 35 Przyklad V. 19 g (0,061 mola) 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5-4'-izopropylofenylo-2H-l, 4-benzo- diazepinonu-2 rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego ksylenu i dodaje 5,1 g (0,068 mola) wodorku sodo¬ wego, okolo 55% w oleju parafinowym. Po piecio- 40 godzinnym gotowaniu pod chlodnica zwrotna wkrapla sie 9 g (0,09 mola) chlorometylodwumety- lofosfinotlenku w 30 ml absolutnego ksylenu i ogrzewa w ciagu 3 godzin do wrzenia. Nastepnie pozostawia sie mieszanine reakcyjna przez noc 45 w temperaturze pokojowej i przerabia w sposób opisany w przykladzie I. Wydajnosc 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l-dwumetylooksofosfinylometylo- 5 - 4'-izopropylofenylo-2H-l, 4-benzodiazepinonu-2 wy¬ nosi 11 g, tj. 45% wydajnosci teoretycznej, tem- 50 peratura topnienia 150—153°C. Zwiazek wykazuje w temperaturze 40—50°C dobra rozpuszczalnosc w wodzie.Obliczono: Stwierdzono: C21H24C1N202F (402,5) C 62,5% 62,5% 55 H 6,0% 5,8% CI 8,8%^ 8,8% N 7,0%]." 6,8% P 7,7% 7,5% Przyklad VI. 27 g (0,1 mola) 7-chloro-l, 60 3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l, 4-benzodiazepinonu-2 miesza sie w 200 ml absolutnego ksylenu z 5 g (0,11 mola) wodorku sodowego, okolo 55% w oleju parafinowym, w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i dodaje 65 kroplami 22 g (0,11 mola) bromometylo-dwuetylo-7 81616 8 fosfinotienku, rozpuszczonego w 100 ml cieplego absolutnego ksylenii.Nastepnie miebzia sie mieszanine reakcyjna w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Goracy roztwór saczy sie, odsaczony NaBr przemywa go¬ racym toluenem i polaczone przesacze zageszcza sie w znacznym stopniu. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracej wodzie, roztwór klaruje Weglem aktyw¬ nym i wode oddestylowuje sie pod próznia. Przez gotowanie z toluenem w oddzielaczu wody usuwa sie pozostale slady wilgoci. Toluen oddestylowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z ksylenu.Otrzymuje sie 17,6 hg 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-l- -(dwumetylo-okosofosfinylometyló)-5-fenylo - 2H -1, 4-benzodiazepinonu-2 o temperaturze topnienia 178—180°C z wydajnoscia 45% teoretycznej.Obliczono: Stwierdzono: C20N2ClN2O2P (388,5) C 61,7% 61,5% H 5,7% 5,9% N 7,2% 7,4% P 8,0% 7,8% Przyklad Vii. 31 g (0,1 mola) 7-chloro-l, 3-dwuwodoro-5-4r-izopropylo-fenylo-2H-l, 4-benzo- diazepinonu-2 miesza sie w 200 ml absolutnego ksylenu z 5 g (0,ll mola) wodorku sodowego, okolo 55% w oleju parafinowym, w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna nieco sie oziebia i dodaje kroplami 22 g (0,11 mola) bromc- metyLo-dwuetylofosfinotlenku, rozpuszczonego w 100 ml cieplego absolutnego ksylenu. Po dalszym 3-godzinnym mieszaniu pod chlodnica zwrotna od¬ sacza sie od nierozpuszczonej pozostalosci, przemy¬ wa te pozostalosc goracym toluenem i polaczone przesacze zageszcza sie pod próznia.Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym benze¬ nie i oczyszcza w kolumnie z zelem krzemionko¬ wym. Jako srodek wymywajacy stosuje sie chlorek metylenu ze wzrastajacymi ilosciami acetonu. Po oddestylowaniu srodka wymywajacego pod próznia rozpuszcza sie pozostalosc w eterze naftowym na cieplo i klaruje weglem aktywnym, Eter naftowy oddestylowuje sie pod próznia, przy czym otrzy¬ muje sie 45 g 7-chlioro-l,3-dwiuwodioro-l(dwuetylo- -oksofosfinylometylo)-5-(4'-izopropylo)-fenylo-2H - 1, 4-beinizodiaiziepiino(nu-2 w postaci inie destylujacego sie oleju.Obliczono: Stwierdzono: C25H28C1N202P (430,5) C 61,7% 61,5% H 5,7% 5,7% N 7,2% 7,4% P 8,0% 8,3% Przyklad VIII. 13 g (0,045 mola) 7-chloro-l, 3 - dwuwodoro-5,2'-chloro-fenylo-2H-l,4-benzodia- zepinonu-2 ogrzewa sie w 250 ml wrzacego ksylenu w ciagu 6 godzin z 2,6 wodorku sodowego 55%-go w oleju parafinowym (0,06 mola) przy ciaglym mechanicznym mieszaniu. Do zawiesiny oziebionej do temperatury 60°C dodaje sie kroplami 13,5 g (0,056 mola) metanosulfonylometylodwu^n-propylo- fosfinótlenku. Mieszanine ogrzewa sie potem w cia¬ gu 13 godzin £6d chlodnica zwrotna, roztwór reak- 5 cyjny odsacza sie od wytraconej soli sodowej i zateza pod prófcfiia.Produkt po dodflniu 100 ml wody wydziela sie przez intensywne wytrzasanie z octanem etylu; Faze octanu elyiU stlszy sie siarczanem sodowym. io Po odciagnieciu rozpuszczalnika organicznego otrzy¬ muje sie 16 g, tj. 65% wydajnosci teoretycznej, '7-chloro-l,3-dwtiwodoro-l-(dwu-n-propylo - oksofo- sfinylometylo)-5-(2r-chloro)-fenylo-2H-l,4 - benzo- diazepinonu-2, który po przekrystalizowaniu z ksy- 15 lenu otrzymuje sie w stanie analitycznie czystym.Zwiazek ma temperature topnienia 157—160°C.Obliczono: Stwierdzono: C^sC^OzPi (451,3) C 58,6°/o 58,5°/o H 5,6% 5,8% 20 Cl 15,7% 15,55% N 6,2% 6,1% P 6,8% 6,7% 25 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania benzodiazepin o ogólnym Wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe nitrowa, 30 atom chlorowca lub grupe trójfluorometyIowa, R2 moze oprócz tego oznaczac takze prostolancucho- wy albo rozgaleziany rodnjik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza grupe metylowTa i n oznacza liczbe 1—3, znamienny tym, ze pochodne benzodia- 35 zepiny o ogólnym wzorze 2, w którym M oznacza kation metaliczny a ^ i Ii2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami okso- fosfinowymi o ogólnym wzorze X-(CH2)nP(0) (R3)2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i X oana- 40 cza atom chlcroWca albo reszte krwiasu alkano- lub arylosulfonowego.

2. Sposób wytwarzania benzodiazepin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe nitrowa, <5 atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, R2 moze oprócz tego oznaczac takze prostolancuchowy albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza prostolancuchowy albo rozgale¬ ziony rodnik alkilowy o 2—3 atomach wegla i n 50 oznacza liczbe 1—3, znamienny tym, ze pochodne benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym M oznacza kation metaliczny a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami oksofosfinowymi o ogólnym wzorze X-(CH2)nP(0) 55 (R3)2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca albo reszte kwasu alkano- lub arylosulfonowego.81616 R.H- o (CH2)nP(R3)2 \ V^C = N/Ch2 R, WZÓR 1 R, PL PL