PL86507B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R* sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, grupe mitrowa, atom chlorow¬ ca lub grupe trójfluorometylowa, Rj moze oprócz tego oznaczac takze prostolancuchowy lub rozga¬ leziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, Rf oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i n oznacza liczbe 1^3. iSposób wedlug wynalazku polega tym, ze o-ami- nabenzofenony o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf Rj, R, i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu aminooctowego, ko¬ rzystnie estrami, albo zwiazki o wzorze 2 poddaje sie reakcji najpierw z halogenkami kwasu chlorow- cooctowego, potem z amoniakiem i nastepnie otrzy¬ mane zwiazki poddaje sie cyklizacji.Mozna takze wytwarzac oksofosfinobenzodiazepi- ny z odpowiednio podstawionych aminobenzofeno- nów przez reakcje z pochodnymi kwasu aminoocto¬ wego, np. z iminoestrami, ortoestrami, korzystnie jednak z estrami kwasu aminooctowego, wedlug schematu 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy lub aryiowy, stosujac znane sposoby. Ewentualnie korzystne moze byc równiez przeprowadzenie zam¬ kniecia pierscienia wedlug schematu 2, przy czym Xj i X, oznaczaja atomy chlorowca, Xt oznacza je¬ szcze oprócz tego rodnik azydowy Ns.Cyklizacje przeprowadza sie np. pirydyna. Spo- sób wedlug wynalazku umozliwia synteze niezna¬ nych dotad foenzodiiazepin z [Ugrupowaniem oksofos- finowym, które odznaczaja sie korzystnymi wlas¬ ciwosciami hydrcrfilowymi. Przez wybór odpowied¬ nich skladników fosforowych mozna zmieniac w szerokich granicach stosunek rozdzialu wody i li¬ pidów. Mozna np. w ten sposób wytwarzac zwiazki rozpuszczalne dobrze w wodzie, które sa trwale takze w ukladzie wodnym w podwyzszonej tem¬ peraturze.Poniewaz znane lagodne trankwilizatory, diaze- pam = 7-chloro-il,3- ^HHl,4-'beiizodiazepinon-2 i meprobamat=2,2-dwu- - ne w wodzie, a chlorodiazoepoksyd=7-chlaro-2-me^ tyloaminoJ5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepino-4-Uenek nie jest trwaly w wodnym roztworze, rozpuszczal¬ na w wodzie, trwala chemicznie substancja typu diazepamu stanowi znaczny postep terapeutyczny.Produkty procesu sa wszystkie bardzo lub przy¬ najmniej wystarczajaco dobrze rozpuszczalne w wodzie i wykazuja silne dzialanie ochronne wobec ustawicznego drgania spazmatycznego oraz wobec maksymalnego tonicznego spazmu kardiazolowego u myszy (Basitian et al. J. of pharmacel. 127, 75 (1950) i wobec wyzwolonego elektrycznie maksy¬ malnego spazmu miesnia prostujacego u myszy.Oprócz tego wykazuja one wybdtnie potegujacy efekt na narkoze myszy, wywolana przez preparat heksobarbitalowy.SC 507S&S07.Równiez w stosowaniu doustnym zwiazki wedlug wynalazku wykazuja silna skutecznosc. Ponadto daja one bardzo korzystne wyniki przy oznaczaniu ostrej toksycznosci. Dobra rozpuszczalnosc w wó¬ dzia 'inHftfffl*? stosowanie tych substancji dozyl¬ nie Ifcez ooszpuszczaTników. Nieoczekiwane jest to, ze wprowadzenie ugrupowania dwualkilooksofosfi- nowego przy silnie hydrofobowej podstawowej cza¬ steczce benzeodiazepiny wywoluje tak dobra roz¬ puszczalnosc w wodzie, przy czym wlasciwosci tranfcwilizuja*e zosfcaja zachowane i toksycznosc zostaje iwflreft znacznie obnizona.Sftofezfci! wedlug wynalazku znajduja zastosowa¬ nie jako srodki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, przystosowanych do podawania dojelitowego lub pozajelitowego. Preparaty moga miec, postac stala, np. tabletek, drazetek, czopków, kapsulek hib W postaci cieklej przede wszystkimi jako roztwór wodny! Moga one zawierac jeszcze ewentaoliue sroSkf pomocnicze-, jak srodki konser¬ wujacej stabilizujace itd. Moga zawierac równiez jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe substan¬ cje.Przyklad H Mg 5^«hte«o^2-3^dWume1ylo- oksofostrjino^ometylo)-anTino-benzaftoonu (temptra- tura tojpnienia 11137—11138^!, iz cykloheksanu) w 40 ml Benzenu zadaje sie, mieszajac, w temperaturze 20=— —2&°C 4,8 g bromku bromoacetylu. Miesza sie da¬ lej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza objetosciowy osad od bromowodorku 5- -chloro-2-(N-dwumetylóote0fosfinyro-metylo-bro- moacetamido)-benzafenonu, przemywajac dodatko¬ wo benzenem i dioksanem. Wydajnosc po wysu¬ szeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 45^ wynosi 9,6 g, tor znaczy 90% wydajnosci tmMuUjwiinijy. Tp&m& baatarwnego produktu.HDto Mi wit vma$j*&atgB roetiwcoru amoniatcu. w- alt* sofeifeiymi f*?***^"11^ laprwm&m sie, mieszajac 7<;ftg: aggWMlUlffli) Hi wiiiiih ii^airwil^ttMnze^iitoapgL Fo ipia- tiagodtoniwpaR nuaaaawiitt w tarajpamaltiurze pokajowaji aatritajai ^fe avqn»czflko& mmfem ii panstalp ale? giatujte sia w 2ftG ml be- stnego w ciagu 115 minut pod chlodnica zwrotna* tittwpn x sftg n» ganama odfrgpawuga? rozpuszezalmk 9avH iiuattfjlwmigwi< csManiflaL £ otrzymuje w ten spracffe ^3* g. t*s zaa*^ 9f% w^wiróiflsmj teoretycz- nagt* uuinuMfgo) T-^hlonoHl^SHi^uftWMtoflay-lHiwumety- piaft-fi-anu* lióry pa praeitryatalizeKWHnui z acetonu ma tampacafcujic: tnpnisiiiai IZMU—L93PC.. 7^htoovlffHtoufl^ Bvns^^Htr4teylta^^^ o- tezymuaff siar mtorotó; ipnan reakcje/ 5*^hrloiKN2-{N- Hiwuiiiifity|lHdS£rfkisfiii$I^^ » eitiliruwudtiiAnttmi astoiL glicynojwegtr w pirydynie; Przyklad II. W analogiczny sposób jak vr przykladlzie I z i5-chloiiiOH2-(iN-d(wumetylooksofostfiny* lopropyloj-amino-foenzafenonu o temperaturze to¬ pnienia 117—119°C otrzymuje sie 7-chloro-l,3-dwu- s wodoro-1-dwumetylooksofosfinylopropylo-5-fenylo -2H-I,4-benzodiazepin-2-on o temperaturze topnie¬ nia 154T! (z benzenu) cykloheksanu 1: 1).Przyklad III. fW analogiczny sposób jak w przykladzie I z 6-chloroj2- lometylo)-amino-benzeofenonu o temperaturze to¬ pnienia; Jli5®—11197*^, oltazymiuje sie O-dhloro-l^-dWtu- wodoro-l-dwumetylooksofosfinylometylo-5-fenylo- ^2HHl,4-ibenzodiazepin-2-an o temperaturze topnie¬ nia 2O7-^208°C u- Przyklad IV. 'W analogiczny sposób jak w przykladzie 1 z 2,5-dwuchloro-2-(N-dwumetylookso- foisfmylo!me1ylo)-aminoHbenzofenonu o temperatu¬ rze topnienia 135—1137^ otrzymuje sie 7-chloro-l,3- ^dwuwodoro-1-dwumetylooksofosfinylometylo-5-(o- M' -eWorofenylo)-MI^ll,4-benzodi€kzepm-2-on a tempe* raturze topnienia 157—ilflO^ PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe » 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepi- ny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i \Rt sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe nitrowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorome- aa tylowa, R^ moze oprócz tego oznaczac takze pro- stolancuchowy albo rozgaleziony rodnik alkilowy- o 1—3 atomach wegla, R8 oznacza grupe metylowa i n oznacza liczbe I1M3, znamienny tym, ze o-aminobenzofenony o ogólnym wzorze 2, w któ- 35 rym Rlt R,, R, i n maja wyzej podane znaczenie,. poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu: amino- •tttowago* fconzyBtnie esterami^ a&bo zwiazki o; wzo¬ rze 2 poddaje sie najpierw uealccji z* haLogenkami tewasui chhnmmeotHttBmmm paten* tl amoniakiem ai 4o nastepni* otozsanauar zwiajdtL pedowe sia cykliza- eji.
2. 2. S&oaófo wyrtrwaEzania beiizarfiazepiny o ogól¬ nym wzorze li, w którym R*. ii R*. sa* jednakowe lul» rócne i oznaczaja atom* wodacu* grupa nitrowa*. 49 atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, B* moze epirócz. tego oznaczac takze prostalanfiuchowy albo rozgaleziony nodnifc aUrilowy o 1?—3* atomach? wegla, Rt oznacza piwstoalantoichowy albo; rozgah- lezsony iwdnik alkilowy oj 2i-^3 atomaeh wegla i n bo ©znacza lazlag, 1—% mamieiuiy toRm* ze o- ^aminobenzofienony; o ogoinym\ wzorze 2; w którym Rif B^, R, im: majai wjwej podane znaczenie, pod* daje sie reakcji, z pochodnymi kwasu; aminoocto- wegOj korzystnie estrami, aibo zwiazki, o wzorze 2 99 poddaje sie najpierw iteataeji z. halogenkami kwasu? ehlorowcooctowego, potem z amoniakiem a nastep¬ nie otrzymane zwiazki poddaje* sie cyklizacji.86 507 O (CH2)nP(R3)2 RiHr II 'xch _^YN-C; R, WZÓR 1 O (CH2)nP(R3), NH WZÓR 286 507 (CH2)9P(R,)5 Schemat 1 o (CH2)nP(R3)2 NH R, X1COCH2X2 O (CH2)nP(R3)2 0 XCH2NH2 Pirydyna o (CH2)nP(R3)2 -N-C^° Ri (CH2)nP(R3)2 N-Cf CH2 C = I\K s Schemat 2 WDL. Zam. 3321. 110. Cena 10 zl PL